Способ получения азотсодержащих гетероциклических соединений или их фармацевтическиприемлемых солей

 

Использование: в медицине, так как продукт обладает фармакологической активностью. Сущность: способ получения новых гетероциклических азотсодержащих соединений формулы I, где радикалы R₁-R₄ имеют различные значения; X= CH₂ , или их фармацевтически-приемлемых солей. Реагент 1: соединение формулы II, где R-H. Реагент 2: R₂-Y. 1 табл.

Изобретение относится к способам получения новых азотсодержащих соединений общей формулы I R где R₁ - гидрокси, низший алканоилокси, OCOT₁Y₂, где: Y₁, Y₂ - водород, низший алкил при Х = СН₂; R₂ - группа формулы или или или или или где n' - 0,1,2,3; n = 2,1,0, где: Y₃Y₄ - водород низший алкил, Y₅ - фенил-низший алкокси, водород, низший алкокси, при Х - S R₂ - группа CHY₅ или или где Y₃, Y₅ имеют указанные значения; R₃ - низший алкоксил, низший алкил, водород, галоид, трифторметил, низший алкилсульфонил, R₄ - низший алкоксил или их фармацевтически приемлемых солей.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли действуют как сосудорасширяющие агенты, блокирующие вхождение кальция, и являются особенно полезными в качестве противогипертонических агентов. При использовании состава, содержащего одно (или несколько) веществ формулы I у пациентов снижается кровяное давление (у гипертонического млекопитающего). Для понижения давления крови подходящей является единичная доза, или суточную дозу делят на две-четыре порции, обеспечивающие дозировку примерно 0,1-100 мг на 1 кг массы тела в сутки, предпочтительно примерно от 1 до 50 мг на 1 кг в сутки. Предпочтительно вещества назначаются перорально, однако также могут применяться парентеральные способы назначения, такие как подкожное, внутримышечное, или внутривенное.

Вещества этого изобретения также могут быть использованы в сочетании с бета-адренергическим агентом, или антиаритмическим агентом, диуретином, таким как хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трифлорметиазид, политиазид, или бензтиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуроземид, мусолимин, буметенид тиамтерен, амилорид, и спиронолактон и соли таких соединений, ингибиторы фермента, превращающего антиотензин, такие как каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, и соли таких соединений, тромболитические агенты, такие как плазминогенный активатор ткани (ПАт), рекомбинантный ПАт, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа, и анизоилированный комплекс плазминогенного стрептокиназного активатора (APSAC, Эминаза, Бинчам Лэбраториз). В таких продуктах сочетаний, если они составляются как фиксированная доза, вещества этого изобретения используются в пределах описанного интервала доз, а другой фармацевтически активный агент - в пределах одобренного интервала доз.

Вещества формулы I могут составляться в рецептуре для использования при снижении давления крови в таких композициях как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального назначения или в стерильных растворах или суспензиях для перэнтерального назначения. Вещества формулы I также могут назначаться через трансдермальный пластырь или носовые ингаляционные растворы. Примерно 10-500 мг вещества формулы I компаундируют с физиологически приемлемым носителем, средством усиливающим лекарство, связующим, предохраняющим агентом, стабилизатором, отдушкой и др. в форме единичной дозы, как это предусматривается принятой фармацевтической практикой. Количество активного вещества в этих композициях или препаратах является таким, что получается подходящая дозировка в указанном интервале.

В таблице приведены результаты испытаний по следующей методике для заявленных соединений.

Методика испытаний.

Испытания по изучению активности на блокирование кальциевых каналов проводились по методике, не отличающейся от описанной в J.Med Chem., 30, 1987, р. 636-640. Исследуемые соединения испытывались в диапазоне 1 нм - 10 мкМ и оценивались по полулогарифмическим приращениям на кривых отклика кумулятивных концентраций.

Значение IC₅₀ представляет собой концентрацию исследуемого соединения при наличии 50%-ной релаксации для сокращений грудной аорты кролика, вызываемых KCl in vitro. Затем методом наименьших квадратов строились кривые, описывающие логарифмическую зависимость между концентрацией и превращением релаксационного отклика.

Известны бензотиазепины формулы I, в которой при Х = S R₄-H, Hal; алкил, алканоилокси, R₁ = OY₃, Y₃ -алканоил, R₃= H, Hal, R₂= -(CH₂)_n---N , (CH₂)_n-Y-N (CH₂)_n Y-N , где n=0,1 Y₄,Y₅-H, низший алкил, Y₆ - алкил; Y₇ - аралкил (1) проявляющие аналогичную активность.

Известны соединения, содержащие в положении I бензтиазепинового кольца алкиленциклические или циклические остатки, проявляющие гипотензивную активность.

Данные изобретения позволяют расширить ассортимент производных бензтиазепина, обладающих гипотензивной активностью.

Предложенный способ получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, заключается в том, что соединение общей формулы II
R где X, R₃, R₄, R₁ имеют указанные значения, обрабатывают основанием в инертном органическом растворителе с последующей обработкой соединением формулы III R₂Y, где R₂ - имеет указанные значения, Y - отщепляемая группа, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительными являются вещества, в которых R₃является 6-трифторметилом или 7-метокси-группой при бензазипиновом ядре, или 8-метокси-группой в бензотиазепиновом ядре и R₄ является метокси-группой.

П р и м е р 1. [1(транс),3а,4а]-1-[2-(диметиламино)циклогексил]-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

К суспензии 0,3 г гидрида натрия (6,3 ммоль, 50%-ная дисперсия в масле) в 20 мл сухого диметилформамида добавляют 2,0 г (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -3-метил-6-(трифторметил) -2Н-1-бензазепин-2-она (5,73 ммоль) за один прием в твердом виде. Раствор перемешивают в течение 45 мин и затем добавляют по каплям раствор 1,59 г (6,3 ммоль) (транс)1-иод-2-(диметиламино)циклогексана в 12 мл сухого диметилформамида в течение 15 мин. Этот раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин и затем нагревают до 75^оС в течение 70 мин. Добавляют еще 0,15 г гидрида натрия и 0,8 г (транс)-1-иод-2-(диметиламино)циклогексана и продолжают нагревание еще 30 мин. Раствору дают охладиться и диметилформамид удаляют в вакууме. К остатку добавляют воду, водный раствор дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают рассолом и сушат сульфатом магния, чтобы получить 3,15 г полутвердого вещества.

При хроматографировании на силикагеле с 1% триэтиламина смесью 2% метанола в дихлорметане получают 0,74 г свободного основания указанного в заголовке вещества, в виде пенистого твердого вещества белого цвета. Это свободное основание растворяют в диэтиловом эфире и добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, чтобы получить белый осадок. Раствор выпаривают и промывают дважды эфиром, чтобы удалить избыток хлористого водорода. Оставшееся белое твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси изопропанол-диизопропиловый эфир, чтобы получить 0,68 г указанного в заголовке соединения с т.пл. выше 250^оС.

Вычислено,%: С 62,51; Н 6,77; N 5,40; Cl 6,83, F 10,99.

C₂₇H₃₄ClF₃N₂O₂ 1,5 H₂O
Найдено,%: C 62,59; H6,84, N 5,30, Cl 6,70, F 10,99.

П р и м е р 2. (цис)-1-[2-(диметиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.

Перемешиваемый раствор 3,0 г (8,69 ммоль) (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она в 90 мл 2-бутанона обрабатывают 1,7 г (10,75 ммоль) N,N-диметил-2-хлор-1-(метил) этиламина и затем 3,0 г (2,17 ммоль) порошкообразного карбоната калия и нагревают до кипения с обратным холодильником. Спустя приблизительно 2 сут нагревания все еще присутствует значительное количество (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она. Добавляют еще 1,2 г N,N-диметил-2-хлор-1-(метил)этиламина и 2,2 г карбоната калия, и нагревание продолжают еще в течение суток. После охлаждения твердые вещества отфильтровывают, промывают 2-бутаноном, и объединенные фильтраты выпаривают. Остаток встряхивают с 90 мл этилацетата и 30 мл воды, слои разделяют, причем этилацетатный слой промывают 30 мл воды и 30 мл рассола, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, повторяют выпаривание и остаток сушат с помощью насоса, получая 3,86 г твердого вещества. После двух кристаллизаций из диизопропилового эфира получают 1,05 г твердого вещества с температурой плавления 154-157^оС. Тонкослойная хроматография: основной продукт, R_f0,51, второстепенный продукт R_f 0,42 (элюент - 90:10 дихлорметан-метанол). Основной продукт R_f 0,27, второстепенный продукт R_f 0,17 (30:70 ацетон-гексан).

Указанный материал хроматографируют на 40 г Бэйкеровского силикагеля, элюируют смесью 30: 70 ацетон-гексан, чтобы получить 0,6 г единственного изомера в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 159-161^оС.

Вычислено,%: C 66,34; H 6,73, N 6,45.

C₂₄H₂₉F₃N₂O₂.

Найдено,%: C 66,50; H 7,02; N 6,32.

Остаток от второй кристаллизации из диизопропилового эфира и фракции из описанного хроматографирования, которые богаты изомером А, объединяют и хроматографируют, чтобы получить дополнительно 0,36 г идентичного материала.

Обе порции объединяют (суммарно 0,92 г), суспендируют в 25 мл метанола, обрабатывают 0,45 мл 5 н.этанольного раствора хлористого водорода (полученный раствор), растворитель выпаривают, и сушат с помощью насоса. Этот процесс повторяют, чтобы получить 0,92 г указанной в заголовке бесцветной, негигроскопической хлористоводородной соли с т. пл. 101-104^оС (вспенивание), спекается при 88^оС. Тонкослойная хроматография: R_f 0,40 (элюент 40:60 ацетон-гексан) R_f 0,25 (элюент - 8:1 дихлорметан-метанол-уксусная кислота).

Вычислено,%: С 60,05; Н 6,51; N 5,84; Cl 7,39.

Найдено,%: C₂₄H₂₉F₃N₂O₂ HCl 0,5 H₂O
Найдено,%: С 59,93; H 6,87, N 6,04; Cl 7,14.

П р и м е р 3. (цис)-1-[2-(Диметиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.

Маточные растворы в диизопропиловом эфире после кристаллизации свободного основания изомера А из примера 2 выпаривают, чтобы получить 2,4 г воскообразного осадка. По данным тонкослойной хроматографии (элюент 40:60 ацетон-гексан) этот материал является приблизительно 40:60 смесью изомера А и изомера В.

Эту смесь хроматографируют на 40 г Бэйкеровского силикагеля, элюируют смесью 40:60 ацетон-гексан, чтобы получить 0,49 г изомера В-основания в виде воскообразного твердого вещества. Раствор этого основания (0,48 г) в метаноле обрабатывают 0,24 мл 5 н.этанольного раствора хлористого водорода и растворитель выпаривают. Остаток растирают под эфиром, выпаривают и сушат с помощью насоса. Этот процесс повторяют, чтобы получить 0,50 г бесцветной, слегка гигроскопической хлористоводородной соли с температурой плавления 83-86^оС (вспенивание), спекается при 76^оС. Тонкослойная хроматография: R_f 0,22 (элюент - 40:60 ацетон-гексан).

Вычислено,%: С 60,05; Н 6,71; N 5,84, Cl 7,39.

C₂₄H₂₉F₃N₂O₂ HCl 0,5 H₂O
Найдено,%: C 60,30; H 7,00; N 5,62; Cl 7,17.

П р и м е р 4. (цис)-1-[2-Амино-1-метилэтил]-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, изомер В, моногидрохлорид.

А) (цис)-1,3,4,5-Тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-d,3-диметил-2-оксо- 6-(трифторметил)-1Н-1-бензазепин-1-ацетонитрил, более подвижный изомер.

К суспензии 0,22 г гидрида натрия (5,37 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле) в 15 мл сухого диметилформамида добавляют 1,50 г (4,29 ммоль) (цис)-3-метил-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-она. Раствор перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, охлаждают до 0^оС и затем добавляют точно 0,42 мл (5,37 ммоль) 2-хлорпропионитрила. Раствор перемешивают при 0^оС 10 мин, нагревают до комнатной температуры в течения 15 мин и нагревают до 45^оС в течение 90 мин. Добавляют еще 50 мг гидрида натрия и 0,15 мл хлорпропионитрила, раствор перемешивают при 45^оС 20 мин. Реакцию прерывают добавлением 1 М раствора хлористого аммония, диметилфтормамид удаляют в высоком вакууме при осторожном нагревании. Остаток распределяют между эфиром и 1 М раствором хлористого аммония, причем ор- ганический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, чтобы получить коричневое пенистое твердое вещество, которое объединяют с неочищенным продуктом из аналогичной реакционной смеси, полученной в расчете на 1,68 ммоль. Этот неочищенный продукт состоит из двух диастереоизомеров продукта, обозначенных как более подвижный изомер (БПИ, Rf = 0,74, 50% этилацетата/гексан). Это твердое вещество хроматографируют на силикагеле (60% эфира/гексан), чтобы получить 0,90 г чистого БПИ в виде твердого белого вещества. При хроматографировании также получают 0,34 г почти чистого менее подвижного изомера (МПИ), который растворяется в горячем гексане, содержащем 5% диизопропилового эфира. При охлаждении получают 0,29 г чистого МПИ в виде гексагональных призм с т.пл. 166-168^оС. При хроматографировании смешанных фракций получают дополнительно 0,44 г чистого ВПИ (общий вес 1,34 г) и 0,31 г МПИ (общий вес 0,60 г).

В) (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.

Раствор 0,87 г более подвижного изомера (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-, 3-диметил-2-оксо- (трифторметил)-1Н-1-бензазепин-1-ацетонитрила (2,16 ммоль) и 0,87 г 5% родия на оксиде алюминия в среде 125 мл смеси 1:1 метанол : насыщенный аммиаком метанол гидрируют под давлением 50 фунт/кв.дюйм (3,5 ати) водородом в течение 25 ч. Раствор отфильтровывают через Целит, причем Целит дважды промывают метанолом, объединенные фракции выпаривают. Полутвердый остаток растворяют в дихлорметане, фильтруют через Целит и выпаривают, получая 0,89 г твердого вещества в виде белой пены. К раствору 0,34 г этого материала в эфире добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Раствор становится мутно-белым, его выпаривают и остаток растворяют в метаноле и выпаривают. Остаток растворяют в 1 мл метанола, добавляют 20 мл эфира и затем 20 мл гексана, и раствор замораживают. Белое твердое вещество отфильтровывают и сушат, чтобы получить 0,30 г указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества, с температурой плавления 157-162^оС (вспенивается).

Вычислено,%: C 59,15; H 5,96; N 6,27; Cl 7,93; F 12,76.

C₂₂H₂₆ClF₃N₂O₂ 0,21 H₂O
Найдено,%: C 59,15; H 6,10; N 6,04; Cl 7,84; F 12,78.

П р и м е р 5. (цис)-1-(2-Диметиламино)-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4- (4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.

Раствор 0,62 г (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она, изомер В, моногидрохлорида (1,52 ммоль, см. пример 4) и 1,3 мл 37%-ного водного формальдегида в 10 мл ацетонитрила добавляют за один прием при перемешивании, к 0,31 г твердого цианоборгидрида натрия, и затем добавляют 0,16 мл уксусной кислоты. Этот раствор перемешивают в течение 30 мин. Добавляют эфир и 5% карбоната калия, смесь разделяется на слои. Органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,84 г густого масла. При хроматографировании на силикагеле смесью 2% метанола : 1% триэтиламина : дихлорметан получают 0,30 г чистого свободного основания указанного в заголовке вещества. Этот материал растворяют в эфире, добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Белую суспензию выпаривают и остаток дважды растворяют в метаноле и выпаривают. К стеклообразному твердому веществу добавляют горячий диизопропиловый эфир и по каплям добавляют горячий метанол, пока твердое вещество растворится. Раствор отфильтровывают, добавляют горячий диизопропиловый эфир, пока не появится устойчивое помутнение, и раствор охлаждают и оставляют в холодильнике. Воскообразный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 220 мг указанного в заголовке твердого белого вещества, с температурой плавления выше 220^оС.

Вычислено,%: C 59,84; H 6,53; N 5,81; Cl 7,36; F 11,83.

C₂₄H₃₀ClF₃N₂O₂ 0,60 H₂O
Найдено,%: C 59,84; H 6,52; N 5,76; Cl 7,27; F 11,93.

П р и м е р 6. (цис)-1-(2-(Диметиламино))-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4- (4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.

А) (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепино-2-он.

Раствор 0,60 г менее подвижного изомера (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)- а, 3-диметил-2-оксо-6-(трифторметил)-1Н-1-бен- зазепин-1-ацетонитрила (1,49 ммоль) и 0,49 г 5% родия на оксиде алюминия в среде 125 мл смеси 1:1 метанол:насыщенный аммиаком метанол гидрируют водородом при давлении 3,5 ати в течение 20 ч. Раствор отфильтровывают через Целит. Целит промывают два раза метанолом и объединенные фильтраты выпаривают. Полутвердый остаток растворяют в дихлорметане, фильтруют через Целит и выпаривают, получая 0,56 г указанного в заголовке соединения в виде пенистого белого твердого вещества.

В) (цис)-1-(2-диметиламино)-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- оксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.

Раствор 0,56 г неочищенного (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (1,38 ммоль) в 10 мл ацетонитрила, содержащего 1,2 мл 37%-ного формальдегида, добавляя при перемешивании к 0,28 г твердого цианоборгидрида натрия (4,44 ммоль) и затем добавляют 0,145 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивают 2 ч, добавляют еще 0,145 мл уксусной кислоты, и раствор перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между эфиром и 10% -ным водным раствором карбоната калия, органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, чтобы получить 0,70 г масла. Этот материал подвергают флэш-хроматографии на силикагеле (элюент - 1% метанола /0,5% триэтиламина/дихлорметан), чтобы получить 0,32 г чистого свободного основания (указанное в заголовке вещество) в виде пенистого твердого вещества белого цвета. Этот материал растворяют в эфире и добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, получая белый осадок. Эфир выпаривают, твердое вещество растворяют в метаноле, и растворитель выпаривают. Твердое вещество вновь растворяют в метаноле, раствор фильтруют через Целит и выпаривают. Твердое вещество растворяют в 2 мл теплого метанола и добавляют горячий диизопропиловый эфир до тех пор пока не начнется помутнение. Раствор охлаждают, и твердое вещество собирают посредством фильтрации, получая 0,27 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества с температурой плавления выше 220^оС.

Вычислено,%: С 61,20; Н 6,42; N 5,95, Cl 7,53; F 12,10.

C₂₄H₃₀ClF₃N₂O₂ HCl.

Найдено,%: C 61,15; H 6,52; N 5,88; Cl 7,71; F 11,78.

П р и м е р 7. (3R-(1(R*)-3а;4а))-3-(Ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил)-6- (трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) R-N-(трет-Бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанол.

Раствор R-2-пирролидинметанола (5,0 г, 50 ммоль) в сухом дихлорметане (125 мл) при 0^оС обрабатывают по каплям раствором ди-трет-бутилкарбоната (13 г, 59,5 ммоль) в 50 мл дихлорметана в течение 15 мин. Происходит немедленное выделение диоксида углерода. Охлаждающую баню удаляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 6 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого вязкого масла (13 г). Этот неочищенный материал был использован в последующей реакции без дальнейшей очистки.

В) R-N-метил-2-пирролидинметанол.

Литийалюминийгидрид (7,6 г, 200 ммоль) добавляют небольшими порциями к сухому тетрагидрофурану (200 мл), охлажденному до 0-5^оС. Затем по каплям добавляют раствор R-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанол (13 г неочищенного, 50 ммоль) в 100 мл сухого тетрагидрофурана, при тщательном перемешивании в течение 45 мин. Спустя 30 мин при 0^оС комнатной температуре, реакционную смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником) в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0^оС, избыток гидрида разлагают посредством медленного добавления насыщенного водного раствора сульфата натрия. Прибавление продолжается до тех пор, пока все неорганические соли не выпадут в осадок в виде гранулированного твердого вещества белого цвета. Смесь разбавляют 500 мл этилацетата, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5,7 г). Этот неочищенный продукт был использован без очистки в следующей реакции.

С) R-2-(хлорметил)-1-метилпирролидин, гидрохлорид.

К раствору R-N-метил-2-пирролидинметанола (2,0 г, 17,4 ммоль) в хлороформе (18 мл) при 0^оС по каплям добавляют хлористый тионил (0,74 г, 52,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают перекристаллизации из смеси ацетон-эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (1,14 г).

D) (3R-(1R*)-3а, 4а))-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил)-3-(гидрокси)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил) -2Н-1- бензазепин-2-он.

Гидрид натрия (0,19 г, 8,1 ммоль) добавляют к раствору (3-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,05 г, 3,0 ммоль) в 30 мл осушенного диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют R-2-(хлорметил)-1-метилпирролидин, гидрохлорид (0,78 г, 4,5 ммоль), смесь нагревают до 80^оС в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и реакцию прерывают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната калия и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлорида лития, сушат сульфатом магния и концентрируют. Неочищенную желтую жидкость хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 1-3% метанола в дихлорметане, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде вязкой жидкости (0,24 г).

Е) (3R-(1(R*),3 ,4 ))-3-(ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил-6-(трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Раствор (3R-(1(R*), 3 , 4 ))-1-((1-метил-2-пирролидинил)-метил)-3-(гидрокси)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-((1-метил- 2-пирролидинил)метил-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (0,24 г, 0,54 ммоль), уксусного ангидрида (0,27 г, 2,68 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,07 г, 1,07 ммоль) в сухом дихлорметане (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь затем поглощают силикагелем (60-200 меш), выливают в колонку с силикагелем и элюируют смесью 1-3% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение в виде свободного основания. Это вязкое масло растворяют в эфире и обрабатывают насыщенным эфирным раствором хлористого водорода. Белый осадок подвергают перекристаллизации из смеси толуол-гексан, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,23 г) с т.пл. 158-162^оС.

[ ]_D = +126,8^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 57,31; H 5,92; N 5,14; Cl 6,51; F 10,46.

C₂₆H₃₀ClF₃N₂O₄ 1,0 H₂O.

Найдено,%: C 57,63; H 5,68; N 5,23; Cl 6,34; F 10,21.

П р и м е р 8. (3R(1(S*),3 ,4 ))-3-(Аце-тилокси)-1-(2- (диметиламино)-3-фенил- пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) S-2-(диметиламино)-3-фенил-1-пропанол.

К раствору S-2-амино-3-фенил-1-пропанола (6,0 г, 4,0 ммоль) и 37%-ного водного формальдегида (20 мл) в 200 мл ацетонитрила добавляют при перемешивании цианоборгидрид натрия (4,0 г, 64 ммоль) небольшими порциями. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту к раствору, до тех пор пока он не станет нейтральным (по рН-бумаге). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч при периодическом добавлении ледяной уксусной кислоты, чтобы поддержать нейтральный рН смеси. Затем реакционную смесь концентрируют, и остаточное масло разбавляют 2 н. раствором гидроксида натрия (250 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом три раза, и объединенные экстракты промывают 1н. раствором гидроксида калия и экстрагируют три раза 1н. водной соляной кислотой. Экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (6,48 г).

В) S-1-хлор-2-(диметиламино)-3-фенилпропан, гидрохлорид.

К S-2-(диметиламино)-3-фенил-1-пропанолу (3,0 г, 16,7 ммоль) в 20 мл хлороформа при 0^оС по каплям добавляют хлористый тионил (5,97 г, 50,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают (с обратным холодильником) до кипения в течение 2 ч и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси ацетон-эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,38 г) с температурой плавления 167,5-168,5^оС.

С) (3R-(1(S*), 3 ,4 ))-3-(гидрокси)-1-(2-(диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил) -2Н-1-бензазепин- 2-он.

Гидрид натрия (0,22 г, 9,0 ммоль) добавляют к раствору (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,05 г, 3,0 ммоль) в 30 мл сухого диметилформамида. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 0,89 г (4,5 ммоль) гидрохлорида (S)-1-хлор-2-(диметиламино)-3-фенилпропана, и смесь нагрева- ют до 85^оС в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, прерывают реакцию добавлением воды и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлористого лития, рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования неочищенный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 10-30% этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,16 г).

D) (3R-(1(S*), 3 ,4 ))-3-(Ацетилокси)-1-(2-диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид.

Раствор (3R-(1(S*),3 , 4 ))-3-(гидрокси)-1-(2-(диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2- она (1,16 г, 2,26 ммоль), уксусного ангидрида (1,16 г, 11,32 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,55 г, 4,53 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь поглощают силикегелем (60-200 меш), выливают в колонку с силикагелем и элюируют смесью 5-25% этилацетата в гексане, по- лучая указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (белая пена). Это свободное основание растворяют в эфире и добавляют избыток эфирного раствора хлористого водорода, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,96 г), с т.пл. 144-147^оС.

[ ]_D = +52,40^о (С = 1,0 ммоль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 61,56; H 5,92; N 4,63; Cl 5,86; F 9,42.

C₃₁H₃₄ClF₃N₂O4 0,76 H₂O.

Найдено,%: C 61,60; H 6,00; N 4,59; Cl 5,93; F 9,23.

П р и м е р 9. (3R-(1(R*),3 ,4 ))-3-(Ацетилокси)-1-(2-(диметиламино)-3-фенилпро-пил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин -2-он, моногидрохлорид.

А) R-2-(диметиламино)-3-фенил-1-пропанол.

К раствору S-2-амино-3-фенил-1-пропанола (6,0 г, 4,0 ммоль) и 37%-ного водного формальдегида (20 мл) в 200 мл ацетонитрила добавляют при перемешивании цианоборгидрид натрия (4,0 г, 64 ммоль) небольшими порциями. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту к раствору, до тех пор пока он не станет нейтральным (по рН-бумаге). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч при периодическом добавлении ледяной уксусной кислоты, чтобы поддержать нейтральным рН смеси. Затем реакционную смесь концентрируют, и остаточное масло разбавляют 2 н. раствором гидроксида калия (250 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом три раза и объединенные экстракты промывают 1 н. раствором гидроксида калия и экстрагируют три раза 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Кислотные экстракты объединяют, нейтрализуют твердым гидроксидом калия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (6,23 г).

В) R-1-хлор-2-(диметиламино)-3-фенилпропан, гидрохлорид.

К R-2-(диметиламино)-3-фенил-1-пропанолу (3,0 г, 16,7 ммоль) в 20 мл хлороформа при 0^оС по каплям добавляют хлористый тионил (6,0 г, 50,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают (с обратным холодильником) до кипения в течение 2 ч и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси ацетон-эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,27 г) с т.пл. 170-171,5^оС.

С) (3R-(1(R*), 3 , 4 ))-3-(гидрокси)-1-(2-диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме-тил) -2Н-1-бензазепин- 2-он.

Гидрид натрия (0,13 г, 5,4 ммоль) добавляют к раствору (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,70 г, 2,0 ммоль) в 20 мл сухого диметилформамида. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 0,60 г (3,0 ммоль) гидрохлорида (R)-1-хлор-2-(диметиламино)-3-фенилпропана, и смесь нагревают до 80^оС в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, прерывают реакцию добавлением воды и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлористого лития и рассолом. Фильтруют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 20-50% этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,60 г).

D) (3R-(1(R*), 3 , 4 ))-3-(ацетилокси)-1-(2-диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме-тил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид.

Раствор (3R-(1(R*), 3 ,4 ))-3-(гидрокси)-1-(2-(диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-она (1,0 г, 1,95 ммоль) уксусного ангидрида (1,0 г, 9,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,48 г, 3,90 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь поглощают силикагелем (60-200 меш), выливают на колонку с силикагелем и элюируют смесью 5-25% этилацетата в гексане, получая свободное основание в виде белой пены. Это свободное основание растворяют в эфире и добавляют избыток эфирного раствора хлористого водорода, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,61 г), с т.пл. 146-150^оС.

[ ]_D = +137,3^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 61,93; H 5,89; N 4,66; Cl 5,90; F 9,48.

C₃₁H₃₄ClF₃N₂O₄ 0,56 H₂O.

Найдено,%: C 62,02; H 6,21; N 4,67; Cl 5,83; F 9,33.

П р и м е р 10. (3R-цис)-1-(2-(диметиламино)-2-метилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифтор- метил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид.

Приготовление осуществляют в атмосфере аргона. Перемешиваемый раствор (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(триф- торметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (2,5 г, 7,12 ммоль) в 75 мл диметилформамида обрабатывают 60%-ным гидридом натрия (0,3 г, 7,5 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. К этому раствору добавляют сухой толуольный раствор 1-хлор-2-(диметиламино)-2-метилпропана (выделен из 3,75 г (21,8 ммоль) хлористоводородной соли карбонатом калия в толуоле) и смесь нагревают в масляной бане при 71-78^оС в течение 1,25 ч. После охлаждения массу диметилформамида удаляют на роторном при давлении 0,2 мм рт.ст. Остаток встряхивают со 125 мл этилацетата и 50 мл воды. Разделяют слои, и органическую фазу промывают 2 раза водой (50 мл), рассолом (25 мл), сушат сульфатом магния и выпаривают. Твердый остаток суспендируют в эфире, повторяют выпаривание и твердое вещество сушат при откачке насосом; масса 3,33 г. Это количество объединяют с 0,64 г продукта из предыдущего опыта, растворяют в эфире, фильтруют до прозрачности и выпаривают. Твердый остаток (3,94 г) встряхивают с 60 мл этилацетата и 40 мл воды, содержащей 17 мл 1 н. соляной кислоты. Слои разделяют и органический слой экстрагируют 40 мл воды. Объединенные водные фазы промывают эфиром (промывку выливают), покрывают 40 мл этилацетата, добавляют 19 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, смесь встряхивают и разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 раза по 30 мл), объединенные этилацетатные слои промывают 20 мл рассола, сушат сульфатом магния и окончательно выпаривают при давлении 0,2 мм, получая 3,66 г твердого вещества. При последующей кристаллизации из 25 мл горячего изопропанола получают бесцветный материал (свободное основание соединения; указанного в заголовке), весом 2,36 г с т. пл. 157-159^оС (спекается при 155^оС).

Вычислено, %: C 63,98; H 6,49; N 6,22; F 12,65.

C₂₄H₂₉F₃N₂O₃.

Найдено, %: C 64,17; H 6,53; N 6,08; F 12,93.

Это основание (2,34 г) в 50 мл этилацетата обрабатывают 1.2 мл 5 н. раствора хлористого водорода в этаноле, и растворитель окончательно выпаривают при 0,2 мм рт.ст. Почти твердый остаток растирают под слоем этилового эфира и повторяют выпаривание, почая после сушки при откачке насосом 2,67 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 90-93^оС (вспенивание), спекается при 82^оС. [ ]_D = +114^о (С = 1,00 моль/л, метанол).

Вычислено,%: C 58,12; H 6,30; N 5,64; Cl 7,15.

C₂₄H₂₉F₃N₂O₃ HCl 0,5 H₂O.

Найдено, %: C 58,06; H 6,53; N 5,37; Cl 7,00.

П р и м е р 11. (3R-цис)-1-(2-диметиламино)-1-фенилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил) -2Н-1-бензазепин- 2-он, изомер А, моногидрохлорид.

Толуольный раствор N, N-диметил-2-хлор-2-фенилэтиламина готовят путем распределения 3,59 г хлористоводородной соли (16,3 ммоль) между 15 мл толуола и 100 мл водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу промывают дополнительным количеством (10 мл) толуола, объединенные органические фазы сушат сульфатом магния и фильтруют. К перемешиваемой суспензии 0,75 г гидрида натрия (15,6 ммоль, 50%-ная дисперсия в масле) в 30 мл осушенного диметилформамида добавляют 5,0 г (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме- тил)-2Н-1- бензазепин-2-она (14,2 ммоль) за один прием, в виде твердого вещества. Раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре, нагревают до 70^оС, и толуольный раствор N,N-диметил-2-хлор-2-фенилэтиламина добавляют по каплям в течение 2 ч. Раствор 1 г указанной выше хлористоводородной соли (4,5 ммоль) и 0,51 г трет-бутоксида калия (4,5 ммоль) перемешивают в 5 мл диметилформамида 2 мин и добавляют в реакционную смесь алкилирования. Образовавшийся раствор перемешивают при 70^оС еще в течение 2,25 ч и реакцию прерывают добавлением водного раствора бикарбоната натрия. Растворители удаляют в высоком вакууме при осторожном нагревании. Остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу промывают рассолом, сушат сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая светло-желтую пенистую смолу. Неочищенный продукт растворяют в 25 мл эфира, вводят затравку (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она и быстро охлаждают, чтобы получить (после фильтрации) 0,25 г выделенного (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она. При выпаривании маточного раствора получают 7,23 г пенистого твердого вещества, которое хроматографируют на силикагеле (элюент: 2% метанола /0,5% триэтиламина/дихлорметан) получая 1,90 г чистого более подвижного изомера (БПИ) в виде светло-желтого пенистого твердого вещества. Раствор 0,41 г чистого БПИ растворяют в эфире и обрабатывают эфиром, насыщенным хлористым водородом. Твердое вещество белого цвета отфильтровывают, промывают дважды эфиром и сушат на воздухе, получая 0,41 г белого твердого вещества. Этот материал растворяют в смеси 2 мл изопропанола/6 мл диизопропилового эфира при нагревании, и раствор фильтруют от небольшого количества нерастворимого материала. Фильтрат обрабатывают гексаном, и образовавшееся белое твердое вещество собирают посредством фильтрации и сушат, получая 0,39 г указанного в заголовке вещества с т.пл. 136-142^оС.

[ ]_D = +146,2^о (С = 1 моль/л, метанол).

Вычислено, %: C 61,77; H 5,75; N 5,14; Cl 6,51; F 10,47.

C₂₈H₃₀ClF₃N₂O₃ 0,52 моль Н₂.

Найдено, %: C 61,77; H 6,02; N 5,26; Cl 6,46; F 10,63.

П р и м е р 12. (3R-цис)-1-(2-(диметиламино)-1-фенилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.

При хроматографировании моногидрохлорида (3R-цис)-1-(2-диметиламино)-1-фенилэтил)1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она, изомера А не было получено никаких фракций, содержащих менее подвижный изомер (МПИ). Фракции, содержащие МПИ (загрязненные БПИ и (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-оном) объединяют и выпаривают, чтобы получить 3,40 г неочищенного МПИ. Этот материал повторно хроматографируют на силикагеле (элюент: 2% метанола /0,5% триэтиламина/дихлорметан), получая 0,81 г МПИ, содержащего следовые количества БПИ и значительное количество (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(триф- торметил)-2Н-1- бензазепин-2-она. (Этот материал хроматографируют на шести пластинах для тонкослойной препаративной хроматографии (элюент 5% метанола/дихлорметан), основную полосу удаляют, экстрагируют ее дважды смесью 5% метанола (1% триэтиламина/дихлорметан, и объединенные экстракты выпаривают и прогоняют три раза с четыреххлористым углеродом, чтобы получить 0,41 г чистого свободного основания - соединение, указанное в заголовке. Этот материал растворяют в эфире, фильтруют через Целит, чтобы удалить муть, и добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Образовавшееся твердое вещество белого цвета фильтруют, промывают 2 раза эфиром и сушат на воздухе, получая 0,42 г указанного в заголовке вещества в виде белого твердого вещества с т.пл. 165-171^оС. [ ]_D = + 221,8^о (С = 1 моль/л, метанол).

Вычислено,%: C 61,84; H 5,74; N 5,15; Cl 6,51; F 0,48.

C₂₈H₃₀N₂O₃ClF₃ 0,49 H₂O.

Найдено,%: C 61,84; H 5,81; N 5,07; Cl 6,12; F 10,18.

П р и м е р 13. (3R-(1(S*),3 ,4 ))-3-(Ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-(2- пирролидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) S-N-(бензилоксикарбонил)-2-пирролидинметанол.

Порошкообразный, безводный карбонат калия (41 г, 297 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору 5-2-пирролидинметанола (6 г, 59,32 ммоль) в 20 мл ацетона. Смесь охлаждают до 0^оС и по каплям добавляют бензилхлорформиат (6,94 мл, 118,6 ммоль). Спустя 40 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат сульфатом магния и концентрируют. Неочищенное масло подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем и элюируют 25% этилацетата в гексане, чтобы получить 12,22 г указанного в заголове вещества в виде светло-желтого масла.

В) S-1-(бензилоксикарбонил)-2-(бромметил) пирролидин.

Трифенилфосфин (4,46 г, 17 ммоль) и 5,64 г (17 ммоль) тетрабромида углерода добавляют к раствору S-N-(бензилоксикарбонил)-2-пирролидинметанола (2 г, 8,5 ммоль) в 100 мл эфира. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, охлаждают и выпавшие в осадок твердые вещества отфильтровывают. Оставшиеся твердые вещества промывают гексаном. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографически на колонке с силикагелем. При элюировании 10-20% этилацетата в гексане получают указанное в заголовке вещество (2,11 г) в виде бесцветного масла.

С) (3R-(1(S*), 3 ,4 ))-1-(бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-гидрокси- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

К суспензии гидрида натрия (0,066 г, 2,7 ммоль) в диметилформамиде (23 мл) добавляют (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он (0,8 г, 2,3 ммоль). Спустя 1 ч при комнатной температуре добавляют 0,97 г (3,4 ммоль) (S)-1-(бензилоксикарбонил)-2-(бромметил)-пирролидина. Реакционную смесь нагревают при 65^оС в течение 2,5 ч, затем добавляют дополнительные количества гидрида натрия (0,028 г, 1,14 ммол) и S-1-(бензилоксикарбонил)-2-(бромметиламино)пиррола (0,33 г, 1,14 ммоль). Спустя еще 1 ч при 65^оС, охлаждают, затем разбавляют водой и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают 10% -ным водным раствором хлористого лития, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 20-40% этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение (0,8 г).

D) (3R(1(S*),3 , 4 ))-3-ацетокси-1-((1-бензилосикарбонил)-2-пирролидинил)ме- тил)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

К раствору (3R(1(S*), 3 ,4 ))-1-((1-бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-гидрокси- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,14 г, 1,85 ммоль) и уксусного ангидрида (0,87 г, 9,24 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют N,N-диметиламинопиридин (0,45 г, 3,7 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут, поглощают ее силикагелем (60 меш), и подвергают флэш-хроматографии на колонке с силикагелем. При элюировании смесью 10-40% этилацетата в гексане, получают указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (0,68 г).

Е) (3R-(1(S*), 3 ,4 ))-3-(ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-(2- пирролидинил)метил)-трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Формиат аммония (0,23 г, 3,64 ммоль) добавляют в один прием к суспензии катализатора 10% палладия на угле (0,05 г) и (3R-(1(S*),3 , 4 ))-3-ацетокси-1-((1-бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,48 г, 0,73 ммоль) в 10 мл метаноле. Смесь нагревают до кипения в течение 30 мин, после чего охлаждают и фильтруют через Целит. Остаток твердого вещества промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, чтобы получить белую пену, которую растворяют в эфире и обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода. Раствор концентрируют и кристаллизуют из смеси толуола и гексана, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,325 г), с т.пл. 217-219^оС.

[ ]_D = +78,7^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 58,06; H 5,37; N 5,42; Cl 6,86; F 11,02.

С₂₅H₂₇F₃N₂O₄ HCl 0,29 H₂O
Найдено,%: C 58,37; H 5,37; N 5,54; Cl 7,05; F 10,58.

П р и м е р 14. (3R-(1(S*),3 ,4 ))-3-(Ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифе- нил) -1-((1- метил-2-пирролидинил)метил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) S-N-(трет-бутилоксикарбонил)-2-пирролидинметанол.

Раствор S-2-пирролидинметанола (10 г, 100 ммоль) в сухом дихлорметане (250 мл) обрабатывают при 0-5^оС добавляемым по каплям раствором ди-трет-бутилкарбоната (26 г, 119 ммоль) в 100 мл дихлорметана в течение 30 мин. Спустя 6 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют, чтобы получить указанное в заголовке соединение (23,5 г) в виде вязкого масла.

В) S-N-метил-2-пирролидинметанол.

Раствор неочищенного S-N-(трет-бутилоксикарбонил)-2-пирролидинметанола (17,5 г, 87 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) по каплям добавляют при 0-5^оС к суспензии литийалюминийгидрида (11,4 г, 6,300 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем ее охлаждают в бане с ледяной водой, избыток гидрида разрушают, добавляя по каплям насыщенный раствор сульфата натрия. Смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через безводный сульфат магния. Остаток твердого вещества тщательно промывают этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая желтое масло, которое перегоняют, чтобы получить указанное в заголовке соединение с температурой кипения 97^оC/50 мм рт.ст.

С) S-2-(хлорметил)-1-метилпирролидин.

Хлористый тионил (3,28 мл, 45 ммоль) по каплям добавляют к раствору S-N-метил-2-пирролидинметанола (1,73 г, 15 ммоль) в 15 мл хлороформа при 0-5^оС. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрируют. Неочищенный остаток подвергают кристаллизации из смеси ацетона и эфира, чтобы получить указанное в заголовке соединение (1,48 г) в виде хлористоводородной соли.

Д) (3R-(1(S*),3 , 4 ))-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил)-3-гидрокси-1,3,4,5-тетра- гидро- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

К суспензии гидрида натрия (0,13 г, 5,4 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляют (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он (0,7 г, 2,0 ммоль). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, охлаждают при 0^оС и добавляют хлористоводородную соль (S)-2-(хлорметил)-1-метилпирролидина (0,52 г, 3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуры в течение 1 ч добавляют дополнительно гидрид натрия (0,012 г, 0,5 ммоль). Смесь перемешивают еще в течение 3 ч и затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают 10% -ным водным раствором хлористого лития, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 2-5% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (0,65 г) в виде белой пены.

Е) (3R-(1(S*), 3 ,4))-3-(Ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-((1- метил-2-пирролидинил)метил-6-(трифтор-метил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

N, N-Диметиламинопиридин (0,41 г, 3,34 ммоль) добавляют к раствору (3R-(1(S*), 3, 4 ))-1-((1-метил-2-пирролидинил)-метил)-3-(гидрокси)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (0,75 г, 1,67 ммоль) и уксусного ангидрида (0,79 мл, 8,4 ммоль) в дихлорметане (18 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь поглощают крупным силикагелем и подвергают флэш-хроматографии в колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 2-3% метанола в дихлорметане. Получают указанное в заголовке соединение в виде свободного основания. Это свободное основание растворяют в эфире и затем обрабатывают насыщенным эфирным раствором хлористого водорода. Добавляют еще 20 мл эфира и выпавшую в осадок соль декантируют и сушат в вакууме при 70^оС, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,536 г), с т.пл. 151-154^оС.

[ ]_D = +80,0^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено, %: C 58,00; H 5,20; Cl 6,59; F 10,59.

C₂₆H₂₉F₃N₂O₄ HCl 0,63 H₂O
Найдено, %: C 57,74; H 5,56; N 4,93; Cl 7,01; F 10,16.

П р и м е р 15. (3R-(1(R*),3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1- (2- пирролидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) R-N-(Бензилоксикарбонил)-2-пирролидинметанол.

Бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты (6 мл, 39,5 ммоль) по каплям добавляют при 0^оС к суспензии порошкообразного безводного карбоната калия (13,7 г, 99 ммоль) и (R)-2-пирролидинметанола (2 г, 19,8 ммоль) в 100 мл ацетона. Спустя 1 ч реакционную смесь разбавляют водой и этилацетатом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенное масло хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют 20-60% этилацетата в гексане, чтобы получить указанное в заголовке соединение (4,57 г).

В) R-1-(бензилоксикарбонил)-2-(бромметил) пирролидин.

Раствор R-N-(бензилоксикарбонил)-2-пирролидинметанола (4,55 г, 19,3 ммоль, трифенилфосфин (10,2 г, 38,7 ммоль) и тетрабромид углерода (12,8 г, 38,7 ммоль) в 200 мл эфира перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют гексаном и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. При элюировании 5-10% этилацетата в гексане получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,59 г).

С) (3R-(1(R*),3 , 4)-1-(Бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-гидрокси-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метосифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

К суспензии гидрида натрия (0,25 г, 10,5 ммоль) в диметилформамиде (70 мл) добавляют (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он (2,46 г, 7 ммоль). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и добавляют 3 г (10,5 ммоль) (R)-1-(бензилоксикарбонил)-2-(бромметил)пирролидина. Реакционную смесь нагревают при 80^оС в течение 4 ч и добавляют дополнительное количество метанола (0,08 г, 3,5 ммоль). Спустя еще 2 ч при 80^оС смесь охлаждают и затем прерывают реакцию водой. Смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлористого лития, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 1% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (4,32 г загрязненное непрореагировавшим (3R-(цис)-3-(гидрокси)-4-(метоксифенил)-6-(трифторметил)- 2Н)-1- бензазепин-2-оном.

D) (3R-(1-(R*), 3 , 4))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(2- пирролидинилметил)2)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Формиат аммония (1,8 г, 28,3 ммоль) добавляют в один прием к суспензии катализатора - 10% палладия на угле (1 г и (3R(1(R*),3 , 4 ))-1-((1-бензилокcикар - бонил-2-пирролидинил)-метил)-3-гидрокси- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (3,5 г, 5,66 ммоль) в 60 мл метанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждают и фильтруют через Целит. Остаток твердого вещества промывают хлороформом. Объединенные фильтраты концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. При элюировании смесью 3-10% метанола в дихлорметане получают свободное основание указанного в заголовке соединения. Это свободное основание растворяют в эфире и обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода. При концентрировании раствора при пониженном давлении и окончательно в вакууме получают указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,21 г), с т.пл. 147-151^оС.

[ ]_D = +108,5 ^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено, %: C 56,50; H 5,77; N 5,73; Cl 7,25; F 11,66.

C₂₃H₂₅F₃N₂O₃ HCl 1,0 H₂O
Найдено, %: C 56,76; H 5,74; N 5,50; Cl 7,12; F 11,36.

П р и м е р 16. (3R-(1(S*),3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(2- пирролидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) (3R-(1(R*),3 , 4 ))-1-((бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-гидрокси- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

К суспензии гидрида натрия (0,19 г, 4,8 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) добавляют (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он (1,41 г, 4 ммоль). Спустя 1 ч добавляют 1,7 г (6 ммол) (S)-1-(бензилоксикарбонил)-2-(бромметил) пирролидина и смесь нагревают до 80^оС в течение 1,5 ч. Добавляют дополнительные количества гидрида натрия (0,05 г, 2 ммоль) и (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифтор- метил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,57 г, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревают еще 2 ч, охлаждают, и прерывают реакцию добавлением воды. Смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают 10% -ным водным раствором хлористого лития, сушат сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 30-50% этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение (1,12 г) в виде белой пены.

В) (3R-(1(R*), 3, 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(2- пирролидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бен- зазепин-2-он, моногидрохлорид.

Формиат аммония (0,57 г, 9, ммоль) добавляют к суспензии катализатора -10% палладия на угле (0,34 г) и (3R-(1(S*),3 , 4))-1-((1-бензилоксикарбонил-2-пирро- лидинил)-метил)-3-гидрокси - 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме- тил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,12 г, 1,82 ммоль) в 40 мл метанола. Смесь нагревают до кипения в течение 30 мин, охлаждают и фильтруют через безводный сульфат магния. Остаток твердого вещества промывают этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрируют, затем хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюируют 2-5% метанола в этилацетате и затем 10% метанола в дихлорметане, получают указанное в заголовке свободное основание (0,72 г). Это свободное основание растворяют в этилацетате и обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода. Раствор концентрируют и сушат в вакууме при 70^оС, чтобы получить указанное в заголовке соединение (0,64 г) с т.пл. 159-163^оС.

[ ]_D = +71,3^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено, %: C 57,56; H 5,67; N 5,84; Cl 7,39; F 11,88.

C₂₃H₂₅F₃N₂O₃ HCl 0,5 H₂O
Найдено, %: C 57,34; H 5,84; N 5,62; Cl 7,31; F 12,17.

П р и м е р 17. (3R-цис)-3-(ацетилокси)-1-(2-(диметиламино)-2-метилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Перемешиваемый раствор 1,9 г (3,9 ммоль) моногидрохлорида (3R-цис)-1-(2-метилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (см. пример 10) нагревают в 50 мл уксусного ангидрида, разогретого до 110-124^оС (температура бани) в масляной бане. Ацетилирование протекает сравнительно медленно, и необходимо нагревать смесь примерно 4,25 ч, прежде чем исчезнет исходное вещество (по анализу тонкослойной хроматографии). Параллельно постепенно в ходе нагревания образуется побочный продукт с высоким значением Rf. После охлаждения массу уксусного ангидрида удаляют на роторном испарителе при давлении 0,2 мм рт. ст., и остаточное масло (3,6 г) растворяют в 10 мл этилацетата. Поскольку не происходит никакой кристаллизации, этилацетат выпаривают и масло растирают под слоем эфира, чтобы получить твердое вещество. Большую часть эфира декантируют, и материал растирают под свежим эфиром и охлаждают в течение ночи.

Бесцветное твердое вещество, которое становится желеобразным, фильтруют в атмосфере аргона, промывают эфиром (гигроскопичен), сушат в вакууме. Когда твердое вещество не содержит растворителя, оно теряет гигроскопичность и может быть подвергнуто воздействию атмосферы. Масса 1,23 г, т.пл. 88-91^оС (пузырьки) спекаются при 81^оС.

[ ]_D = +104^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено, %: C 57,09; H 6,26; N 5,12; Cl 6,48.

C₂₆H₃₁N₂O₄ HCl H₂O
Найдено,%: C 57,46; H 6,46; N 4,84; Cl 6,33.

П р и м е р 18. (3R-цис)-1-(1-(диметиламино)метил)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме-тил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер В= моногидрохлорид.

А) (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

К перемешиваемому раствору 10 г (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(три- фторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (28,5 ммоль) и 4,85 ммоль имидазола (71,2 ммоль) в 10 мл сухого диметилформамида при 35^оС добавляют 5,10 г трет-бутилдиметилсилилхлорида. Раствор перемешивают в течение ночи при 35^оС, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между эфиром и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 14,2 г указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества с т.пл. 114-116^оС.

В) (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(1-циано)пропил)-4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,54 г, 11,2 ммоль, 50%-ная дисперсия в масле) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавляют за один прием 4 г (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(4-меток- сифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (8,6 ммоль) в твердом виде. Раствор перемешивают 30 мин, добавляют 1,33 г (12,9 ммоль) чистого 2-хлорбутиронитрила, раствор нагревают до 75^оС в течение 1 ч. Добавляют дополнительно 0,15 г гидрида натрия и 0,3 г 2-хлорбутиронитрила, и раствор нагревают до 75^оС в течение 45 мин. Раствор охлаждают одномолярным раствором хлористого аммония, и диметилформамид удаляют в вакууме при осторожном нагревании. Остаток распределяют между эфиром и одномолярным раствором хлористого аммония, органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 4,68 г коричневой смолы. Методом тонкослойной хроматографии (элюент 50% эфира в гексане) показано, что продукт является смесью 3: 2 диастереоизомеров, более подвижный изомер имеет Rf = 0,63, а менее подвижный изомер Rf = 0,56. Методом Флэш-хроматографии на силикагеле (30% эфира в гексане) получают указанное в заголовке соединение (1,10 г), более подвижный изомер, в виде белого твердого вещества с т.пл. 54-57^оС.

С) (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)пропил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 1-(1-циано)пропил)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифтор-метил)-2Н-1- бензазепин-2-он. Раствор 1,10 г (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1- (1-циано)пропил)-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (2,06 ммоль) и 0,27 г катализатора - родий на оксиде алюминия - в 100 мл метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при давлении 50 фунт/кв.дюйм (3,5 ати) в течение 6 ч. Добавляют еще 0,10 г родия на оксиде алюминия, раствор снова насыщают аммиаком и гидрируют при давлении 3,5 ати дополнительно в течение 2 ч. Раствор фильтруют через Целит, который промывают 2 раза метанолом, и объединенные фильтраты выпаривают, получая 1,17 г пенистого твердого вещества. Методом Флэш-хроматографии на силикагеле (2% метанола /0,5% триэтиламина/дихлорметан) получают указанное в заголовке соединение в виде смолы (0,70 г).

D) (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)пропил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси) -4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1/бенза- зепин-2-он.

К 0,26 г твердого цианоборгидрида натрия (4,2 ммоль) при 0^оС добавляют при перемешивании небольшими порциями раствор 0,70 г (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)пропил)-3-(трет-бутилдиметилсилилок-си) -4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (1,3 ммоль) и 1,2 мл 37%-ного водного формальдегида в 10 мл ацетонитрила, после чего добавляют чистую уксусную кислоту. Удаляют ледяную баню, раствор перемешивают в течение 2 ч и добавляют еще 0,05 мл уксусной кислоты, и раствор перемешивают еще 30 мин. Раствор распределяют между эфиром и 10%-ным водным раствором карбоната калия, эфирный слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая 0,91 г густого масла. Методом Флэш-хроматографии на силикагеле (1% метанола/0,2% триэтиламина/дихлорметан) получают указанное в заголовке соединение в виде прозрачной смолы (0,49 г).

Е) (3R-цис)-1-(1-(диметиламино)метил)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.

К раствору 0,49 г (3R-цис)-1-(1-((диметиламино)метил)пропил)-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(три- фторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,87 ммоль) в 10 мл сухого диметилформамида добавляют 0,55 г тригидрата фтористого тетрабутиламмония (1,74 ммоль) за один прием, в виде твердого вещества. Раствор перемешивают 20 мин, распределяют между эфиром и водой и органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,49 г полутвердого вещества. Методом препаративной тонкослойной хроматографии (3 пластинки, элюент: 5% метанола в дихлорметане) получают 0,35 г указанного в заголовке соединения в виде свободного основания - белые кристаллы. Это свободное основание суспендируют в эфире, добавляют этилацетат до растворения вещества и затем добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом . Образовавшееся белое твердое вещество быстро собирают путем фильтрации, промывают эфиром и сушат в вакууме, получая 0,24 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с температурой плавления 144-148^оС.

[ ]_D = +89,60^о (С = 1 моль/л, в метаноле).

Вычислено, %: C 56,96; H 6,38; N 5,45; Cl 7,24; F 11,11.

C₂₄H₃₀ClF₃N₂O₃ 1,06 H₂O.

Найдено,%: C 56,96; H 6,40; N 5,54; Cl 7,00; F 11,26.

П р и м е р 19. (3R-цис)-1-(1-(диметиламино)метил)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме- тил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.

А) (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(1-циано)пропил)-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Не было получено какого-либо чистого менее подвижного изомера (МПИ) при хроматографировании нитрильной смеси, описанной для (3R-цис)-1-(1-(диметиламино)метил)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифтор- метил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорида (см.пример 18). Фракции, содержащие МПИ, объединяют и выпаривают, получая 1,91 г твердого вещества. Этот материал очищают методом Флэш-хроматографии на силикагеле (25% эфира в гексане), получая 1,21 г почти чистого МПИ указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

В) (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)пропил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси) -4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе-пин-2-он.

Раствор 1,21 г (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси(-1-(1-циано)пропил)-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бен- зазепин-2-она (2,27 ммоль) и 0,30 г катализатора - родий на оксиде алюминия - в 75 мл метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при давлении 50 фунт/кв.дюйм (3,5 ати) в течение 5 ч. Раствор фильтруют через Целит, который промывают 2 раза метанолом, и объединенные фильтраты выпаривают, получая 1,36 г неочищенного твердого вещества в виде прозрачной смолы.

С) (3R-цис)-1-(1-((диметиламино)метил)пропил)-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

К 0,46 г твердого цианоборгидрида натрия (7,26 ммоль) при 0^оС добавляют при перемешивании небольшими порциями раствор 1,36 г (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)пропил-3-(трет-бутилдиметилcилокси)- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (2,27 ммоль) и 2,1 мл 37%-ного водного формальдегида в 20 мл ацетонитрила, после чего добавляют чистую уксусную кислоту. Удаляют ледяную баню, раствор перемешивают в течение 2 ч и добавляют еще 0,15 мл уксусной кислоты, раствор перемешивают еще 2 ч. Раствор распределяют между эфиром и 10% -ным водным раствором карбоната калия, эфирный слой промывают 10%-ным водным раствором карбоната калия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, получая 1,31 г прозрачного масла. Методом Флэш-хроматографии на силикагеле (1% метанола/ 0,5% триэтиламина/дихлорметан) получают 1,02 г белого пенистого твердого вещества, содержащего указанное в заголовке соединение. Этот материал хроматографируют на 6 препаративных тонкослойных пластинах (элюент 25% этилацетата в гексане) и полосу с Rf = 0,52 вырезают и экстрагируют смесью 5% метанола в дихлорметане. Экстракт фильтруют, и фильтрат выпаривают, получая 0,44 г указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой смолы.

Д) (3R-цис)-1-(1-(диметиламино)метил)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.

К раствору 0,44 г (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(1- ((диметилами- но)метил)пропил)-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н- 1-бензазепин-2-она (0,78 ммоль) в 10 мл осушенного диметилформамида добавляют за один прием 0,49 г тригидрата фтористого тетрабутиламмония (1,56 ммоль) в твердом виде. Раствор перемешивают 25 мин, распределяют между эфиром и водой, органическую фазу промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,45 г коричневой смолы. Методом препаративной тонкослойной хроматографии (на 3 препаративных тонкослойных пластинах, элюент 2% метанола в дихлорметане) получают 0,36 г свободного основания - указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества. Это свободное основание растворяют в эфире, раствор фильтруют через Целит и к фильтрату добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, образовавшееся белое твердое вещество собирают посредством фильтрации, промывают 2 раза эфиром и сушат в вакууме, получая 0,35 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с т.пл. 126-131^оС.

[ ]_D = +106,8^о (С = 1 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 57,54; H 6,35; N 5,59; Cl 7,08; F 11,38
C₂₄H₃₀ClF₃N₂O₃ 0,78 H₂O
Найдено,%: C 57,54; H 6,39; N 5,64; Cl 6,96; F 11,09.

П р и м е р 20. (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(1- метил)-2-(метиламино)этил)-6-(трифторметил)--2Н-1-бензазепин-2- он, изомер В моногидрохлорид.

А) (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(1-циано)-этил)-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

К перемешиваемому раствору 4 г (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (8,6 ммоль, см. пример 18) в сухом диметилформамиде (40 мл) добавляют 380 мг гидрида натрия (9,5 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле). Раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре и добавляют 0,68 мл (8,66 ммоль) чистого 2-хлорпропионитрила. Раствор нагревают до 50^оС в течение 1 ч. Добавляют дополнительно 0,02 г гидрида натрия и 0,07 мл 2-хлорпропионитрила, и раствор нагревают при 50^оС в течение 3 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме, чтобы удалить диметилформамид и коричневый остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, а остаток подают на колонку с силикагелем. При элюировании смесью 5% этилацетата в гексане получают 1,76 г более подвижного изомера указанного в заголовке соединения и 1,0 г менее подвижного изомера.

В) (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)этил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе-пин-2-он.

Раствор 0,8 г (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(1-циано)этил)-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н)-1-бенза- зепин-2-она (1,5 ммоль) в 100 мл метанола, насыщают аммиаком при 0^оС в течение 5 мин, и добавляют 0,2 г катализатора - 5% родия на оксиде алюминия. Раствор гидрируют при давлении 45 фунт/кв.дюйм (3,15 ати) в течение 1,5 ч. Добавляют еще 0,10 г катализатора и раствор снова гидрируют при давлении 3,8 ати дополнительно в течение 1 ч. Смесь фильтруют через слой Целита, который промывают метанолом и объединенные фильтраты выпаривают, получая 0,75 г указанного в заголовке вещества.

С) (3R-цис)-1-(1-((трифторацетиламино)метил)этил)-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

К раствору (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)этил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси) -4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (0,76 г, 1,46 ммоль) и пиридина (0,37 мл, 4,66 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляют раствор трифторуксусного ангидрида (0,41 мл, 2,91 ммоль) в 5 мл дихлорметана в течение 2 мин, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще пиридин (0,37 мл, 4,66 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0,41 мл, 2,91 ммоль) в 5 мл дихлорметана в течение 2 мин и раствор перемешивают в течение 20 мин. Раствор экстрагируют водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,77 г указанного в заголовке вещества в виде красного масла.

Д) (3R-цис)-1-(1-(((трифторацетил)метиламино)метил)этил))-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

К раствору (3R-цис)-1-(1-((трифторацетиламино)метил)этил-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (570 мг, 0,94 ммоль) в 5 мл осушенного диметилформамида добавляют 44,9 мг гидрида натрия (1,12 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле). Раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре, добавляют 0,07 мл (1,12 ммоль) иодистого метила, и раствор нагревают до 50^оС в течение 1 ч. Добавляют дополнительно 0,02 г гидрида натрия и 0,07 мл 2-хлорпропионитрила и раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Раствор распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 450 мг указанного в заголовке соединения в виде красного масла.

Е) (3R-цис)-1-(1-((метиламино)метил)этил)-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

Смесь (3R-цис)-1-(1-(((трифторацетил)метиламино)метил)-этил)-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (450 мг, 0,72 ммоль) и карбоната натрия (0,5 г, 4,72 ммоль) в 20 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают, причем остаток распределяют между дихлорметаном и водой, органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии на 3 пластинах с силикагелем, которые элюируют 5% метанола в дихлорметане. Полосы продукта вырезают и экстрагируют смесью 5% метанола: 0,5% триэтиламина в дихлорметане. Смесь фильтруют через слой Целита, который промывают дихлорметаном и объединенные фильтраты выпаривают. Остаток рассеивают толуолом, получая 230 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

F) (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(1- метил-2-(метиламино)этил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бенза- зепин-2-он, изомер В моногидрохлорид.

К раствору (3R-цис)-1-(1-((метиламино)метил)этил)-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,2 г, 2,24 ммоль) в 50 мл осушенного диметилформамида добавляют 1,06 г тригидрата фтористого тетрабутиламмония (3,36 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи, выпаривают и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,86 г желтого масла. Остаток очищают на 4 препаративных пластинах с силикагелем, которые элюируют 10% метанола в дихлорметане. Полосы продукта вырезают и экстрагируют смесью 15% метанола: 0,5% триэтиламина в дихлорметане. Вещество растворяют в эфире, и к раствору добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Полученное посредством фильтрации белое твердое вещество промывают эфиром, получая 0,320 г чистого указанного в заголовке вещества с т.пл. 178-180^оС.

[ ]_D = +63,9^о (С = 1 моль/л, в этаноле).

Вычислено,%: C 55,45; H 5,90; N 5,73; Cl 7,94; F 11,61.

C₂₂H₂₅F₃N₂O₃ HCl 0,98 H₂O.

Найдено,%: C 55,45; H 5,91; N 5,88; Cl 7,44; F 11,96.

П р и м е р 21. (цис)-1-(2-Аминофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил-3- метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) (цис)-1-(2-Нитрофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3- метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Добавляют 1,0 г (2,86 ммоль) (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)3-ме- тил-2-оксо-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она к раствору 125 мг гидрида натрия (3,15 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле) в 5 мл сухого диметилформамида. Раствор перемешивают 35 мин при комнатной температуре, и добавляют по каплям 0,32 мл (3,0 ммоль) чистого 2-фторнитробензола. Раствор перемешивают 105 мин при комнатной температуре и нагревают до 45^оС в течение 40 мин. Растворитель удаляют в высоком вакууме при осторожном нагревании и остаток распределяют между эфиром и одномолярным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывают водой (дважды) и рассолом, сушат и выпаривают, получая желтую твердую пену, которую растворяют в 25 мл эфира. После добавления 175 мл гексана и охлаждения в течение ночи получают 780 мг указанного в заготовке А соединения (58%) в виде желтых кристаллов.

В) (цис)-1-(2-Аминофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3- метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Раствор 0,73 г (1,55 ммоль) вещества, указанного в заголовке А, и 146 мг катализатора - 10% палладия на угле в 110 мл абсолютированного этанола гидрируют в течение 4,25 ч и фильтруют через Целит. Целит промывают 2 раза этанолом и объединенные фильтраты концентрируют. Остаток дважды растворяют в четыреххлористом углероде и выпаривают, получая 0,73 г белой твердой пены. По данным анализом ЯМР на ядрах 1Н и С13 продукт является почти чистым свободным основанием. Остаток растворяют в 50 мл эфира и фильтруют от мути через Целит. После добавления эфирного раствора хлористого водорода и выдерживания в течение 30 мин белый осадок собирают посредством фильтрации, промывают 2 раза эфиром и сушат в вакууме при 75^оС в течение нескольких суток, чтобы по-лучить указанное в заголовке соединение (0,58 г, 79%) в виде белого твердого порошка с т.пл. 165-170^оС.

Вычислено,%: C 63,00; H 5,13; N 5,88; Cl 6,69; F 11,96.

C₂₅H₂₃F₃N₂O₂ 0,9 HCl 0,19 H₂O.

Найдено,%: C 63,00; H 4,87; N 6,03; Cl 6,55; F 11,79.

П р и м е р 22. (3R-цис)-1-(2-Диметиламино)фенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-гидрокси-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) (3R-цис)-1-(2-Нитрофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метосифенил)-3- гидрокси-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

К раствору 2,0 г (5,69 ммоль) (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифтор- метил)-2Н-1- бензазепин-2-она в 10 мл сухого диметилформамида добавляют 230 мг гидрида натрия (5,69 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле). Раствор перемешивают 60 мин при комнатной температуре и добавляют по каплям раствору 1,2 мл (11,38 ммоль) чистого 1-фтор-2-нитробензола в 5 мл диметилформамида в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, чтобы удалить диметилформамид и остаток распределяют между этилацетатом и одномолярной соляной кислотой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получая желтое масло. Это масло растворяют в теплом этилацетате, причем желтое твердое вещество, кристаллизующееся из раствора, отфильтровывают и промывают холодным этилацетатом. Получают 1,68 г (63%) указанного в заголовке А соединения.

В) (3R-цис)-1-(2-нитрофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)- 3-ацетилокси-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

К перемешиваемому раствору вещества из заголовка А (1,68 г, 3,56 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (50 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют пиридин (0,32 мл, 3,92 ммоль) и затем уксусный ангидрид (0,44 мл, 4,63 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор распределяют между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагируют этилаце- татом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические фазы промывают водой, однонормальным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,85 г (46%) указанного в заголовке В соединения в виде желтого твердого вещества.

С) (3R-цис)-1-(2-аминофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3- ацетилокси-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

К раствору 0,85 г (1,65 ммоль) вещества, указанного в заголовке В в 100 мл ацетонитрила добавляют 0,2 г катализатора - 10% палладия на угле. Раствор гидрируют под давлением 3,5 ати в течение 3 ч. Смесь фильтруют через слой Целита. Целит промывают ацетонитрилом, и объединенные фильтраты выпаривают, получая 0,60 г (75%) указанного в заголовке С соединения.

Д) (3R-цис)-1-(2-диметиламинофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-ацетилокси-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе- пин-2-он, моногидрохлорид.

К твердому цианоборгидриду натрия (62 мг, 0,98 ммоль) добавляют раствор 120 мг (0,25 ммоль) соединения из заголовка С и 0,6 мл 37%-ного формальдегида в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 5 мин, после чего добавляют 0,1 мл уксусной кислоты. Через 2 ч добавляют еще 0,1 мл уксусной кислоты. Раствор распределяют между этилацетатом и водным раствором карбоната калия. Органическую фазу промывают водным раствором карбоната калия, водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в эфире и после добавления эфирного раствора хлористого водорода получают белое твердое соединение. По данным анализа ЯМР на ядрах 1Н ацетильная группа частично гидролизована.

Е) (3R-цис)-1-(2-(диметиламино)фенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-гидрокси-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе-пин-2-он, моногидрохлорид.

Смесь соединения из заголовка Д (420 мг, 0,79 ммоль) и карбоната калия (0,5 г, 4,72 ммоль) в 30 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и остаток экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии на 4 пластинах с силикагелем, которые элюируют смесью 1:1 этилацетата и гексана. Полосы продукта вырезают и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные фильтраты выпаривают. Желтое твердое вещество растворяют в эфире и к раствору добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Отфильтровывают светло-желтое твердое вещество и промывают эфиром, получая 302 мг (74%) чистого указанного в заголовке вещества с т.пл. 217-220^оС.

[ ]_D = +243,4^о (С = 1 моль/д, в этаноле).

Вычислено,%: C 60,07; H 5,31; N 5,38; Cl 6,81; F 10,96.

C₂₆H₂₅F₃N₂O₃ HCl 0,72 H₂O
Найдено,%: C 60,07; H 5,27; N 5,18; Cl 6,89; F 10,62.

П р и м е р 23. (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-гидрокси-1-(2- пиридинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Перемешиваемый раствор 5,0 г (14,2 ммоль) (3R-цис)-4-(4-метоксифенил)-3-гидрокси-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она в 150 мл бутанона обрабатывают 2,8 г (17,1 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметилпиридина и 5,0 г (36,2 ммоль) порошкообразного карбоната калия и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. По данным тонкослойной хроматографии (смесь 95:5 хлористый метилен: метанол) реакция завершена. После объединения с ранее проведенным опытом в объеме 0,5 г твердые вещества отфильтровывают, промывают бутаном, и массу растворителя удаляют на роторном испарителе. Остаток встряхивают с 150 мл этилацетата и 50 мл воды, разделяют слои и органическую фазу промывают 50 мл воды, 50 мл рассола, сушат сульфатом магния и окончательно выпаривают растворитель при давлении 0,2 мм рт.ст. Получают 7,3 г светло-желтого пенистого остатка. Остаток после выдерживания в течение субботы и воскресенья растворяют в эфире, фильтруют для удаления нерастворимого оранжевого материала, выпаривают и сушат при откачивании насосом, получая 6,9 г светло-желтой хрупкой пены. По данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) Rf = 0,65 (элюент - смесь 95:5 хлористый метилен:метанол).

Указанное основание в 50 мл метанола обрабатывают 3,5 мл раствора хлористого водорода (5 н.) в этаноле и растворитель выпаривают окончательно при 0,2 мм рт. ст. Частично твердый остаток растирают под слоем эфира и повторяют выпаривание, получая после высушивания с откачкой насосом 8,3 г светло-желтого твердого вещества. При последующей кристаллизации из 90 мл горячего изопропана получают 6,95 г (93%) бесцветного продукта с т.пл. 184-186^оС (вспенивание).

[ ]_D = +97,0^о (С = 1 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 58,54; H 4,81; N 5,69; Cl 7,20.

C₂₄H₂₁F₃N₂O₃HCl 0,75 H₂O.

Найдено,%: C 58,46; H 5,15; N 5,34; Cl 7,24.

П р и м е р 24. (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-гидрокси-1-(2- пиперидинилметил)-6-(трифторметил) -2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид, изомер А.

Раствор 3,00 г (6,09 ммоль) вещества, указанного в заголовке примера 23, в 200 мл этанола обрабатывают 0,30 г диоксида платины и помещают на 2 ч в автоклав Парра под давлением водорода 3,5 ати, по данным ТСХ в этот момент полностью завершается восстановление пиридильной группы. Катализатор отфильтровывают в атмосфере азота и растворитель выпаривают, получая твердый остаток. Этот остаток растворяют в 30 мл ацетонитрила и разбавляют 330 мл эфира, получая твердое вещество. Смесь охлаждают в течение ночи и фильтруют, получая 1,29 г (43%) изомера А с т.пл. 177-180^оС. Изомер А растворяют в 20 мл горячего изопропанола, фильтруют через ячеистый фильтр (чтобы удалить следы катализатора), охлаждают в течение ночи и фильтруют, получая 0,72 г почти бесцветного твердого вещества, []_D = +112^о (С = 1 мол/л, в метаноле). После перекристаллизации из 18 мл горячего изопропанола вес продукта равен 0,63 г (21%), т.пл. 177-180^оС, [ ]_D = +113^о (С = 1 мол/л, в метаноле), (ТСХ): Rf = 0,59 (элюент - смесь 80:20 хлористый метилен:метанол).

Вычислено,%: C 58,89; H 5,87; N 5,72; Cl 7,24.

C₂₄H₂₇F₃N₂O₃ HCl 0,25 H₂O.

Найдено,%: C 58,82; H 5,90; N 5,68; Cl 7,23.

(3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-меток-сифенил)-3-гидрокси-1-(2- пиперидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид, изомер В.

При выпаривании фильтрата, полученного в ходе первой кристаллизации изомера А, получают 1,46 г неочищенного изомера В. После превращения в свободное основание с последующим хроматографированием на колонке с 35 г силикагеле (элюент - смесь 15:1 хлористого метилена и метанола) получают 0,48 г чистого изомера 7. Этот материал растворяют в 5 мл хлороформа и обрабатывают 0,22 мл спиртового 5,1 н.раствора хлористого водорода в 3 мл хлорофор- ма. При удалении растворителя в вакууме получают твердое вещество, которое растирают с эфиром, получая 0,54 г продукта с т.пл. 130-140^оС, [ ]_D = +66^о (С = 1 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 56,80; H 6,05; N 5,52; Cl 6,98.

C₂₄H₂₇F₃N₂O₃ HCl 1,25 H₂O.

Найдено,%: C 56,77; H 5,77; N 5,39; Cl 6,93.

П р и м е р 25. (3R-(1(R*),3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(3- пиперидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) (3R-(1(S*), 3 , 4 ))-1-((Бензил-2-пирролидинил)метил-3-гидрокси-1,3,4,5-тетра- гид-ро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он и
В) (3R-(1(R*), 3 , 4 ))-1-((Бензил-3-пирролидинил)метил-3-гидрокси-1,3,4,5-тетра-гидро- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Гидрид натрия (1,44 г, 59,9 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору (3R)-цис)-3-(гидрокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (10 г, 28,5 ммоль) в осушенном диметилформамиде (250 мл). Спустя 1 ч при комнатной температуре, смесь охлаждают до 0^оС и добавляют за один прием 7,36 г (30 ммоль) (S)-1-(бензил-2-(хлорметил)пирролидина. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната калия и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Твердое вещество оранжевого цвета растворяют в минимальном количестве 0,5 н.соляной кислоты и экстрагируют 3 раза эфиром, чтобы удалить непрореагировавший (3R-цис)-3-(гидрокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифе - нил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он. Добавляют твердый хлорид натрия и водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают неочищенные соединения А и В, указанные в заголовке, в виде твердых веществ светло-оранжевого цвета. Аддукты этих соединений А и В не могут быть разделены на этой стадии, и они были взяты на следующую стадию без дополнительной очистки.

С) (3R-(1(S*), 3 ,4 ))-1-((2-пирролидинил)метил-3-гидрокси-1,3,4,5-тетрагид- ро-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он и
Д) (3R-(1(R*), 3, 4 ))-1-((3-пиперидинил)метил-3-гидрокси-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Формиат аммония (9,58 г, 151,9 ммоль добавляют к суспензии 10% палладия на угле (3,7 г) и смеси соединений, указанных в заголовках А и В (18,5 г, 33 ммоль), в 350 мл безводного метанола в атмосфере аргона. Эту смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч, охлаждают и фильтруют через безводный сульфат магния. Оставшееся твердое вещество промывают метанолом. Фильтрат концентрируют, растворяют в минимальном количестве воды и трижды промывают эфиром. Водный слой подщелачивают водным бикарбонатом калия и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают смесь соединений С и Д, указанных в заголовке, в виде светло-желтой пены (10,89 г, 76%). Изомеры этих соединений не могут быть разделены и они были взяты на следующую стадию без дополнительной очистки.

Е) (3R-(1(S*),3 ,4 ))-1-(Бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил-3-гидрокси-1,3, 4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он и
F) (3R-(1(R*),3, 4 ))-1-((Бензилоксикарбонил-3-пиперидинил)метил-3-гидрокси-1,3, 4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил-2Н-1-бензазепин-2-он.

К смеси соединений, указанных в заголовках С и D (7,07 г, 16,3 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната калия (30 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют бензилхлорформиат (5,84 г, 32,5 ммоль). Реакционную смесь немедленно разбавляют водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенный экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенную желтую жидкость хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют 15-30% этилацетата в гексане, чтобы получить соединение, указанное в заголовке Е (7,89 г, 85% ); Rf = 0,38 (силикагель, 50% этилацетата в гексане) и соединение, указанное в заголовке F (0,87 г, 9,4); Rf = 0,50 (силикагель, 50% этилацетата в гексане).

G) (3R-(1(R*), 3 , 4 )-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(3- пиперидинил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе-пин-2-он, моногидрохлорида.

К раствору соединения, указанного в заголовке F (800 мг, 1,41 ммоль) в 25 мл этилацетата и 1 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании добавляют 160 мг гидроксида палладия на углероде. Реакционную колбу заполняют водородом из баллона. Эту колбу вакуумируют при пониженном давлении и заполняют водородом (3 раза). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, до удаления водорода, и добавляют безводный сульфат магния. Твердые вещества удаляют фильтрацией, и хорошо промывают их этилацетатом. Фильтрат промывают водным раствором гидрокарбоната калия (3 раза). Объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом и органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток растирают с 20 мл эфира и выпавший в осадок свободный амин отфильтровывают, собирают и сушат, получая 420 мг твердого белого вещества, которое растворяют в 5 мл хлористого метилена и добавляют 5 мл эфирного раствора HCl. Раствор концентрируют при пониженном давлении и окончательно в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение (450 мг, 68%) в виде твердого белого вещества с т.пл. 183-188^оС.

[ ]_D = +102,6^о (С = 1 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 56,51; H 5,77; N 5,73; Cl 7,25.

C₂₃H₂₅F₃N₂O₃ HCl H₂O.

Найдено,%: C 56,58; H 5,75; N 5,53; Cl 7,02.

П р и м е р 26. (3R-(1(R*),3 , 4 )-3-ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-(3- пиперидинил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) (3R-(1(R*), 3 , 4 ))1-(бензилоксикарбонил-3-пиперидинил)-3-ацетилокси-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он.

К раствору соединения из примера 25, F (880 мг, 1,53 ммоль) в 20 мл этилацетата по каплям прибавляют 700 мл хлористого ацетила. Реакционную смесь нагревают при 70^оС в течение суток, после чего ее охлаждают, причем избыток хлористого ацетила разрушают добавлением 2 мл метанола. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают 3 раза водным раствором гидрокарбоната калия. Объединенную водную промывку экстрагируют 1 раз этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение, указанное в заголовке А (920 мг, 100%) в виде белой пены.

В) (3R-(1(R*), 3, 4 ))-3-ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1- (3- пиперидинил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

К раствору соединения, указанного в заголовке А, (920 мг, 1,53 ммоль) в 25 мл этилацетата и 1 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании добавляют 200 мг катализатора Пирлмана гидроксид палладия на угле. Реакционная колба соединена с баллоном, заполненным водородом. Эту колбу вакуумируют при пониженном давлении и заполняют водородом из баллона (3 раза). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего баллон удаляют. К реакционной смеси добавляют безводный сульфат магния и фильтруют смесь через слой сульфата магния. Твердые вещества хорошо промывают этилацетатом. Фильтрат промывают 3 раза водным раствором гидрокарбоната калия. Объединенные водные слои экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органические экстракты соединяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Коричневый маслянистый остаток (770 мг) хроматографируют на колонке с силикагелем (предварительно обработана 1%) триэтиламина и элюируют смесью 5% метанола в этилацетате, чтобы получить 430 мл свободного основания в виде белой пены. Этот свободный амин растворяют в хлористом метилене и добавляют избыток эфирного раствора HCl. Раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 420 мг указанного в заголовке соединения (65%) в виде белого твердого вещества с т.пл. 177-180^оС.

[ ]_D = +107,9^о (С = 1, в метаноле).

Вычислено,%: C 56,91; H 5,66; N 5,31; Cl 6,72; F 10,80.

C₂₅H₂₇F₃N₂O₄ HCl 0,81 H₂O.

Найдено,%: C 56,84; H 5,67; N 5,38; Cl 6,41; F 10,79.

П р и м е р 27. (3R-(1(S*),3 ,4 ))-6-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метокси- фенил)-1-(2- пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

А) S-N-трет-бутоксикарбонил-2-пирролидинметанол.

S-2-пирролидинметанол (15 г, 148,3 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (40 г, 178 ммоль) в 500 мл хлористого метилена перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и неочищенный продукт превращают на следующей стадии (В) без дополнительной очистки.

В) S-N-трет-бутоксикарбонил-(бромметил)пирролидин.

Указанное в заголовке А соединение (29,8 г, 148,3 ммоль), трифенилфосфин (77,8 г, 297 ммоль) и четырехбромистый углерод (99 г, 297 ммоль) в 1000 мл эфира перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердый осадок удаляют фильтрацией и твердые вещства хорошо промывают гексаном. При концентрировании фильтрата получают желтую жидкость, которая после хроматографирования на колонке с силикагелем и элюирования 0-5% этилацетата в гексане дает 17,49 г соединения, указанного в заголовке В (45%), в виде бесцветной жидкости.

С) (3R-(1(S*),3 a,4 a))-1-((трет-бутоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-гидрокси- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

(цис)-6-Хлор-4-(4-метоксифенил)-3-гид-рокси-1,3,4,5-тетрагидро- 2H-1-бензазепин-2-он (3,0 г, 9,44 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (0,27 г, 11,33 ммоль) в 95 мл диметилформамида (выдержан над молекулярным ситом 4А) и перемешивают 1 ч. Добавляют соединение, указанное в заголовке В (3,0 г, 11,33 ммоль), смесь нагревают 3 ч при 80^оС. Добавляют дополнительно 0,11 г (4,58 ммоль) гидрида натрия и соединение из заголовка В (1,25 г, 4,72 ммоль). Реакционную смесь нагревают еще в течение 2 ч при 80^оС, охлаждают и прерывают реакцию добавлением воды и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенный экстракт промывают 3 раза 10%-ным водным раствором хлористого лития, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Неочищенную желтую жидкость хроматографируют на колонке с силикагелем, которую элюируют 5-20% этилацетата в гексане, чтобы выделить соединение, указанное в заголовке С (0,65 г, 13,7%).

[ ]_D = +135,2^о (С = 1 моль/л, в метаноле).

D) 3R-(1(S*), 3 , 4 )-6-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1- (2- пирролидинил-метил-)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Раствор соединения из заголовка С (0,67 г, 1,34 ммоль) и 1 мл (13,1 ммоль) трифторуксусной кислоты в 10 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч.Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната калия, чтобы подщелочить реакционную смесь, которую затем разбавляют водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенный экстракт сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный продукт, который хроматографируют на препаративных пластинках с силикагелем, чтобы получить 0,28 г указанного в заголовке соединения (52%) в виде светло-желтой пены с т.пл. 80-84^оС.

[ ]_D = +148,0^о (С = 1 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 64,70; H 6,38; N 6,86; Cl 8,68.

C₂₂H₂₅ClN₂O₃ 0,42 H₂O.

Найдено,%: C 64,96; H 6,34; N 6,60; Cl 8,78.

П р и м е р 28. (3R-(1(S*),3 , 4 )-3-(ацетилокси)-6-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-ме-токсифенил)-1- (2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

А) (3R-(1(S*),3, 4 )-1-((трет-бутоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-ацилокси)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

N, N-Диметиламинопиридин (0,35 г, 2,88 ммоль) добавляют к раствору соединения заголовка С) из примера 27 (0,72 г, 1,44 ммоль) и уксусного ангидрида (0,68 г, 7,2 ммоль) в 20 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, поглощают силикагелем (60-200 меш), хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют 10-20% этилацетата в гексане, чтобы получить 0,66 г соединение, указанного в заголовке А, (85%) в виде белой пены.

В) (3R(1(S*),3, 4 ))-3-(ацетилокси)-6-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -1- (2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Раствор соединения, указанного в заголовке А, (0,65 г, 1,20 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1,37 мл, 18,0 ммоль) в 15 мл хлористого метилена перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната калия, затем воду, прежде чем экстрагировать ее этилацетатом (3 раза). Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,53 г. 100% ) в виде белой пены, т.пл. 74-78^оС; [ ]_D = +130,0^о (С = 1, в метаноле).

Вычислено,%: C 64,35; H 6,20; N 6,25; Cl 7,91.

C₂₄H₂₇ClN₂O₄ 0,29 H₂O.

Найдено,%: C 64,61; H 6,09; N 5,97; Cl 7,51.

П р и м е р 29. (3R-(1(2R*),3 ,4 ))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тет- рагидро-3-гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер А.

А) 1S,2R-2-(N,N-диметиламино)-1-фенил-1-пропанол.

К суспензии 20 г 1S, 2R-норэфедрин-гидрохлорида (106 ммоль) в 50 мл эфира добавляют 21 г 25%-ного раствора метоксида натрия в 100 мл метанола. Дополнительно добавляют 50 мл метанола и раствор перемешивают несколько минут и фильтруют. Белый осадок промывают несколько раз эфиром и объединенные фильтраты выпаривают, получая 16,6 г свободного основания - 1S,2R-норэфедрина в виде прозрачного масла (100%). Это свободное основание растворяют в 125 мл ацетонитрила и добавляют 42 мл 37%-ного водного раствора формальдегида. При периодическом охлаждении в бане со льдом добавляют 10,5 г цианоборгидрида натрия (167 ммоль) по частям в твердом виде. Снова при периодическом охлаждении, по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту, до тех пор пока рН раствора не снизится до 8. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выпаривают. Остаток экстрагируют три раза из 2 н. раствора гидроксида натрия эфиром, и объединенные эфирные экстракты промывают 0,5 н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют 3 раза 10%-ной соляной кислотой. Объединенные кислотные промывки нейтрализуют твердым гидроксидом натрия и экстрагируют 3 раза эфиром. Объединенные эфирные промывки отмывают рассолом, сушат над карбонатом калия и выпаривают, чтобы получить 15,6 г (82% ) указанного в заголовке А соединения в виде белого кристаллического вещества.

В) 1R,2R-2-(N,N-диметиламино)-1-фенил-1-хлор-пропан.

К раствору соединения из заголовка А (15,2 г, 70,5 ммоль) в 100 мл хлористого метилена добавляют 20,6 мл хлористого тионила (282 ммоль) в 100 мл хлористого метилена, по каплям в течение часа. После добавления 200 мл четыреххлористого углерода и охлаждения до 0^оС не выделяется твердый продукт. Отгоняют хлористый метилен, и оставшийся раствор замораживают в течение ночи, получая смесь 1:1 1R, 2R и 1S, 2R-изомеров соединения из заголовка В) в виде розового твердого вещества, которое собирают посредством фильтрации, промывают 3 раза гексаном и сушат на воздухе. При перекристаллизации из 150 мл ацетона и 5 мл метанола получают 0,98 г соединения, указанного в заголовке В) (изомер А), в виде светло-бурых призм.

[ ]_D = -110,9^о (С = 1 моль/л, в метаноле).

С) (3R-(1(2R*),3 , 4 ))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-3-(трет-бутилдиметил-силокси)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер А.

К суспензии 93 мг гидрида натрия (1,93 ммоль, 50%-ная дисперсия в масле) в 4 мл сухого диметилформамида добавляют 0,75 г 3-трет-бутилдиметилсилилового эфира (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(три- фторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,61 ммоль). Раствор перемешивают 10 мин, нагревают до 70^оС и добавляют раствор 0,87 г (3,22 ммоль) соединения из заголовка В и 0,36 г трет-бутилата калия (3,22 ммоль) в 2 мл сухого диметилформамида. Нагревание и перемешивание продолжают в течение 70 мин,добавляют еще 45 мг гидрида натрия и 0,22 г соединения из заголовка В и раствор нагревают еще в течение 90 мин. Реакцию прерывают добавлением водного раствора карбоната калия, диметилформамид удаляют под высоким вакуумом при осторожном нагревании, и остаток распределяют между эфиром и водным карбонатом калия. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получая 1,51 г светло-желтого масла. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент 40% этилацетата в гексане) дает 0,58 г соединения, указанного в заголовке С), в виде твердой белой пены, загрязненной приблизительно 20% имидата, образовавшегося при алкилировании амида карбонильным кислородом.

D) (3R-(1(2R*)3 , 4 ))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер А.

К раствору 0,58 г неочищенного соединения заголовка С) менее 1,02 ммоль) в 25 мл осушенного тетрагидрофурана добавляют 0,68 г твердого тригидрата фтористого тетрабутиламмония (1,56 ммоль) за один прием. Раствор перемешивают в течение 20 мин и распределяют между эфиром и водой. Водный слой промывают эфиром, и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,51 г прозрачной смолы. Этот материал очищают на трех препаративных пластинах для тонкослойной хроматографии (элюент - 5% метанола: хлористый метилен). Полосу, соответствующую значению Rf 0,48 (10% метанола в хлористом метилене), экстрагируют смесью 10% метанола: 0,5% триэтиламина: хлористый метилен и раствор фильтруют и выпаривают, чтобы получить 0,37 г свободного основания, указанного в заголовке соединения, в виде белой твердой пены. Это свободное основание растворяют в эфире, фильтруют через слой Целита и добавляют эфир, насы- щенный HCl. Образовавшийся белый осадок собирают посредством фильтрации, промывают эфиром и сушат, получая 205 мг указанного в заголовке соединения в виде белой твердой пены с т.пл. выше 220^оС, [ ]_D = +180^о (С = 1 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 60,92; H 6,09; N 4,90; Cl 6,20; F 9,97.

C₂₂H₃₁F₃O₃HCl 1,26 H₂O.

Найдено,%: C 60,92; H 6,05; N 4,74; Cl 6,11; F 9,76.

П р и м е р 30. (3R-(1(2R*),3 ,4 ))-1-(2-(диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тетра- гидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид, изомер В.

А) (3R-(1(2R*), 3 ,4 ))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-3-(трет-бутилдиметилсилокси)- 1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-он, изомер В.

К суспензии 1,08 г гидрида натрия (22,6 ммоль 50%-ной дисперсии в масле) в 10 мл осушенного диметилформамида добавляют 3,5 г 3-трет-бутилдиметилсилилового эфира (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (7,52 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин, добавляют 3,05 г смеси 1:1 1R,2R- и 1S,2R - (N,N-диметиламино)-1-фенил-1-хлорпропана (13 ммоль, см.пример 29) в твердом виде и раствор перемешивают и нагревают при 65^оС 1 ч. Раствор охлаждают добавлением водного раствора гидрокарбоната натрия, диметилформамид удаляют в высоком вакууме при осторожном нагревании и остаток распределяют между эфиром и водным раствором карбоната калия. Органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 6,18 г густого коричневого масла. Методом Флэш-хроматографии на силикагеле (элюент - 75% эфира в гексане и затем 75% этилацетата в гексане) получают 1,18 г сырого соединения, указанного в заголовке А (значение Rf = 0,41 в 50% этилацетата в гексане) загрязненного небольшим количеством более подвижного изомера (соединение С) в примере 29(. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент - 50% этилацетата в гексане) дает 0,84 г указанного в заголовке А) соединения (18%), в виде желтой твердой пены.

В) (3R-(1(2R*), 3, 4 ))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.

К раствору 0,84 г неочищенного соединения заголовка А (1,34 ммоль) в 25 мл осушенного тетрагидрофурана добавляют 0,90 г твердого тригидрата фтористого тетрабутиламмония (2,86 ммоль) за один прием. Раствор перемешивают в течение 30 мин и распределяют между эфиром и водой. Водный слой промывают эфиром и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,85 г прозрачной смолы. Этот материал очищают на четырех препаративных пластинах для тонкослойной хроматографии (элюент - 75% этилацетата в гексане). Полосу, соответствующую значению Rf 0,19 (75% этилацетата в гексане), экстрагируют смесью 5% метанола в хлористом метилене и раствор фильтруют и выпаривают, чтобы получить 0,50 г свободного основания указанного в заголовке соединения, в виде белой твердой пены. Это свободное основание растворяют в эфире, фильтруют через слой Целита и добавляют эфир, насыщенный HCl. Образовавшийся белый осадок собирают посредством фильтрации, промывают эфиром и сушат, однако при стоянии появляется гигроскопичность. Это твердое вещество растворяют в метаноле, выпаривают, суспендируют в горячем изопропиловом эфире и по каплям добавляют метанол, пока не произойдет растворение. Раствор охлаждают, и образовавшееся белое твердое вещество собирают посредством фильтрации и сушат, получая 0,42 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого порошка с т.пл. 191-192^оС.

[ ]_D = +242,6^о (С = 1,05 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 62,98; H 5,91; N 5,06; Cl 6,41; F 10,30.

C₂₉H₃₁F₃N₂O₃HCl 0,22 H₂O.

Найдено,%: C 62,98; H 5,79; N 5,04; Cl 6,21; F 10,58.

П р и м е р 31. (3R-(1(2S*),3 ,4 ))-1-(2-(диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-те- трагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид, изомер В.

А) 1R-2S-2-(N,N-диметиламино)-1-фенил-1-пропанол.

К перемешиваемому раствору 1R, 25-норэфедрина (25 г, 0,165 моль) и 50 мл формальдегида (37% -ный раствор в воде) в 150 мл ацетонитрила при 0^оС добавляют 16,3 г цианоборгидрида натрия (0,26 моль), несколькими порциями. В течение 20 мин добавляют 35 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют до 1/3 объема и нейтрализуют до рН 10 однонормальным раствором гидроксида натрия. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Продукт подвергают перекристаллизации из смеси этанола и воды, получая 7,01 г (24%) соединения, указанного в заголовке А.

В) 1R,2S-2-(N,N-диметиламино)-1-фенил-1-хлорпропан.

К перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке А (2,19 г, 12,22 ммоль) в 25 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 5 мин раствор 8,89 мл хлористого тигнила (122 ммоль) в 15 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 15 мин и выпаривают. Темный остаток рассеивают хлороформом (2 раза по 100 мл) и растирают со смесью 1:1 эфира с гексаном (3 раза по 100 мл), чтобы получить 2,28 г (80%) соединения, указанного в заголовке В, в виде желтого твердого вещества, содержащего 15% 1S,2S-изомера.

С) (3R-(1-(2S*), 3 ,4 ))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- (трет-бутилдиметилсилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил-2Н- 1-бензазепин-2-он, изомер В.

К перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке А, пример 18 (1,5 г, 3,22 ммоль) в 20 мл сухого диметилформамида добавляют гидрид натрия в виде 60% -ной дисперсии в масле (0,39 г, 9,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. Добавляют 0,76 г (3,22 ммоль) неразбавленного вещества из заголовка В и реакционную смесь перемешивают при 50^оС в течение ночи. Раствор охлаждают до комнатной температуры и выпаривают. Остаток распределяют между водой и хлористым метиленом, органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 1:1 эфира с гексаном, получая 1,18 г (56%) соединения, указанного в заголовке С.

D) (3R-(1(2S*), 3 ,4 ))-1-(2-(диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме- тил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид, изомер В.

К перемешиваемому раствору 1,18 г соединения из заголовка С) (1,78 ммоль) в 20 мл осушенного тетрагидрофурана добавляют 1,12 г тригидрата фтористого тетрабутиламмония (3,56 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч и разбавляют эфиром. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем, которую элюируют эфиром. Получают твердое вещество, которое растворяют в эфире. Добавляют эфир, насыщенный HCl, чтобы получить белый осадок, который фильтруют и промывают эфиром, получая 0,47 г чистого указанного в заголовке соединения с т.пл. 148-151^оС.

[]_D = +167,6^о (С = 0,75 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 59,77; H 6,18; N 4,80; Cl 6,08; F 9,78.

C₂₉H₃₁F₃N₂O₃ HCl 1,87 H₂O.

Найдено,%: C 59,37; H 5,78; N 4,90; Cl 6,51; F 9,84.

П р и м е р 32. (3R (1-((2S*),3 ,4 ))-1 -(2-(диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид, изомер А.

А) 1S,2S-2-(N,N-Диметиламино)-1-фенил-1-хлорпропан.

К перемешиваемому раствору соединения, указанного в части А примера 31 (2,19 г, 12,22 ммоль), в 25 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 5 мин раствор 8,89 мл хлористого тионила (122 ммоль) в 15 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и выпаривают. Остаток рассеивают хлороформом (3 раза по 100 мл) и растирают со смесью 1:1 эфира с гексаном (4 раза по 100 мл), чтобы получить 1:1 смесь 1R,2S-изомера и 1S,2S-изомера в виде желтого аморфного твердого вещества. Перекристаллизация из ацетона дает 0,8 г чистого соединения, указанного в заголовке А.

В) (3-(1(2S*), 3 ,4 ))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- (трет- бутилдиметилсилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид, изомер А.

Смесь соединения, указанного в заголовке А (0,4 г, 1,72 ммоль), соединения из части А примера 18 (0,8 г, 1,42 ммоль) и карбоната цезия (16 г, 5,16 ммоль) в 10 мл сухого диметилформамида нагревают при 55^оС в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растирают в воде. Твердое вещество собирают и растворяют в этилацетате. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 1:1 эфира с гексаном, получая 0,7 г чистого соединения, указанного в заголовке В.

С) (3R-(1(2S*), 3 ,4 ))-1-(2-(диметиламино)-1-фенилпропил-1,3,4,5-тетрагидро-3-ги- дрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

К перемешиваемому раствору 0,7 г соединения заголовка В) (1,12 ммоль) в 20 мл осушенного тетрагидрофурана добавляют 0,35 г тригидрата фтористого тетрабутиламмония (1,12 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и выпаривают. Остаток растворяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают на четырех препаративных пластинах с силикагелем, которые элюируют хлористым метиленом.

Полосы продукта вырезают и экстрагируют смесью 10% метанола в хлористом метилене. Продукт растворяют в эфире, и добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Раствор выпаривают, и остаток рассеивают метанолом, получая белое твердое вещество (0,38 г), указанное в заголовке.

Т.пл. 233-235^оС.

Вычислено,%: C 61,83; H 6,01; N 4,97; Cl 6,29; F 10,12.

C₂₉H₃₁F₃N₂O₃HCl 0,8 H₂O.

Найдено,%: C 61,77; H 5,81; N 5,03; Cl 6,54; F 10,00.

П р и м е р 33. (3R-(1(S*),3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(3- пирролидинил)-6-(трифторметил-2Н-1-бензазепин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).

А) 3R-1-Бензил-3-(пара-толуолсульфонилокси)пирролидин.

Смесь 3R-1-бензил-3-гидроксипирролидина (1 г, 5,6 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорида (1,6 г, 8,4 ммоль) перемешивают в 10 мл пиридина 4 ч. Реакционную смесь распределяют между водным раствором гидрокарбоната натрия и хлористым метиленом. Органический слой промывают раствором гидрокарбоната натрия, затем рассолом. Затем сушат сульфатом магния и выпаривают сначала при неглубоком вакууме и окончательно с высоковакуумной откачкой, чтобы удалить следы пиридина. Образовавшийся желтый остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см (элюент-смесь 1:1 этилацетата и гексана). Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 933 мг указанного в заголовке А соединения, в виде бесцветного масла.

Br(3R-(1(S*), 3 , 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(бензил-3- пирролидинил)-6-(трифторметил-2Н-1-бен-зазепин-2-он.

Смесь соединения, указанного в заголовке А (0,9 г, 2,72 ммоль), (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (911 мг, 2,6 ммоль) и карбоната цезия (4,23 г, 13 ммоль) в 26 мл перегнанного метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч и перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Добавляют этилацетат (60 мл), и суспензию фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см, используя следующую схему элюирования: 2 л смеси 1:1 этилацетат:гексан:1 мл смеси 3:1 этилацетат: гексан; 0,5 л 1% метанола в этилацетате. Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 1,24 г почти белого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывают из этилового эфира, получая 935 мг (71%) указанного в заголовке В соединения, в виде белого кристаллического порошка с т.пл. 147-149^оС.

С) (3R-(1(S*), 3 , 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(3- пирролидинил)-6-трифторметил)-2Н-1-бензазе- пин-2-он.

Смесь вещества из части В (865 мг, 1,7 ммоль), формиата аммония (552 мг, 8,76 ммоль и 10% палладия на угле (150 мг) кипятят с обратным холодильником в 25 мл смеси 4:1 метанол: уксусная кислота в течение 4 ч. После этого дополнительно вводят 220 мг формиата аммония (3,5 ммоль) и 120 мг палладия (10 на угле). Эту смесь кипятят в течение 30 мин и затем катализатор отфильтровывают через Целит. Лепешку на фильтре хорошо промывают метанолом, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между раствором карбоната натрия и этилацетатом.

Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х20 см, которая предварительно обработана смесью дихлорметана: метанола и триэтиламина, 94:5:1. Колонку элюируют сначала 2 л смеси 5%-ного метанола в дихлорметане и затем 2 л 10%-ного метанола в дихлорметане. Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 60 мг (выход 84% указанного в заголовке С соединения в виде бесцветной пены.

D) (3R-(1(S*), 3 , 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил-1-(3- пирролидинил-6-(трифторметил-2Н-1-бензазе- пин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).

Вещество, указанное в заголовке С (600 мг, 1,43 ммоль), растворяют в 5 мл метанола и добавляют 166 мг (1,43 ммоль) фумаровой кислоты в виде раствора в горячем метаноле. Раствор концентрируют досуха и твердый остаток кристаллизуют из смеси метанол:эфир, чтобы получить 650 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 228-231^оС.

[ ]_D = +57,86^о (С = 1,0 моль/л, в уксусной кислоте)
Вычислено, %: C 58,20; H 5,07; N 5,22; F 10,62.

C₂₂H₂₃F₃N₂O₃ C₄H₄O₄.

Найдено,%: C 58,09; H 4,81; N 5,27; F 10,45.

П р и м е р 34. (3R-(1(R*),3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1- (3- пирролидинил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).

А) 3S-1-Бензил-3-(бензоилокси)пирролидин.

Диэтилазодикарбоксилат (4,8 мл, 30 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 3R-1-бензил-3-гидроксипирролидина (3,5 г, 20 ммоль, трифенилфосфина (7,86 г, 30 ммоль) и бензойной кислоты (6,12 г, 50 ммоль в 200 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1,5 ч тетрагидрофуран удаляют в вакууме и остаток распределяют между 1 н.соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой снова экстрагируют 1 н. соляной кислотой и объединенные кислотные слои подщелачивают твердым карбонатом натрия. Образовавшийся основной слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, затем рассолом и затем сушат сульфатом магния. Органический слой выпаривают, и остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х30 см, используя смесь 1:3 этилацетата и гексана в качестве подвижной фазы. Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 3,3 г (выход 59%) указанного в заголовке А соединения, в виде бесцветного масла.

В) 3S-1-Бензил-3-гидроксипирролидин.

Добавляют однонормальный раствор гидроксида натрия (25 мл, 25 ммоль) к раствору соединения, указанного в заголовке А (3,15 г, 11,2 ммоль) в 100 мл метанола. Реакционная смесь сразу становится мутной и проясняется через 30 мин. После перемешивания еще в течение 30 мин метанол удаляют в вакууме и оставшуюся водную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, затем рассолом. После высушивания над сульфатом натрия, этилацетат удаляют в вакууме, чтобы получить 1,5 г (выход 77%) соединения, указанного в заголовке В, в виде бесцветного масла.

С) 3S-1-Бензил-3-(пара-толуолсульфонилокси)пирролидин.

Смесь 3R-1-бензил-3-гидроксипирролидина (1,45 г, 8,2 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорида (2,35 г, 12,3 ммоль) перемешивают в 16 мл пиридина 20 ч. После этого реакционную смесь распределяют между водным раствором гидрокарбоната натрия и этиловым эфиром. Органический слой промывают раствором гидрокарбоната натрия, водой, затем рассолом. После высушивания сульфатом натрия органический слой выпаривают сначала при неглубоком вакууме и окончательно с высоковакуумной откачкой, чтобы удалить следы пиридина. Образовавшийся остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см (элюент-смесь 1:3 этилацетата и гексана). Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 2,31 г (выход 85%) указанного в заголовке С соединения, в виде светло-желтого масла.

D) (3R-(1(R*), 3, 4))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(бензи л- 3-пирролидинил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бен- зазепин-2-он.

Смесь соединения, указанного в заголовке С (2,2 г, 6,64 ммоль), (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,86 г, 5,31 ммоль) и карбоната цезия (8,65 г, 26,5 ммоль) в 75 мл метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 150 мл этилового эфира и фильтруют через Целит. Фильтрат концентрируют, остаток очищают методом Флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см, используя смесь 3:1 этилацетат:гексан в качестве элюента. На этой колонке достигается только частичная очистка. Поэтому концентрированные фракции (2,35 г, 88% чистоты) хроматографируют повторно на силикагелевой колонке 5х25 см, используя в качестве элюента смесь 2,5% метанола в дихлорметане. Чистые фракции концентрируют, получая 1,64 г (выход 61%) указанного в заголовке Д соединения в виде белой пены.

Е) (3R(1(R*),3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(3- пирролидинил)- 6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).

Раствор вещества из части Д (1,58 г, 3,1 ммоль) в 30 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют над катализатором 20% гидроксида палладия на угле при комнатной температуре в течение 3 ч, используя баллонное устройство. После этого катализатор отфильтровывают, и лепешку на фильтре промывают ледяной уксусной кислотой (15 мл). Фильтрат разбавляют 150 мл воды и кислотную смесь подщелачивают твердым карбонатом натрия. Эту основную смесь экстрагируют 150 мл этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см, которая предварительно обработана смесью дихлорметана: метанола и триэтиламина, 94:5:1. Колонку элюируют сначала 2 л смеси 5% метанола в дихлорметане и затем 1 л 10%-ного метанола в дихлорметане. Чистые фракции концентрируют до полутвердого осадка, который растворяют в смеси 5% метанола в дихлорметане и фильтруют через Целит. Фильтрат концентрируют, чтобы получить 1,173 г (выход 90%) свободного основания в виде белой пены.

Это свободное основание (1,08 г, 2,57 ммоль) растворяют в метаноле и добавляют 298 мг (2,57 ммоль) фумаровой кислоты в виде раствора в горячем метаноле. Раствор концентрируют до белой пены, которую кристаллизуют из горячего изопропанола. После фильтрации и сушки в вакууме получают 925 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 228-231^оС.

[ ]_D = +58,9^о (С = 0,50 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 58,22; H 5,17; N 5,16; F 10,51.

C₂₂H₂₃F₃N₂O₃ C₄H₄O₄ 0,1 C₃H₈O, (изопропанол).

Найдено,%: C 58,07; H 5,11; N 5,26; F 10,44.

П р и м е р 35. (Этот пример посвящен соединению, указанному в заголовке примера 16, но отличается методикой приготовления соединения в части А примера 16).

(3R-(1(S*), 3 , 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метосифенил)-1-(3- пирролидинил)-6-(трифторметил)-(2Н-1-бензазе-пин-2-он, моногидрохлорид.

А) S-1-(бензилоксикарбонил)-2-((пара-толуолсульфонилокси)метил) пирролидин.

К S-1-(бензилоксикарбонил)-2-пирролидинметанолу (105,7 г, 449 ммоль) в 400 мл пиридина при 0^оС медленно добавляют пара-толуолсульфонилхлорид (102,8 г, 539 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение 20 ч. Половину пиридина удаляют при пониженном давлении до разбавления смеси водой и экстракции эфиром (3 раза). Объединенный экстракт промывают разбавленной соляной кислотой - водным раствором сульфата меди (3 раза), сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до сырой вязкой жидкости, которую экстрагируют теплым гексаном (3 раза). Темно-оранжевая вязкая жидкость (147,7 г, 84%) медленно отвердевает при 5^оС, давая указанное в заголовке А соединение, в виде светло-пурпурного твердого вещества.

В) (3R-(1(S*), 3 , 4 ))-1-((1-бензилокcи- карбонил-2-пирролидинил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

Соединение, указанное в заголовке А (34,6 г, 89,0 ммоль) (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (25 г, 71,2 ммоль) и карбонат цезия (34,8 г, 106,7 ммоль) в 200 мл диметилформамида нагревают до 50^оС. Спустя 8 ч добавляют еще соединение заголовка А (2,8 г, 7,2 ммоль) и продолжают перемешивание еще 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенный экстpакт промывают 10%-ным водным раствором хлористого лития (3 раза), сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Светло-желтое твердое вещество растирают со 100 мл эфира в течение 30 мин до добавления 100 мл гексана, и перемешивают еще 30 мин. Фильтрация дает 34,5 г указанного в заголовке В соединения, в виде светло-желтого порошка.

С) (3R-(1)S*), 3, 4 )-1,3,4,5))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1- (2-пирролидинил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Раствор вещества из части В (35 г, 61,61 ммоль) в 700 мл абсолютированного этанола и 7 г гидроксида палладия на угле помещают во встряхиваемый автоклав Парра и встряхивают при давлении водорода 3,5 ати в течение 1 ч 40 мин. После откачки всего водорода добавляют безводный сульфат магния и отфильтровывают катализатор, отсасывая реакционную смесь. Твердые вещества на фильтре хорошо промывают абсолютированным этанолом. Фильтрат концентрируют, остаток разбавляют насыщенным раствором бикарбоната калия и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенный экстракт сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая светло-желтую пену, которую растворяют в 350 мл метанола и фильтруют. Добавляют 7,15 г (61,6 ммоль) фумаровой кислоты и нагревают на паровой бане до образования гомогенного раствора. Раствору дают охладиться и в течение ночи протекает кристаллизация.

Белое кристаллическое вещество фильтруют и хорошо промывают этилацетатом, получают 29,76 г (выход 88%) фумаровой соли указанного в заголовке соединения. Эту фумаровую соль превращают в свободное основание посредством промывки насыщенным водным раствором бикарбоната калия и экстракцией смесью эфир/ этилацетат (3 раза). К свободному основанию, растворенному в эфире, добавляют избыток эфирного раствора хлористого водорода. Белый осадок собирают и сушат, чтобы получить указанное в заголовке соединение (21,6 г, 100% выход из фумарата). Т.пл. 165-167^оС, [ ]_D = +75,3^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 57,07; H 5,72; N 5,79; Cl 7,32; F 11,78.

C₂₃H₂₅F₃N₂O₃ HCl 0,73 H₂O.

Найдено,%: C 57,31; H 5,56; N 5,55; Cl 7,42; F 12,03.

П р и м е р 36. (3R-(1(S*),3 ,4 ))-3-(ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-7-метоксимето- кси-4-(4- метоксифенил)-1-(2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, монофумарат.

А) (3R-(1(S*), 3 , 4 ))-1-(N-бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 7-(метоксиметокси)-2Н- 1-бензазепин-2-он.

Суспензию цис-3-гидрокси-7-метоксиметокси-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазе- пин- 2-она (1,5 г, 4,37 ммоль), безводного карбоната цезия (2,84 г, 8,75 ммоль) и соединение, указанное в заголовке А примера 35 (2,55 г, 6,56 ммоль), в 50 мл диметилформамида нагревают до 58^оС в течение 28 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенный экстракт промывают 10%-ным водным раствором хлористого лития, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая сырой продукт. Был испытан ряд силикагелевых колонок, для выделения желаемого (+) изомера, соединения, указанного в заголовке А. Первую колонку элюируют смесью 20% этилацетата в дихлорметане, чтобы выделить чистые () диастереоизомеры. Вторую колонку элюируют 1-10% эфира в хлористом метилене, чтобы получить более подвижный изомер соединения, указанного в заголовке А (0,44 г, Rf ) 0,64, элюент - 50% эфира в хлористом метилене, []_D = +161,31^о (С = 1,0, в метаноле)), менее подвижный изомер (0,08 г, Rf = 0,55, элюент 50% эфира в хлористом метилене, []_D = 81,81^о (С = 1,0 в метаноле)) и немного смешанных фракций (0,57 г). При окончательном хроматографировании этих смешанных фракций и элюировании 4-10% эфира в хлористом метилене получают дополнительное количество более подвижного изомера (0,33 г). Суммарный выход БПИ составил 0,77 г.

В) (3R-(1S*,3, 4 ))-1-(1-бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-(ацети- локси)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-7-(метоксиметокси)-2Н-1- бензазепин-2-он.

Соединение, указанное в заголовке А (0,70 г, 1,25 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,31 г, 2,5 ммоль) и уксусный ангидрид (0,64 г, 6,24 ммоля) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона 14 ч. Реакционный раствор поглощают силикагелем (60-200 меш) и хроматографируют на колонке с силикагелем. При элюировании 20-40% этилацетата в гексане получают соединение, указанное в заголовке В, в виде белой пены (0,74 г).

С) (3R-(1(S*),3,4 ))-3-(ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-7-метоксиметокси-4-(4- метоксифенил)-1-(2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепинон-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).

К раствору соединения, указанного в заголовке В (0,64 г, 1,06 ммоля), в 10 мл этилацетата и 0,4 мл трифторуксусной кислоты добавляют при перемешивании 130 мг гидроксида палладия на углероде. Реакционный сосуд связан с баллоном, заполненным водородом. Сосуд вакуумируют при пониженном давлении и заполняют водородом. Затем смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч до удаления водорода и добавляют безводный сульфат магния. Твердые вещества удаляют отсасыванием и фильтрацией и хорошо их промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната калия и распределяют. Водный слой экстрагируют 2 раза этилацетатом и объединенные органические слои сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая свободный амин в виде светло-оранжевой пены (0,32 г). Этот свободный амин растворяют в 20 мл метанола и добавляют 79,3 мг (0,68 ммоль) фумаровой кислоты, и перемешивают пока раствор не станет гомогенным. При концентрировании получают указанное в заголовке соединение (0,41 г) в виде светло-желтой пены с т.пл. 126-130^оС.

[ ]_D = 89,7^о (С = 1 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 60,50; H 6,30; N 4,71.

C₂₆H₃₂N₂O₆ C₄H₄O₄ 0,6 H₂O.

Найдено,%: C 60,44; H 6,00; N 4,74.

П р и м е р 37. (3R-(1(2S*,4R*)-3,4 ))-1,3,4,5-Тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-меток-сифенил)-1-((4- фенилметокси(-2-пирролидинил)метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) (2S, 4R)-4-гидрокси-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоновая кислота.

Суспензию 20,0 г (0,152 моль) транс-4-гидрокси-Z-пролина и 38,0 г (0,174 моль) ди-трет-бутилдикарбоната в 250 мл диоксана постепенно обрабатывают 350 мл однонормального раствора гидроксида натрия, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрируют в вакууме до объема примерно 200 мл, затем разбавляют 150 мл воды. После промывки этилацетатом водный слой подкисляют 6-нормальной соляной кислотой и насыщают хлоридом натрия до экстракции этилацетатом (2 раза). Органический раствор промывают водой и рассолом, и выпаривают, получая 30,9 г соединения, указанного в заголовке А в виде бурого твердого вещества с т.пл. 104-106^оС.

Вычислено,%: C 51,94; H 7,40; N 6,05.

C₁₀H₁₇NO₅.

Найдено,%: C 51,31; H 7,55; N 5,67.

В) (2S, 4R)-4-(фенилметокси)-1-(трет-бутосикарбонил)-2-пирролидинкарбоновая кислота.

Раствор 7,04 г (0,030 моль) соединения, указанного в заголовке А, и 5,2 г (0,30 моль) бромистого бензила (также хорошо реагирует и хлористый бензил) в 70 мл диметилформамида (в бане с температурой -78^оС) обрабатывают 0,38 г (0,009 моль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре 3 ч, затем выливают на лед. Раствор промывают этилацетатом и подкисляют его до рН 2, используя 6-нормальную соляную кислоту, насыщенную хлоридом натрия. Экстракция этилацетатом (2 раза) дает 7,16 г масла. Методом флэш-хроматографии с использованием этилацетата, получают 4,44 г соединения, указанного в заголовке В.

Вычислено,%: C 63,53; H 7,21; N 4,35.

C₁₇H₂₃NO₅.

Найдено,%: C 63,08; H 7,38; N 4,06.

С) (2S,4R)-4-(фенилметокси)-1-(трет-бутоксикарбонил)-пирролидинметанол.

Раствор 4,40 г (13 ммоль) соединения из заголовка В) и 1,47 г (13 ммоль) этилхлорформиата в 65 мл тетрагидрофурана (151) обрабатывают по каплям раствором 1,40 г (13 моль) триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурата. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь фильтруют непосредственно в трехгорлую колбу. Перемешиваемый раствор обрабатывают по каплям раствором 0,75 г (20 ммоль) боргидрида натрия в 8 мл воды. Спустя 1 ч растворитель выпаривают и остаток в растворе этилацетата промывают однонормальной соляной кислотой, водой, 1 н. раствором гидроксида натрия, водой и рассолом. Высушенный раствор выпаривают, получая 3,23 г масла. Методом флэш-хроматографии с использованием элюента - смеси этилацетата и гексана 1:2 получают 2,76 г соединения, указанного в заголовке С, []_D = -28,3^о (С = 1,86, в хлороформе).

D) (2S,4R)-4-(фенилметокси)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-бромметил) пирролидин.

Раствор 2,7 г (8,7 ммоль) соединения из заголовка С), 5,8 г (17,4 ммоль) четырехбромистого углерода и 4,5 г (17,4 ммоля) трифенилфосфина в 150 мл эфира перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эфир декантируют и остаточное твердое вещество промывают 2 раза горячим гексаном. Гексановые экстракты объединяют с эфирным раствором и растворители выпаривают, чтобы получить полутвердый материал, который экстрагируется 2 раза кипящим гексаном. Маслянистый остаток после выпаривания гексана растворяют в этилацетате и обрабатывают бэйкеровским силикагелем (60-200 меш). Растворитель выпаривают, и полученный порошок помещают на колонку с тем же самым силикагелем и элюируют гексаном, чтобы удалить избыток четырехбромистого углерода. Элюирование смесью 1:2 этилацетат:гексан дает 2,3 г целевого соединения, указанного в заголовке Д.

[]_D = -37,9^о (С = 2,59, в хлороформе).

Е) (3R-(1(2S*,4R*),3а,4а))-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4- (фенилметокси)-2-пирролидинил)метил-3-гидрокси-1,3,4,5-тетрагид- ро- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Перемешиваемый раствор 0,93 г (2,6 ммоля) (3-R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она в 10 мл диметилформамида обрабатывают 0,13 г (3,3 ммоль) гидрида калия (0,39 мл 35%-но суспензии в масле). Спустя 1 ч раствор 1,23 г (3,3 ммоль) соединения, указанного в заголовке Д, в 2 мл диметилформамида постепенно добавляют к реакционной смеси, затем нагревают (температура масляной бани 60^оС) в течение 18 ч. Охлажденную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 2 раза водой и рассолом. После высушивания выпаривают растворитель и получают 2,2 г полутвердого материала. Этот неочищенный продукт растворяют в 5 мл толуола, замораживают в течение 1 ч, затем фильтруют, получая 0,28 г исходного материала. Методом флэш-хроматографии оставшегося раствора на 400 мл силикагеля с использованием элюента - смеси 1:1,5 этилацетат:гексан получают 0,57 г соединения, указанного в заголовке Е, в виде стеклообразного твердого вещества.

[]_D = +116,9^о (С = 1,95, в хлороформе).

F) (3R-(1(2S*, 4R*), 3, 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-((4- фенилметокси)-(2-пирролидинил)метил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Соединение из части Е) (0,85 г, 14,8 ммоль) растворяют в дихлорметане, содержащем 0,84 г (7,4 ммоль) трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и растворитель выпаривают в вакууме, чтобы удалить избыток кислоты. Раствор остатка в этилацетате промывают 1 н. раствором гидросида натрия, водой и рассолом. Раствор сушат и выпаривают, получают 510 мг указанного в заголовке соединения в виде масла
[ ]_D = +137,0^о (С = 1,0 моль/л, в хлороформе).

Вычислено,%: C 66,65; H 5,77; N 5,18.

C₃₀H₃₁F₃N₂O₄.

Найдено,%: C 65,13; H 5,69; N 5,04.

Указанное выше растворяют в 15 мл эфира и обрабатывают 1 эквивалентом эфирного раствора HCl, чтобы получить 0,42 г бесцветного продукта с т .пл. 184-186^оС.

[ ]_D = +50,4^о (С = 1,15 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 60,55; H 5,93; N 4,70; Cl 5,95.

C₃₀H₃₁F₃N₂O₄ HCl.

Найдено,%: C 60,79; H 5,59; N 4,43; Cl 6,04.

П р и м е р 38. (3R-(1(2S*,4R*),3,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((4-гидрок- си-2-пирролидинил) метил)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Суспензию 1,9 г (3,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 37, в 25 мл уксусной кислоты обрабатывают 0,5 г катализатора 10% палладия на угле и гидрируют при атмосферном давлении 24 ч. По данным ТСХ (элюент 20% метанола в уксусной кислоте) реакция завершилась примерно на 6,%. Добавляют еще 0,2 г катализатора и продолжают гидрирование еще 48 ч. Отфильтровывают катализатор и промывают его этанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме при 40^оС, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Это приводит к образованию твердого продукта, нерастворимого в обоих фазах. 1,3 г этого материала растворяют в 7 мл горячего этанола и фильтруют через бумагу "хайфлоу" (N 50). Растворитель выпаривают, остаток обрабатывают ацетонитрилом с образованием 0,77 г бесцветного твердого вещества, т.пл. 212-214^оС, []_D = +74,1^о (С = 0,72 моль/л, в метаноле).

Указанный продукт растворяют в 3 мл метанола и обрабатывают 1 эквивалентом эфирного раствора HCl. Растворитель выпаривают, остаток обрабатывают ацетонитрилом, чтобы получить 0,61 г бесцветного твердого вещества, т.пл. 217-218^оС, []_D = =+75,2^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 55,21; H 5,54; N 5,60; Cl 7,09; F 11,39.

C₂₃H₂₅F₃N₂O₄ HCl 0,75 H₂O.

Найдено,%: C 55,24; H 5,50; N 5,62; Cl 7,29; F 11,37.

П р и м е р 39. (3R-(1(2S*,4S*),3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метокси- фенил)-1-((4-фенилметокси-2-пирролидинил) метил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) (2S, 4S)-4-гидрокси-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоновая кислота.

Раствор N-бутоксикарбонил-4-транс-гидрокси-Z-пролина (11,55 г, 0,05 моль) и трифенилфосфина (14,4 г, 55 ммоль) в 450 мл осушенного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при 20^оС по каплям обрабатывают раствором диизопропилазодикарбоксилата (10,9 мл, 0,055 моль) в 50 мл тетрагидрофурана в течение 30 мин, затем перемешивают дополнительно 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до объема 100 мл, затем обрабатывают 100 мл однонормального раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 15 мин, тетрагидрофуран удаляют, и оставшийся водный раствор промывают этилацетатом (выливают). Водный слой подкисляют до рН 1,5 шестинормальной соляной кислотой, насыщенной хлористым натрием, и экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органические фракции промывают рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 13 г вязкого масла. При растирании с горячим диизопропиловым эфиром и охлаждении получают 10,2 г соединения, указанного в заголовке А. Т.пл. 147-148,5^оС.

[ ]_D = -47,1^о (С = 0,92 моль/л, в этаноле).

В) (2S,4S)-4-(фенилметокси)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2- пирролидинкарбоновая кислота.

Раствор соединения, указанного в заголовке А (10,1 г, 43,8 ммоль) и хлористого бензила (5,55 г, 43,8 ммоль) в 60 мл осушенного диметилформамида в атмосфере аргона охлаждают до -78^оС и обрабатывают сразу гидридом натрия (3,50 г, 87 ммоль) (60% в масле). Удаляют охлаждающую баню, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, и перемешивают ее в течение ночи. Смесь выливают на лед и промывают 2 раза этилацетатом. Основной водный раствор подкисляют до рН 2,0 шестинормальной соляной кислотой, насыщенной хлоридом натрия, и экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органические фракции промывают рассолом, объединяют и сушат сульфатом магния. Концентрируют в вакууме, получая 18,6 г масла. Методом флэш-хроматографии на 1700 мл силикагеле Эл-Пи-Эс-1 при элюировании смесью 200:1 этилацетат:уксусная кислота получают 9,35 г соединения, указанного в заголовке В, в виде сырого твердого вещества. Кристаллизация из изопропилового эфира дает 7,75 г этого соединения, с температурой 110-111^оС, []_D = -28,8^о (С = 0,96, этанол).

С) (2S-4S)-4-(фенилметокси)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2- пирролидинметанол.

Раствор соединения из части В (7,75 г, 24 ммоль) в этилхлорформиата в 150 мл осушенного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при 15-20^оС обрабатывают по каплям раствором триэтиламина (2,44 г, 24 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана в течение 10-15 мин. После перемешивания в течение 2 ч твердые вещества отфильтровывают и промывают свежим тетрагидрофураном. Объединенные фильтрат и промывки охлаждают в водяной бане при 15^оС и обрабатывают по каплям раствором боргидрида натрия (1,36 г, 36 ммоль) в 10 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч летучие вещества удаляют в вакууме и остаток, растворенный в этилацетате, промывают 1 н. соляной кислотой, водой. 1 н. раствором гидроксида натрия, водой и рассолом. Высушенную сульфатом магния органическую часть концентрируют в вакууме, получая 7,2 г сырого продукта. Методом флэш-хроматографии на 1 л силикагеля Эл-Пи-Эс-1, при элюировании смесью 4 г этил ацетат:гексан (3:7) и 2 л смеси этилацетат: гексан (1:1) получают 6,15 г соединения, указанного в заголовке С, в виде масла, []_D = -18,5^о (С = 1,5, в хлорорформе).

D) (2S,4S)-4-(фенилметокси)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(4- метилфенилсульфонилокси)метил)пирролидин.

Раствор соединения, указанного в заголовке С (3,0 г, 9,6 ммоль) в 15 мл пиридина обрабатывают толуолсульфонилхлоридом (2,05 г, 10,7 ммоль) и перемешивают под аргоном при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 1 н.соляной кислотой, пока водная промывка не станет кислой (3,4 раза), затем водой, бикарбонатом натрия и рассолом. Высушенную сульфатом магния органическую часть концентрируют в вакууме, получая 4,55 г масла. Методом флэш-хроматографии на 800 мл силикагеля Эл-Пи-Эс-1, при элюировании смесью 1:4 этилацетат:гексан, получают 3,9 г соединения заголовка D.

[]_D = -8,01^о (С = 1,76, в хлороформе).

Е) (3R-(1(2S*,4S),3, 4))-1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(фенилметокси)-2-пирроли-динил) -метил)-3-гидрокси-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Раствор (3R-цис))-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он (2,35 г, 6,7 ммоль) и соединение заголовка D) (3,50 г, 7,6 ммоль) в 25 мл осушенного диметилформамида под аргоном обрабатывают карбонатом цезия (3,26 г, 10,05 ммоль), затем нагревают при 50^оС в течение ночи. Исходный бензазепин остается, хотя тозилат потребляется, и смесь перемешивают при 60^оС еще в течение 2 сут. Реакционную смесь, разбавленную этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 4,87 г масла. Методом флэш-хроматографии на 1000 мл силикагеля Эл-Пи-Эс-1, при элюировании смесью 5:1 толуол:этилацетат, получают 3,36 г соединения, указанного в заголовке Е, []_D = +113,2^о (С = 0,87 моль/л, в хлороформе).

F) (3R-(1(2S*,4S*),3 , 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-((4- фенилметокси-2-пирролидинил)метил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Соединение из части Е) (3,1 г, 4,84 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана и обрабатывают 7,5 мл (0,1 моль) трифторуксусной кислоты. Смесь нагревают при температуре начала кипения в течение 1 ч. Летучие вещества отгоняют в вакууме остаток, растворенный в этилацетата, промывают раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом. Органическую часть сушат сульфатом магния, концентрируют в вакууме, получают 2,5 г масла, флэш-хроматография на 800 мл силикагеля Эл-Пи-Эс-1 при элюировании смесью этилацетат:метанол (93:7), дает 2,08 г указанного в заголовке соединения в виде масла.

[]_D = +141,1^о (С = 0,88 моль/л, в хлороформе).

Указанное выше свободное основание (700 мг, 1,3 ммоль) растворяют в 15 мл ацетонитрила и обрабатывают избытком эфирного раствора HCl. Летучие вещества отгоняют в вакууме, остаток растирают с диизопропиловым эфиром, чтобы получить 0,73 г соли в виде беловатого порошка с т.пл. 120-140^оС.

[ ]_D = +78,6^о (С = 0,90 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 62,03; H 5,63; N 4,82; Cl 6,10; F 9,81.

C₃₀H₃₁F₂N₂O₄ HCl 0,2 H₂O.

Найдено,%: C 61,93; H 5,77; N 4,92; Cl 6,01; F 9,79.

П р и м е р 40. (3R-(1(2S*,4S*),3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((4-гидрок- си-2-пирролидинил) метил)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Раствор 1,25 г (2,31 ммоль) соединения, указанного в заголовке примера 39, в 15 мл метанола, содержащего 400 мг катализатора 10% палладия на угле, обрабатывают 0,73 г (11,6 ммоль) формиата аммония, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. По данным ТСХ реакция не завершилась. Дополнительно добавляют 0,2 г катализатора и 0,3 г формиата аммония и продолжают кипячение в течение ночи. Отфильтровывают катализатор через Целит, и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают 1 н. раствором гидроксида натрия, водой и рассолом. Органическую часть сушат сульфатом магния, концентрируют в вакууме; получают 0,75 г масла. Флэш-хроматография на 200 мл силикагеля Эл-Пи-Эс-1 (предварительно обработан смесью 100: 1 хлористый метилен:триэтиламин), при элюировании смесью этилацетат: метанол (95:5), дает 0,50 г указанного в заголовке соединения в виде пены, []_D = +148,9^о (С = 0,85 моль/л, в хлороформе).

Указанное выше свободное основание (480 мг, 1,06 ммоль) растворяют в 10 мл ацетонитрила и обрабатывают избытком эфирного раствора HCl, что приводит к осаждению соли. Эту соль собирают, промывают ацетонитрилом и эфиром, сушат в вакууме над пентоксидом фосфора при 100^оС, получая 436 мг продукта с т.пл. 252-255^оС. []_D = +84,8^о (С = 0,56 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 56,73; H 5,38; N 5,75; Cl 7,28; F 11,71.

C₂₃H₂₅F₃N₂O₄ HCl 0,5 H₂O.

Найдено,%: C 56,55; H 5,26; N 5,70; Cl 7,48; F 11,74.

П р и м е р 41. (3R-(1(3S*,5S*),3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((5-(гидро-ксиметил)-3- пирролидинил)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, монофумарат.

А) (2S,4R)-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоновая кислота, метиловый эфир.

К 70 мл метанола медленно добавляют хлористый ацетил (7,6 мл, 107 ммоль). Эта реакция экзотермична. Добавляют 10 г (2S,4R)-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоно-вой кислоты (76,2 ммоль), и смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч. После этого добавляют другую порцию хлористого ацетила (3 мл) в 30 мл метанола. Смесь кипятят еще 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют около 750 мл диэтилового эфира. Образовавшиеся бесцветные кристаллы отфильтровывают и сушат, получая 11,89 г соединения, указанного в заголовке А.

В) (2S,4R)-4-гидрокси-1-(фенилметил)-2-пирролидиндинкарбоновая кислота, метиловый эфир.

Смесь соединения из части А (11,85 г, 65,2 ммоль), триэтиламина (18,55 мл, 130,04 ммоль) и 15 мл хлористого бензина (130,04 ммоль) кипятят с обратным холодильником в 60 мл дихлорметана в течение 7 ч. Образовавшуюся суспензию распределяют между хлороформом и 1 н. раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают 1 н. гидроксидом натрия, затем рассолом. Органический слой затем сушат сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный остаток подвергают флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (12х35 см), которую элюируют по следующей схеме: 1) 2 л дихлорметана; 2) 4 л смеси 3% метанола в дихлорметане и 4 л смеси 5% метанола в дихлорметане. Чистые фракции концентрируют, получая 15,3 г соединения, указанного в заголовке В, в виде бесцветного масла.

С) (2S,4R)-4-гидрокси-1-(фенилметил)-2-пирролидинметанол.

Суспензию литийалюминийгидрида (5 г, 126 ммоль) в 250 мл диэтилового эфира охлаждают до 0^оС. По каплям добавляют соединение, указанное в заголовке В, (9,88 г, 42 ммоль), в виде раствора в 150 мл диэтилового эфира. После перемешивания 1 ч при 0^оС, реакцию осторожно тушат, путем добавления 5 мл воды, 5 мл 15%-ного раствора гидроксида натрия и 15 мл воды. После перемешивания 1 ч при комнатной температуре суспензию фильтруют через Целит, и лепешку на фильтре тщательно промывают эфиром. Фильтрат концентрируют и выпаривают вместе с толуолом (2 раза по 100 мл), чтобы получить 7,97 г соединения, указанного в заголовке С, в виде бесцветного масла.

D) (2S,4R)-4-гидрокси-1-(фенилметил)-2-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил) пирролидин.

трет-Бутилхлордифенилсилан (11,05 мл, 42,5 ммоль) по каплям добавляют к раствору соединения, указанного в заголовке С, (7,97 г, 38,5 ммоль) в 20 мл пиридина при 0^оС. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь распределяют между эфиром и водой. Органический слой 2 раза промывают водой (по 50 мл), сушат сульфатом магния и концентрируют. Сырой остаток подвергают флэш-хроматографии на колонке (2,5х40) с силикагелем, которую элюируют сначала 2 л хлористого метилена и затем смесью 5% метанола в хлористом метилене (2 л). Чистые фракции объединяют и смешивают фракции повторно хроматографируют на колонке (5х25 см) с силикагелем, которую элюируют смесью 2% метанола в дихлорметане. Все чистые фракции концентрируют, получая 9,88 г указанного в заголовке D) соединения.

Е) (2S-4R)-4-((4-метилфенилсульфонилокси)метил)-1-(фенилметил)-2- (трет-бутилдифенилсилилоксиметил)пирролидин.

Пара-толуолсульфонилхлорид (3,1 г, 16,3 ммоль) добавляют к раствору соединения из части D) (4,56 г, 10,9 ммоль) в 12 мл пиридина при 0^оС. После перемешивания 1 ч при 0^оС и 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между водным раствором гидрокарбоната натрия и эфиром. Органический слой сушат сульфатом магния и выпаривают. По данным ТСХ значительные количества соединения из заголовка D) не прореагировали. Остаток вновь растворяют в 12 мл пиридина и добавляют 2 г пара-толуолсульфонилхлорида (11 ммолей). Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 18 ч. После указанной выше обработки получают сырой остаток (5,8 г), который очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см (элюент-смесь 1:4 этилацетата и гексана). Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 4,44 г вещества, указанного в заголовке Е в виде светло-желтого масла.

F) (3R-(1(3S*, 5S*),3 ,4 ))-1-(5-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1-(фенилме- тил)-3- пирролидинил)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Смесь соединения, указанного в заголовке Е), (3,0 г, 5 ммоль), (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (1,58 г, 4,5 ммоль) и карбоната цезия (7,34 г, 22,5 ммоль) в 45 мл перегнанного метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 50 мл этилового эфира и суспензию фильтруют через Целит. Лепешку на фильтре хорошо промывают эфиром, и фильтрат концентрируют до темно-оранжевого масла. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см, которую элюируют смесью 15% этилацетата в гексане. Чистые фракции концентрируют, получая 2,4 г указанного в заголовке F) соединения, в виде бесцветной пены.

G) (3R-(1(3S*, 5S*), 3 ,4 ))-1-(5-(гидроксиметил)-1-(фенилметил)-3-пирролидинил) -1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

Раствор фтористого тетрабутиламмония (2,9 г, 9,18 ммоля) в 15 мл тетрагидрофурана добавляют к перемешиваемому раствору соединения из части F (3,19 г, 4,17 ммоль) в 35 мл тетрагиброфурана. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл этилового эфира, и эфирный слой промывают 50 мл воды и 50 мл рассола. Органический слой сушат сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х30 см, используя смесь 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Чистые фракции объединяют, а смешанные фракции хроматографируют повторно на силикагелевой колонке 5х30 см, используя следующую схему элюирования: 1 л дихлорметана, 1 л смеси 1% метанола в дихлорметане, 1 л 2% метанола в дихлорметане, 0,5 л 3% метанола в дихлорметане и 0,5 л смеси 5% метанола в дихлорметане. Чистые фракции концентрируют, получая 1,788 г указанного в заголовке G соединения, в виде белой пены.

Н) (3R-(1(3S*, 5S), 3 , 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((5-(гидроксиметил)-3- пирролидинил)-4-(4-метоксифенил)-6-(три-фторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, монофумарат.

Раствор вещества из части G (1,55 г, 2,87 ммоль) в 30 мл этилацетата гидрируют над катализатором 20% гидроксида палладия на угле 175 мг) в течение 24 ч, используя баллонное устройство. После этого по данным ТСХ остались значительные количества исходного материала. Добавляют еще 175 мг катализатора и продолжают гидрирование в течение 48 ч. Реакция все же не завершается, поэтому реакционную смесь фильтруют через Целит и лепешку на фильтре хорошо промывают метанолом (150 мл). Фильтрат концентрируют до темного остатка, который повторно растворяют в 30 мл метанола (из свежей бутыли). Добавляют 370 мг катализатора и смесь гидрируют, как указано в течение 8 ч. После этого реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают методом хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см, используя следующую схему элюирования: 2 л смеси дихлорметан:метанол: триэтиламин, 94: 5: 1, 1 л смеси дихлорметан:метанол:триэтиламин, 89:10:1. Чистые фракции концентрируют до твердого вещества серого цвета, которое при совместном выпаривании со смесью толуол:метанол = 1:1 (50 мл) и этилацетат: метанол = 1:1 (2 раза по 50 мл) дает 1,04 г указанного в заголовке соединения.

Это свободное основание (972 мг, 2,158 ммоль) растворяют в метаноле и добавляют 250 мг (2,158 ммоль) фумаровой кислоты в виде раствора в горячем метаноле. Раствор концентрируют до пены, которую растворяют в смеси метанола, изопропанола и этанола и фильтруют через Целит. Фильтрат концентрируют до желтого кристаллического вещества, которое растирают с горячим изопропанолом, получая 1,15 г указанного в заголовке вещества: белые кристаллы с т.пл. 212-214^оС (разложение), 168^оС (размягчение), 185^оС (потемнение).

ТСХ: Rf = 0,19 (элюент-дихлорметан:метанол:гидроксид аммония = 95:4:1), свободное основание
[]_D= + 66,8^о(С=1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 57,38; H 5,58; N 4,67; F 9,55.

C₂₃H₂₅F₃N₂O₄ C₄H₄O₄ 0,5 C₃H₈O.

Найдено,%: C 57,33; H 5,59; N 4,73; F 9,41.

П р и м е р 42. (3R-(1(3R*,5S*),3,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((5-гидрок- симетил)-3- пирролидин-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, монофумарат.

F) (2S, 4S)-4-(фенилкарбонилокси)-1-(фенилметил)-2-(трет- бутилдифенилсилилоксиметил)пирролидин.

Диэтилазодиарбоксилат (2,80 мл, 16,3 ммоль) по каплям добавляют за 5 мин к перемешиваемому раствору соединения из части D примера 41 (5 г, 11,2 ммоль), трифенилфосфина (4,41 г, 16,8 ммоль) и бензойной кислоты (3,14 г, 28 ммоль) в 110 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. После перемешивания 2 ч реакционную смесь распределяют между водным раствором гидрокарбоната натрия и эфиром. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют. Остаток дважды очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см (элюент-смесь 5:95 этилацетата и гексана). Наиболее чистые фракции концентрируют, чтобы получить 3,97 г вещества, указанного в заголовке А, в виде светло-желтого масла.

В) (2S,4S)-4-гидрокси-1-(фенилметил)-2-(трет- бутилдифенилсилилоксиметил)пирролидин.

Смесь соединения, указанного в заголовке А (3,95 г, 7,2 ммоль), 1 н. раствора гидроксида натрия (72 мл, 72 ммоль), 72 мл тетрагидрофурана и 72 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и рассолом. Органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают флэш-хроматографии на колонке (5х20 см) с силикагелем, которую элюируют смесью этилацетат:гексан (1:3). Чистые фракции концентрируют, получая 1,85 г указанного в заголовке В) соединения в виде бесцветного масла.

С) (2S, 4S)-4-((4-метилфенилсульфонилокси)метил)-1-(фенилметил)-2- (трет-бутилдифенилсилилоксиметил)пирролидин.

Смесь пара-толуолсульфонилхлорида (1,2 г, 6,25 ммоль) и соединения из части В) (1,85 г, 4,15 ммоль) в 5 мл пиридина перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и этиловым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см (элюент-смесь 1:9 этилацетата и гексана). Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 2,3 г вещества, указанного в заголовке С, в виде бесцветного масла.

D) (3R-(1(3E*, 5S*), 3 , 4 ))-1-(5-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1-(фенилме- тил)-3- пирролидинил)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Смесь соединения, указанного в заголовке С), (2,0 г, 3,33 ммоль), (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,2 г, 3,33 ммоль), карбоната цезия (5,4 г, 16,7 ммоль) и 30 мл метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 50 мл этилового эфира. Образовавшуюся густую суспензию фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см, которую элюируют смесь этилацетата и гексана (1:4). Чистые фракции концентрируют, получая 980 мг указанного в заголовке D соединения. Концентрирование смешанных фракций дает 800 мг нечистого материала, который повторно хроматографируют на колонке 5х35 см, используя следующую схему элюирования: 3 л смеси 15% этилацетата в гексане, 1 л 25% этилацетата в гексане. Чистые фракции объединяют с таковыми из первой колонки и получают 1,45 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Е) (3R-(1(3R*,5S*),3 , 4 ))-1-(5-(гидроксиметил)-1-(фенил-метил)-3-пирролидинил)- 1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

Однонормальный раствор фтористого тетра-н-бутиламмония (3,65 мл, 3,65 ммоль) добавляют к раствору соединения из части D (1,395 г, 1,83 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют 50 мл этилового эфира и эфирный слой промывают 50 мл воды. После промывания рассолом и сушки сульфатом магния фильтрат концентрируют до желтой пены. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х30 см, используя смесь этилацетат: гексан = 3:1 в качестве элюента. Чистые фракции концентрируют, получая 0,85 г указанного в заголовке Е соединения, в виде белой пены.

F) (3R-(1(3R*, 5S*), 3 , 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((5-гидроксиметил)-3- пирролидинил)-4-(4-метоксифенил)-6-(три-фторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, монофумарат.

Смесь вещества из части Е (0,80 г, 1,48 ммоль) и катализатора - 20% гидроксида палладия на угле в 20 мл уксусной кислоты гидрируют в течение 18 ч при комнатной температуре, используя баллонное устройство. Катализатор удаляют посредством фильтрования через Целит, и лепешку на фильтре промывают уксусной кислотой (20 мл). При удалении уксусной кислоты в вакууме получают масло, которое распределяют между насыщенным раствором карбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют до белой пены. Эту пену очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х20 см, используя следующую схему элюирования: 1 л смеси 5% метанола в дихлорметане, 1 л 10% метанола в дихлорметане, 2 л 15% метанола в дихлорметане и 0,5 л смеси 1:1 метанол:дихлорметан. Чистые фракции концентрируют, получая 595 мг указанного в заголовке соединения, в виде белой пены.

Это свободное основание (405 мг, 0,9 ммоль) растворяют в 3 мл метанола и добавляют раствор 104 мг (0,9 ммоль) фумаровой кислоты в горячем метаноле (2 мл). Полученный раствор концентрируют до твердого вещества, которое растирают в эфире и сушат при 50^оС и давлении 0,5 мм рт.ст., получая 532 мг указанного в заголовке вещества - белый порошок с т.пл. 121-130^оС (разлагается).

[ ]_D = +68,0^о (С = 0,54 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 54,78; H 5,42; N 4,72; F 9,63.

C₂₈H₂₉F₃N₂O₈ 1,41 H₂O.

Найдено,%: С 55,16; H 5,27; N 4,79; F 9,24.

П р и м е р 43. (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) 2-Хлорметилимидазолин.

К охлажденному раствору гидрохлорида 2-хлорметилимидазолина (3 г, 19,4 ммоль) (приготовление описано в журнале Halh.Chim. Acta v. 27, 1773, 1944) в 5 мл воды добавляют около 75 мл безводного этилового эфира. К этому раствору добавляют избыток твердого карбоната калия и образовавшуюся смесь перемешивают 10 мин. Эфирный слой декантируют и оставшуюся суспензию промывают 4 раза примерно 75 мл безводного этилового эфира. Эфирные слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. Отгонка растворителя в вакууме дает 1,89 г соединения, указанного в заголовке А, в виде белой пены с т.пл. 63-64^оС.

В) (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Раствор (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (4,44 г, 12,6 ммоль) и 0,62 г (15,5 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 70 мл сухого диметилформамида (высушен над ситами 4А) нагревают при 70^оС, 30 мин. Затем добавляют 2-хлорметилимидазолин (1,08 г, 9,1 ммоль). Смесь оставляют перемешиваться в течение 1 ч при 70^оС. Реакционную смесь промывают 2 раза ледяной водой. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают в вакууме, получая желтоватый остаток. Этот остаток растворяют в этилацетате и подвергают флэш-хроматографированию (на 800 мл силикагеля, предварительно обработанного раствором 10:1:1 этилацетата:метанол-триэтиламин). Элюирование смесью 10:1:0,1 этилацетат /метанол/триэтиламин дает 2,55 г соединения, указанного в заголовке В, []_D = +116,5^о (С = 1,07, метанол).

С) (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Раствор соединения из части В (1,02 г, 2,5 ммоль) в 30 мл ацетонитрила обрабатывают избытком эфирного раствора HCl. Растворители удаляют при выпаривании в вакууме и остаток растирают с безводным этиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,03 г). Это соединение (0,96 г, 2,04 ммоль) перекристаллизовывают из дихлорметана и диизопропилового эфира, получая 0,86 г указанного в заголовке соединения с т.пл. 128-130^оС. []_D = +90,6^о (С = 0,98, метанол).

Вычислено,%: C 53,77; H 5,21; N 8,55; Cl 7,21; F 11,60.

C₂₂H₂₂F₃N₃O₃ HCl 1,2 H₂O.

Найдено,%: C 53,77; H 4,91; N 8,55; Cl 7,14; F 11,38.

П р и м е р 44. цис-1((4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-7-(метоксиметокси)-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, монофумарат.

Указанное в заголовке соединение готовят, используя методику, описанную в примере 43, но на стадии В этого примера заменяют (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1- бензазепинон-2 на цис-3-гидрокси-7-метоксиметокси-4-(4-метоксифе- нил)-2Н-1- бензазепинон-2, Т.пл. 200-210^оС (разлагается).

Вычислено,%: C 58,28; H 5,91; N 7,55.

C₂₃H₂₇N₃O₅ C₄H₄O₄ 0,83 H₂O.

Найдено,%: C 58,46; H 5,73; N 7,37.

П р и м е р 45. (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((1Н-имидазол-2-ил)метил)- 4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) (3R-цис)-1-((1Н-3-фенилметил-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

Раствор (3R-цис(-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (2,02 г, 5,74 ммоль), 1-фенилметил-2-хлорметил-имидазол гидрохлорида (1,67 г, 6,87 ммоль) (его приготовление описано в журнале IACS, том 71, с. 383, 1949) и 60%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,59 г, 14,8 ммоль) оставляют перемешиваться в течение ночи.

Реакцию тушат добавлением 1 н. соляной кислоты и затем нейтрализуют 50% -ным раствором гидроксида натрия до рН около 11. Реакционную смесь экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органические соли объединяют и промывают дважды (по 50 мл) насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем 2 раза (по 50 мл) рассолом. Растворители удаляют в вакууме, получая красновато-коричневое масло. Флэш-хроматография на 800 мл силикагеля Эл-Пи-Эс-1, с использованием 20: 1 смеси этилацетата и метанола дает 1,11 г соединения, указанного в заглавии А, в виде твердой белой пены, []_D = +105,0^о (С = 1,01, метанол).

В) (3R-цис)-1-((1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе-пин-2-он.

Раствор соединения из заголовка А (1,09 г, 1,95 ммоль) в 0,24 г катализатора - 10% палладия на угле в 5 мл 96%-ного спирта гидрируют при атмосферном давлении в течение ночи.

Реакционную смесь фильтруют, и растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают раствор 1 н. раствором гидроксида натрия. Водную фазу три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме, чтобы получить 666 мг соединения из заглавия В в виде твердой белой пены.

С) (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((1Н-имидазол-2-ил)метил)- 4-(метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе-пин-2-он, моногидрохлорид.

Раствор соединения из заголовка В (0,52 г, 1,21 ммоль) в ацетонитриле обрабатывают избытком хлористого водорода в растворе эфира. Летучие вещества удаляют в вакууме, получая белое твердое вещество. Его растирают с изопропиловым эфиром и сушат в вакууме над пентоксидом фосфора при 100^оС, получают 0,45 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 188-191^оС.

[ ]_D = +101,0^о (С = 1,02, метанол).

Вычислено,%: C 56,03; H 4,58; N 8,91; Cl 7,52; F 12,09.

C₂₂H₂₀F₃N₃O₃ HCl 0,2 H₂O.

Найдено,%: C 56,20; H 4,35; N 8,92; Cl 7,15; F 11,71.

П р и м е р 46. (2R-(2a,3a,5(R*)))-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)- 5-(2-пирролидинилметил)-1,5-бензатиазепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.

А) S-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-((4-метилфенилсульфонилокси)метил) пирролидон.

К S-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидиниетанолу (20,6 г, 102,4 ммоль) в 100 мл пиридина при комнатной температуре в аргоне добавляют при перемешивании пара-толуолсульфонилхлорид (23,4 г, 122,8 ммоль). Спустя 5 ч добавляют еще 9,8 г (51,2 ммоль) пара-толуолсульфонилхлорида. После суммарного перемешивания в течение 23 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают ее насыщенным раствором сульфата меди в воде (3 раза). Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Желтую жидкость хроматографируют на колонке с силикагелем, которую элюируют 10-30% этилацетата в гексане, чтобы получить 32,1 г соединения, указанного в заглавии А, в виде вязкой бесцветной жидкости.

В) (2S-(2 ,3 ,5(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-5-(1-(трет- бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)метил)-1,5-бен-зотиазепин-5-(5Н)-он.

(2S-цис)-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4- метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он (3,56 г, 11,81 ммоль), карбонат цезия (5,77 г, 17,72 ммоль) и соединение, указанное в заголовке А (6,30 г, 17,72 ммоль) в 40 мл диметилформамида нагревают до 50^оС. Спустя 16 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют эфиром (3 раза). Объединенные экстракты промывают 3 раза 10%-ным водным раствором хлористого лития, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Желтую пену хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюирование 10-25% этилацетата в гексане дает 4,51 г соединения, указанного в заголовке В, в виде желтой пены.

С) (2S-(2 , 3 , 5(R*)))-2, 3 -дигидро-3-(ацетилокси)-2-(4-метоксифенил)-5-(1-(трет- бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)метил)-1,5- бензотиазепин-4-(5Н)-он.

Соединение, указанное в заголовке В (1,0 г, 2,06 ммоль) 4-диметиламинопиридин (0,50 г, 4,13 ммоль) и уксусный ангидрид (1,05 мл, 10,3 ммоль) в 20 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в аргоне в течение 15 ч. Реакционный раствор поглощают на силикагеле (60-200 меш) и хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюирование 5-20% этилацетата в гексане дает соединение заголовка С (0,94 г) - белое твердое вещество.

D) (2S-(2 , 3 ,5(R*)))-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-(2- пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он, моногидрохлорид.

Соединение, указанное в заголовке С (0,84 г, 1,60 ммоль), в 5 мл трифторуксусной кислоты и 5 мл дихлорметана перемешивают в аргоне при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют водным раствором гидрокарбоната калия и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Желтую пену растворяют в этилацетате и добавляют избыток эфирного раствора HCl. Концентрирование с последующим растиранием в 50 мл эфира дает 0,75 г указанного в заголовке соединения в виде белой пены с т.пл. 132-135^оС, []_D = +66,06^о (С = 1 метанол).

Вычислено,%: C 58,01; H 6,03; N 5,88; Cl 7,44; 6,73.

C₂₃H₂₆N₂O₄5 HCl 0,73 H₂O
Найдено,%: C 58,00; H 6,06; N 5,89; Cl 7,18; 6,48.

П р и м е р 47. (2S-(2 , 3 ,5(R*)))-3-ацетилокси)-2,3-дигидро-8-метокси-2-(4-меток- сифенил)- 5-(2-пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.

Соединение, указанное в заголовке, готовят, используя методику примера 46, но заменяют в части В этого примера (2-цис)-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)- 1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он на цис-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-8-ме- токси-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он, т.пл. 147-154^оС, [ ]_D = +50,0^о (С = 1, метанол).

Вычислено,%: C 56,63; H 6,09; N 5,51; Cl 6,97; S 6,30.

C₂₄H₂₈N₂O₅S HCl 0,89 H₂O.

Найдено,%: C 56,72; H 5,94; N 5,42; Cl 7,15; S 6,30.

П р и м е р 48. (2S-(2 ,3 ,5(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-5-(2- пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он, моногидрохлорид.

А) (2S-(2 ,3 ,5(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-5-(1- (бензилоксикарбонил)-2-пирролидинил)метил)-1,6-бен-зотиазепин- 4*5Н)-он.

(25-цис)-2,3-Дигидро-3-гидрокси-2-(4- метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он (1,25 г, 4,15 ммоля), карбонат цезия (2,03 г, 6,22 ммоль) и 5-1-(бензилоксикарбонил)-2-((4-метилфенилсульфонилокси)-метил) пирролидин (2,02 г, 5,19 ммоля) в 20 мл диметилформамида нагревают до 50^оС. Спустя 23 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и 3 раза экстрагируют эфиром. Объединенный экстракт промывают 3 раза 10%-ным раствором хлорида лития в воде, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Вязкое желтое масло хроматографируют на колонке с силикагелем, которую элюируют 15-30% этилацетата в гексане, получая вещество, указанное в заголовке А (1,74 г), в виде белого твердого тела.

В) (2S-(2а, 3а,5(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-5-(2- пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.

Соединение, указанное в заголовке А (1,2 г, 2,31 ммоль), 1,2 г катализатора - 10% палладия на угле (100 мас.%) и формиат аммония (1,2 г, 19,0 ммолей) в 40 мл метанола нагревают до кипения. Спустя 5 ч добавляют еще 0,6 г катализатора и продолжают перемешивание еще 19 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перед фильтрованием добавляют безводный сульфат магния. Твердые вещества хорошо промывают метанолом. Фильтрат концентрируют, и остаток разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната калия и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенный экстракт сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, чтобы получить бледно-желтую пену, которую раство- ряют в дихлорметане. К раствору добавляют избыток растворенного в эфире HC l. Удаление летучих соединений при пониженном давлении с последующим растиранием твердого остатка в смеси 2:1 эфир:дихлорметан, дает указанное в заголовке соединение (0,35 г) - аморфное твердое вещество белого цвета. Т.пл. выше 240^оС (разлагается).

[]_D = +91,6^о (С = 1, метанол).

Вычислено,%: C 58,26; H 6,06; N 6,47; Cl 9,01; S 7,41.

C₂₁H₂₄N₂O₃S 1,1 HCl 0,46 H₂O.

Найдено,%: C 58,45; H 5,76; N 6,28; Cl 9,35; S 7,41.

П р и м е р 49. (2S-(2a,3a,5(R*)))-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-3-(2-метил-1- оксопропокси)-5-(2-пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.

А) (2S-(2,3 ,5(R*)))-2,3-дигидро-3-(2-метил-1-оксопропокси))-2-(4-метоксифенил)- 5-(1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил) метил)-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он.

Раствор (2S-(2а,3а,5(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-5-(1- (трет-бутоксикарбонил)-2-(пирролидинил)метил)-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она (847 мг, 1,75 ммоль), N,N-диметиламинопиридин (427 мг, 3,5 ммоль) и ангидрид изомасляной кислоты (600 мг, 3,6 ммоля) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаточное масло хроматографируют на колонке с силикагелем. При элюировании 10-20% этилацетата в гексане получают 870 мг соединения, указанного в заголовке А, в виде белой пены.

В) (2S-(2a, 3a,5((R*)))-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-3-(2-метил- 1-оксопропокси)-5-(2-пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он, моногидрохлорид.

Соединение заголовка А (1,02 г, 1,84 ммоль) в 5 мл дихлорметана и 5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и образовавшийся остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната калия. Водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом и объединенные органические слои сушат (сульфатом магния), фильтруют и концентрируют. Желтое твердое вещество хроматографируют на колонке с силикагелем (предварительно обработан 1% триэтиламина) и элюируют смесью 7% метанола в дихлорметане. Свободный амин растворяют в эфире и превращают в хлористоводородную соль, добавляя избыток эфирного раствора хлористого водорода. При концентрировании получают бледно-желтую пену, которую растирают тщательно с эфиром и отфильтровывают. Выход указанного в заголовке соединения составляет 0,70 г твердое желтое вещество с т.пл. 197-199^оС (разлагается).

[ ]_D = +34,86^о (С = 1, метанол).

Вычислено,%: C 60,47; H 6,42; N 5,64; Cl 7,14; S 6,46.

C₂₅H₃₀N₂O₄S HCl 0,3 H₂O.

Найдено,%: C 60,32; H 6,38; N 5,76; Cl 6,80; S 6,55.

П р и м е р 50. (2S-(2а,3а,5(R*)))-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-3-((метил-амино) карбонил)окси-5-(2-пирролидинилметил)- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.

А) 2S-(2a, 3a, 5(R*)))-2,3-дигидро-3-(((метиламино)карбонил)-окси)-2- (4-метоксифенил)-5-(1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)-2-пир- ролидинил) метил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он.

К раствору (2S-(2а,3а,5(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-5-(1- (трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-метил)-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она (1,0 г, 2,06 ммоля) в 15 мл безводного дихлорметана при 0^оС добавляют при перемешивании 116 мл (0,82 ммоля) и 0,19 г метилизоцианата (3,30 ммоля). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Спустя 10 ч добавляют дополнительно 0,19 г (3,39 ммоля) метилизоцианата, и перемешивание продолжают еще в течение 5 ч. Добавляют воду, водную смесь 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырую пену белого цвета хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 10-20% этилацетата в гексане, чтобы получить 0,89 г соединения, указанного в заголовке А, в виде белой пены.

В) (2S-(2a, 3a,5(R*)))-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-3-(((метиламино) карбонил)окси)-5-(2-пирролидинилметил)-1,5-бензотиа- зепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.

Указанное в заголовке А соединение (0,89 г, 1,64 ммоль) 5 мл дихлорметана и 5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток растворяют в этилацетате, и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната калия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Свободное основание растворяют в эфире с минимальной добавкой этилацетата для обеспечения гомогенного раствора. Добавляют избыток эфирного раствора HCl и летучие вещества удаляют при пониженном давлении, чтобы получить 0,66 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества с т.пл. 170-177^оС.

[ ]_D = +37,02 (С = 1, метанол).

Вычислено,%: C 55,70; H 6,10; N 8,47; Cl 7,15; S 6,46.

C₂₃H₂₇N₃O₄S HCl 1,0 H₂O.

Найдено,%: C 65,79; H 5,81; N 8,49; Cl 7,03; S 6,50.

П р и м е р 51. (3R-(1(S),3 ,4 ))-3-(ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-7-метокси-4- (4-метоксифе- нил)- 1-(2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид. Указанное в заголовке соединение готовят, используя методики примера 13, применяя цис-3-гидрокси-7-метокси-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бен-зазепин-2-он, т.пл. выше 250^оС.

[ ]_D = +92,17^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 62,74; H 6,61; N 5,86; Cl 7,41.

C₂₅H₃₀N₂O₅ HCl 0,2 H₂O.

Найдено,%: C 62,88; H 6,70; N 6,04; Cl 7,26.

П р и м е р 52. (2S-(2 ,3 ))-2,3-дигидро-5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-3- гидрокси- 2-(4-метосифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение готовят, используя методики примера 43, применяя (2R-цис)-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он. Продукт кристаллизуется из этанола. Т. пл. 252^оС (разлаг.).

[ ]_D = +94,0^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

0,28 (элюент - 18:1:1 дихлорметан:метанол:уксусная кислота).

Вычислено,%: C 55,53; H 5,45; N 9,71; Cl 8,20; S 7,41.

C₂₀H₂₁N₃O₃S HCl 0,7 H₂O.

Найдено,%: C 55,38; H 5,64; N 9,68; Cl 8,50; S 7,55.

П р и м е р 53. (2S-(2 ,3 ))-3-ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-(2- пирридинилметил)-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он, моногидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение готовят, нагревая соединение, указанное в заглавии примера 23, с уксусным ангидридом, 3 ч при 110-115^оС. Бесцветный продукт кристаллизуется из ацетонитрила, т.пл. 200-202^оС (разлаг.).

[ ]_D = +137,0^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 57,88; H 5,26; N 5,63; Cl 7,12; S 6,44.

C₂₄H₂₂N₂O₄S HCl 1,5 H₂O.

Найдено,%: C 59,09; H 5,20; N 5,62; Cl 7,48; S 6,52.

П р и м е р 54. (3R-цис)-3-(ацетилокси)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1-(трет-бутосикарбонил)-имидазол-2-ил) метил)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Раствор соединения, указанного в заголовке примера 43, (3,83 г, 8,84 ммоль) в 30 мл осушенного хлористого метилена обрабатывают трет-бутоксикарбонилангидридом (2,77 г, 12,7 ммоля) (1,4 экв.) и диметиламинопиридином (0,11 г, 0,9 ммоля). Раствор перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют до объема около 15 мл и обрабатывают методом флэш-хроматографии примерно на 800 мл силикагеля марки Эл-Пи-Эс-1, используя в качестве движущей фазы смесь 2:1 гексана и этилацетата. При удалении растворителей в вакууме получают 1,51 г соединения, указанного в заголовке А, в виде белой твердой пены, т.пл. 114-116^оС.

В) (3R-цис)-3-(ацетилокси)-1-((4,5-дигидро-1-(трет-бутоксикарбонил)- имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Раствор соединения, указанного в заголовке А (1,50 г, 2,8 ммоля) в 30 мл осушенного дихлорметана обрабатывают уксусным ангидридом (1,66 г, 16,2 ммоль, 5,8 экв) и диметиламинопиридином (0,68 г, 5,7 ммоль, 2 экв.). Раствор перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь поглощают примерно на 30 мл Целита и хроматографируют на 350 мл силикагеля л-Пи-Эс-1-элюент-смесь 1,5:1:0,1 - гексан:этилацетат:метанол). При удалении растворителей в вакууме остается 0,96 г соединения, указанного в заголовке В, в виде белой пены с т.пл. 105-108^оС.

С) (3R-цис)-3-(ацетилокси)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Раствор соединения, указанного в заголовке В (0,87 г, 1,5 ммоля) в 10 мл осушенного дихлорметана обрабатывают 10 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Растворители удаляют в вакууме, образовавшееся масло растворяют в этилацетате. Этилацетатный слой промывают дважды насыщенным раствором карбоната калия и затем рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния и растворители удаляют в вакууме, получая 0,77 г белой пены с т.пл. 109-111^оС. Раствор указанного свободного основания (0,74 г, 1,6 ммоля) в этилацетате обрабатывают избытком раствора HCl в эфире. Образовавшееся твердое вещество собирают и промывают 4 раза этилацетатом. Твердое вещество растворяют на фильтре ацетонитрилом и растворители удаляют в вакууме, получая 0,42 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с т.пл. 260-261^оС.

[]_D = +84,6^о (С = 1,11, в метаноле).

Вычислено,%: C 53,72; H 5,04; N 7,83; Cl 10,62; F 6,61.

C₂₄H₂₄F₃N₃O₄ HCl 1,43 H₂O.

Найдено,%: C 53,87; H 5,14; N 7,68; Cl 10,70; F 6,79.

П р и м е р 55. (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-7-метокси-4-(4-метоксифе- нил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) (3R-(3а, 4а, 3S*))-3-(2-бензилоксикарбониламинофенил)-пропионил- 1,3,4,5-тетрагидро-7-метокси-4-(4-метоксифенил)-2Н-1- бензазепин-2- она (7,24 г, 23,1 ммоля) в 70 мл тетрагидрофурана обрабатывают 2S-N-карбобензилоксиаминофенилаланином (8,60 г, 28,88 ммоля) и затем водорастворимым карбодиимидом (8,82 г, 46,2 ммоля). Спустя 1 ч добавляют N,N-диметиламинопиридин (566 мг) и гомогенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реакционную смесь добавляют 250 мл эфира и ее фильтруют. Фильтрат промывают (250 мл - порциями): однонормальным водным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 50-75% этилацетата и гексана, затем этилацетатом, чтобы получить 10,5 г белой пены. Эту пену дополнительно хроматографируют и элюируют 50% этилацетата в гексане, получая 4,4 г диастереомерного (3S-цис)-продукта и 4,6 г 3R-цис-изомера - соединения заголовка А.

В) (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-7-метокси-4-(4- метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Перемешиваемую суспензию соединения, указанного в заголовке А (4,6 г, 7,73 ммоль) в 85 мл метанола обрабатывают 25%-ным раствором метоксида натрия в метаноле (5,52 мл, 23,19 ммоля). В пределах 5-10 мин все твердые вещества переходят в раствор. Спустя 30 мин смесь выливают в 250 мл нормального раствора кислоты и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток растирают в порошок в смеси (1:1) этилацетата и гексана, твердый осадок отфильтровывают, сушат в вакууме, получая 1,73 г соединения, указанного в заголовке. Маточный раствор концентрируют и затем хроматографируют на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 50-75% этилацетата в гексане, чтобы получить дополнительно 350 мг продукта, указанного в заголовке В, в виде белого твердого вещества с т.пл. 171-173^оС, [] _D = =187^о (С = 0,55 моль/л, в метаноле).

С) (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-7-метокси-4-(4-метоксифенил)-2Н-бенза- зепин- 2-он, моногидрохлорид.

Гидрид натрия (100 мг, 4,14 ммоля) добавляют при перемешивании к раствору соединения, указанного в заголовке В, (1,08 г, 3,45 ммоля) в 15 мл сухого диметилформамида. Спустя 30 мин добавляют 490 мг (4,14 ммоля) 2-хлорметилимидазолина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч и затем быстро охлаждают добавлением воды. Смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют и промывают 3 раза 10%-ным водным раствором хлорида лития. Затем этилацетатный экстракт промывают разбавленным раствором соляной кислоты и водой. Водные экстракты объединяют, подщелачивают твердым бикарбонатом калия и экстрагируют 5 раз хлористым метиленом. Хлорметиленовые экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 1,32 г свободного основания-соединения, указанного в заголовке (белое твердое вещество). Раствор этого свободного основания (1 г) в смеси хлористый метиленэтилацетат обрабатывают по каплям избытком эфирного раствора хлористого водорода. Выпавший осадок белого цвета отфильтровывают, промывают два раза этилацетатом и дважды эфиром, сушат в вакууме, чтобы получить 1,64 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 183-188^оС.

[ ]_D = +155,5^о (С = 1 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 59,78; H 5,98; N 9,51; Cl 8,02.

C₂₂H₂₅N₃O₅ HCl 0,62 H₂O.

Найдено,%: C 59,36; H 6,14; N 9,43; Cl 7,92.

П р и м е р 56. (3R-цис)-3-(Ацетилокси)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-метил)- 1,3,4,5-тетрагидро-7-метокси-4-(4-метокси- фенил)-2Н-1-бензазепин-2-он, гидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение готовят из (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-7-метокси-4-(4-метоксифенил)-2Н-бензазепин- 2-она, согласно методике, описанной в примере 54, т.пл. выше 270^оС.

[]_D = +95,0^о (С = 1 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 59,19; H 6,09; N 8,63; Cl 7,28.

C₂₄H₂₇N₃O₅ HCl 0,72 H₂O.

Найдено,%: C 59,36; H 5,75; N 8,46; Cl 7,05.

П р и м е р 57. (3R-(1(S*),3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-(гидрокси)-7-метокси-4-(4-ме-токсифенил)- 1-(2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) (3R-(1(S*),3 , 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-(гидрокси)-7-метокси-4-(4-метоксифе-нил)- 1-((N-бензилоксикарбонил)-пирролидин-2-ил) метил)-2Н-1-бензазепин- 2-он.

Это соединение готовят из (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-7-метокси-4-(4-метоксифенил)- 2Н-1-бензазепин-2-она (часть Е, пример 55), по методике, описанной при приготовлении соединения, указанного в заголовке части А примера 38.

В) (3R-(1(S*),3 , 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-(гидрокси)-7-метокси-4-(метоксифенил)-1- (2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Это соединение готовят из (3R-(1(S*),3 , 4))-1,3,4,5-тетрагидро-3-(гидрокси)-7- метокси-4-(4-метоксифенил)-1- ((N-бензилоксикарбонил)пирролидин-2-ил)метил)-2Н-1-бензазепин-2-она по методике, описанной при приготовлении соединения, указанного в заголовке примера 16, т.пл. 179-181^оС.

[ ]_D = +109,4^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 62,55; H 5,84; N 6,35; Cl 8,03.

C₂₄H₂₈N₂O₃ HCl 0,48 H₂O.

Найдено,%: C 62,86; H 6,88; N 6,04; Cl 8,23.

П р и м е р 58. (2S-(2 ,3 ,3(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-8-метокси-2-(4-метокси-фенил)-5- (2-пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он, моногидрохлорид.

А) (2S-(2,3,3(R*)))-2,3-дигидро-3-(2-бензилоксикарбониламино-3-фенил) пропионил-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,5-бен- зотиазепин-4-(5Н)-он.

(2-S)-Карбобензилоксиаминофенилала- нин (6,88 г, 22,99 ммоля) добавляют при комнатной температуре и перемешивании к цис-2,3-дигидро-3-гидрокси-8-метокси-2-(4- метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-ону (6,09 г, 18,4 ммоля) в сухом диметилформамиде (55 мл) в атмосфере аргона. Добавляют растворимый карбодиимид (7,05 г, 36,7 ммоля) и затем через 1 ч диметиламинопиридин (0,45 г, 3,7 ммоля). Перемешивание продолжается 75 мин, смесь разбавляют 280 мл эфира, промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Смесь очищают хроматографически, затем обратнофазной ЖХВД, получая соединение, указанное в заголовке А (1,30 г).

В) (2S-цис)-2,3-дигидро-3-гидрокси-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4-(5Н)-он.

Соединение, указанное в заголовке А, (1,30 г, 2,12 ммоля) в 21 мл метанола и 0,2 мл воды в атмосфере аргона обрабатывают 25%-ным раствором метоксида натрия в метаноле (1,0 мл, 4,3 ммоля). Перемешивание продолжается 90 мин, смесь разбавляют 100 мл воды и перемешивают дополнительно 30 мин. Бесцветный продукт собирают посредством фильтрации, т. пл. 180-183^оС (разлаг.).

[]_D = +85,4^о (С = 0,79 моль/л, в диметилформамиде).

С) (2S-(2 , 3 ,3(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-5- (2-пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он, моногидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение готовят, используя методики примера 64, части В и Д, из (2R-цис)-2,3-дигидро-3-гидрокси-3-метокси-2-(4-метоксифенил)- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она.

Т.пл. 121-124^оС (разлаг.).

[ ]_D = +62,9^о (С = 1,08 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 53,98; H 6,44; N 5,72; Cl 7,24; S 6,55.

C₂₂H₂₆N₂O₄S HCl 2,14 H₂O.

Найдено,%: C 53,99; H 6,02; N 5,71; Cl 7,57; S 6,65.

П р и м е р 59. (2S-цис)-5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил-2,3-дигидро-3- гидрокси-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он, моногидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение готовят из (2S-цис)-2,3-дигидро-3-гидрокси-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4-(5Н)-она, как описано в примере 43, т.пл. 192-199^оС.

[ ]_D = +62,9^о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 54,30; H 5,30; N 9,05; Cl 8,40; S 6,90.

C₂₁H₂₂NO₄S HCl 0,66 H₂O.

Найдено,%: C 54,16; H 5,52; N 9,19; Cl 8,04; S 6,92.

П р и м е р 60. (25-цис)-3-Ацетилокси- 5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-2,3- дигидро-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он, моногидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают из (25-цис)-5-(4,5-дигидро-1-имидазол-2-ил)метил)-2,3-дигидро-3- гидрокси-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она (соединение из заголовка примера 59 (по методикам, которые описаны в примере 54, т.пл. 275^оС.

[ ]_D = +65,19^о (С = 1,0).

Вычислено,%: C 54,29; H 5,52; N 8,26; Cl 6,97; S 6,30.

C₂₃H₂₅N₃ClSO₅ HCl 0,93 H₂O
Найдено,%: C 54,68; H 5,32; N 7,72; Cl 7,42; S 5,95.

П р и м е р 61. (цис)-1-((4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-7-метилтио-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение было приготовлено из (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-7-метилтио-4-(4-метоксифенил)- 2Н-1-бензазепин-2-она по методике, описанным в примере 43, т.пл. 195-198^оС.

Вычислено,%: C 57,50; H 5,98; N 9,15; Cl 7,72; S 6,98.

C₂₂H₂₅N₃O₃S HCl 0,64 H₂O.

Найдено,%: C 57,60; H 6,19; N 9,05; Cl 7,63; S 6,84.

П р и м е р 62. (цис -1-((4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-7-метилсульфонил-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

А) (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-7-метилсульфонил-4-(4- метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Раствор (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-7-метилтио-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бенза зепин-2-она (1,0 г, 3,04 ммоль) в 30 мл осушенного хлористого метилена при 5^оС обрабатывают метахлорпероксибензойной кислотой (0,615 г, 3,04 ммоля). Спустя 30 мин реакция завершается и реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промыва- ют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом. Органически слой фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,02 г твердого остатка. После растирания в горячем этилацетате, охлаждения и фильтрации получают 600 мг продукта с т.пл. 214-216^оС. Маточные растворы концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле "Эл-Пи-Эс-1" (элюент-хлористый метилен/метанол). Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, причем остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить дополнительно 200 мг продукта.

В) (цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-7-метилсульфинил-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Соединение из заголовка В, готовят из вещества, указанного в заглавии А, используя методики, описанные в примере 43, т.пл. 195-205^оС.

Вычислено,%: C 54,21; H 5,91; N 8,62; S 6,58; Cl 7,23.

C₂₂H₂₆ClN₃O₄ S1,3 H₂O.

Найдено,%: C 54,48; H 5,77; N 8,35; S 6,33; Cl 7,62.

П р и м е р 63. (3R-(1-(S*),3 ,4 )-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(2- азетидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).

А) S-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)азетидин-2-карбоновая кислота.

Ди-трет-бутилдикарбонат (2,18 г, 9,9 ммоль) добавляют в один прием к перемешиваемой смеси (Z)-азетидин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 9,9 ммоля), триэтиламина (2,12 мл, 15,0 ммоль), 10 мл ацетона и 10 мл воды. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, после чего смесь распределяют между 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Водный слой подкисляют до рН 3 10%-ным раствором лимонной кислоты. Образовавшуюся кислотную смесь экстрагируют 2 раза по 200 мл этилацетата и объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния и концентрируют, чтобы получить 2,0 г соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла.

В) Метиловый эфир S-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)-азетидин-2-карбоновой кислоты.

Смесь (S)-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)-азетидин-2-карбоновой кислоты (2,0 г, 9,9 ммоль), карбоната калия (6,9 г, 50,0 ммоль) и метилиодида (6,25 мл, 100 ммоль) в 20 мл диметилформамида перемешивают в аргоне при комнатной температуре в течение суток. Избыток метилиодида откачивают в ловушку, охлаждаемую сухим льдом, и оставшуюся смесь выливают в воду и экстрагируют 300 мл этилового эфира. Органический экстракт промывают 2 раза по 150 мл рассола, сушат сульфатом магния и концентрируют, получая 1,85 г вещества, указанного в заголовке (В), в виде бесцветной жидкости. []_D = -114,8^о (С = 2,5 моль/л, в хлороформе).

С) R, S-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты, 1,1-диметилэтиловый эфир.

К раствору S-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)-азетидин-2-карбоновой кислоты, метиловому эфиру (1,83 г, 8,5 ммоля) в 38 мл третбутанола при комнатной температуре добавляют 18,8 г одномолярного раствора третбутоксида калия в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, после чего ее разбавляют этиловым эфиром (200 мл). Образовавшуюся смесь последовательно промывают порциями по 100 мл, рассолом, однонормальной соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органические экстракты сушат сульфатом магния и концентрируют, получая 1,63 г соединения, указанного в заголовке (С), в виде бесцветной жидкости.

D) R,S-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)-азетидин-2-метанол.

Боргидрид лития (0,23 г, 10,5 ммоль) добавляют за один прием к раствору (R, S)-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)-азетидин-2-карбоновой кислоты, 1,1-диметилового эфира (1,59 г, 6,19 ммоля) в 20 мл тетрагидрофурана при 0^оС. Реакционной смеси дают разогреться до комнатной температуры, после чего перемешивают в течение 18 ч и затем ее распределяют между рассолом и этилацетатом. Органические экстракты промывают однонормальной соляной кислотой и рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют, получая 0,92 г соединения, указанного в заголовке (D), в виде бесцветного масла.

[]_D = 0^о.

Е) R,S-1-((1,1,-диметилэтокси)карбонил)азетидин-2-метил-(4-метилбензол) сульфонат.

Смесь R, S-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)-азетидин-2-метанола (0,9 г, 4,9 ммоля) и п-толуолсульфонилхлорида (1,87 г, 9,8 ммоля) в 10 мл пиридина перемешивают в течение 60 ч при комнатной температуре и в этот момент добавляют еще 0,5 г (2,6 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивают дополнительно 2 ч. Затем добавляют 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего ее распределяют между 100 мл этилацетата и 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают 2 раза по 70 мл однонормальной соляной кислоты, 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл рассола, сушат сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный остаток очищают методом флэш-хроматографии (колонка 5х12 см, элюент - 4:1 гексан: этилацетат), получая 1,43 г соединения, указанного в заголовке (Е), в виде желтого масла.

F) (3R-(1(S*), 3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагид- ро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(1-((1,1- диметилэтокси)карбонил)-азетидинил-2-ме- тил)-6-(трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-он и (3R-((1,1-диметилэтокси)карбонил)азетиди- нил-2-метил(-6 -трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Смесь R, S-1-((1,1-диметилэтокси)-карбонил)-азетидин-2-метил-(4- метилбензол)сульфоната (0,492 г, 1,46 ммоль), (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4- метоксифенил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,46 г, 1,3 ммоль) и карбоната цезия (0,977 г, 30,0 ммолей) в 4 мл диметилформамида перемешивают 18 ч при 60^оС, затем реакционную смесь распределяют между 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Органические экстракты промывают водой (2 раза по 50 мл) и рассолом (50 мл) и затем сушат сульфатом магния и концентрируют. Сырой светло-желтый остаток очищают, причем изомеры разделяют методом флэш-хроматографии (колонка 5х12 см, 5 л смеси 3:1 гексан:этилацетат и 1 л смеси 1: 1 гексан: этилацетат), получая 0,2 г (30%) (3R-(1(S*),3,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(1-((1,1- диметилэтокси)карбонил)азетидинил-2-метил)-6-трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она в виде белой пены, наряду с 0,232 г (34%) (3R-(1(R*),3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4- метоксифенил) -1-(1-((1,1- диметилэтокси)карбонил)азетидинил-2-метил)-6- (трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-она, также в виде белой пены, а также 0,15 г смешанных фракций.

G) (3R-((S*), 3, 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(2- азетидинилметил)-(6-(трифторметил)-2Н-1-бенза- зепин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).

Смесь (3R-(1(S*),3 , 4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(1- ((1,1- диметилэтокси)карбонил)азетидинил-2-метил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,55 г, 1,06 ммоля) и 3,3 мл три- фторуксусной кислоты в 3,3 мл хлористого метила перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Добавляют толуол и смесь вновь концентрируют при пониженном давлении, получая желтое масло, которое распределяют между этилацетатом и однонормальным раствором гидроксида натрия. Органические экстракты промывают рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют, получая 0,424 г сырого свободного основания, которое очищают методом флэш-хроматографии; т.пл. 155^оС (размягчается) 162-170^оС (разлагается).

[ ]_D = +62,8^о (С = 0,50 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%:C 57,26; H 5,17; N 5,14; F 10,45.

C₂₂H₂₃N₂F₃O₃ C₄H₄O₄ 0,49 H₂O.

Найдено,%: C 57,24; H 5,05; N 5,16; F 10,61.

П р и м е р 64. (3R-(1(R*),3 ,4 ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(2- азетидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).

Указанное в заголовке соединение готовят из (3R-(1(R*),3а,4а))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)азотиди- нил-2-метил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она, описанного в части F примера 63, используя методики, описанные в части G примера 63. Т.пл. 112^оС (размягчается), 140-146^оС (разлагается).

[ ]_D = +90,2^о (С = 0,55 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 56,33; H 5,27; N 5,05; F 10,28.

C₂₂H₂₃N₂F₃O₃ C₄H₄O₄ 0,99 H₂O.

Найдено,%: C 56,21; H 5,22; N 5,17; F 10,55.

П р и м е р 65. (3R-цис)-1-((метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)метил)-3-гидрокси-4- (4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.

А) (3R-цис)-1-(цианометил)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

К раствору 0,60 г гидрида натрия (14,9 ммоля, 60%-ная дисперсия в масле) в 150 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 5,0 г 3R-цис-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- трифторметил-2Н-1- бензазепин-2-она. Раствор перемешивают в теечние 15 мин, охлаждают при 0^оС и по каплям добавляют к нему раствор 1,03 мл иодоацетонитрила (14,2 ммоль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч, затем его распределяют между водой и эфиром. Водный слой промывают эфиром и объединенные эфирные экстракты промывают рассолом и сушат сульфатом магния. Раствор выпаривают примерно до 20 мл, добавляют 10 мл гексана, и раствор быстро замораживают, получая 0,74 г (3R-цис)-1-(цианометил)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она в виде светло-желтого кристаллического вещества. Маточный раствор дает дополнительно еще 2,04 г продукта.

В) (3R-цис)-1-((1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)метил)-3-гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Через суспензию 1,95 г (3R-цис)-1-цианометил)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (5, ммолей) в 20 мл эфира, содержащего 0,31 мл абсолютного этанола (5,24 ммоля) при 0^оС пробулькивают газообразный хлористый водород, до тех пор пока не растворится твердое вещество. Этот раствор закупоривают и хранят при 5^оС в течение 4 сут и при -20^оС 6 сут. Эфир декантируют от густого маслянистого осадка, который отстоялся и добавляют к остатку сухой эфир, чтобы получить белое твердое вещество. Эфир декантируют и белое твердое вещество промывают эфиром. Это твердое вещество растворяют в 25 мл диметилформамида и по каплям добавляют 12,5 мл этого раствора к раствору 0,33 мл N-метилэтилендиамина (3,75 ммоль) в 5 мл осушенного диметилформамида при 0^оС. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, добавляют водный карбонат калия и раствор экстрагируют два раза эфиром. Объединенные экстракты в эфире промывают 2 раза водой, один раз рассолом, сушат карбонатом калия и выпаривают, получая 0,77 г твердого вещества белого цвета. Это вещество растворяют в эфире и добавляют к нему эфир, насыщенный хлористым водородом, получая белое твердое вещество. Его отфильтровывают, промывают 2 раза эфиром и растворяют в гомогенной смеси водного карбоната калия, эфира и диоксана. Добавляют эфир, чтобы фазы разделились, водный слой промывают дополнительным количеством эфира и объединенные органические экстракты промывают рассолом, су- шат карбонатом калия и выпаривают, получая 0,66 г белого твердого вещества. Это вещество очищают хроматографически при элюировании смесью 5% метанола в дихлорметане на трех препаративных пластинах для тонкослойной хроматографии, которые были предварительно элюированы смесью 5% триэтиламина в дихлорметане. Основную полосу удаляют и экстрагируют ее дважды смесью 10% метанола в дихлорметане и объединенные растворы выпаривают, получая 0,27 г светло-желтого пенистого вещества. Это твердое вещество растворяют в этилацетате и добавляют эфир, насыщенный хлористый водородом, чтобы получить воскообразное твердое вещество. Раствор выпаривают и рассеивают эфиром. Твердое вещество растворяют в смеси 1:1 метанол:изопропиловый эфир и добавляют 150 мл изопропилового эфира. Твердое вещество отфильтровывают и сушат на воздухе, получая 235 мг (3R-цис)-1-((1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)метил)-3-гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она в виде светло-коричневого твердого вещества с т.пл. выше 240^оС.

[ ]_D = +98,2 (С = 1 моль/л, в метаноле).

Вычислено,%: C 53,68; H 5,56; N 8,16; F 11,07; Cl 6,689.

C₂₃H₂₅N₃F₃Cl 1,7 H₂O.

Найдено,%: C 54,08; H 5,46; N 7,90; F 10,68; Cl 6,90.

П р и м е р 66. (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-6-хлор-4-(4-метоксифенил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид. А) (цис)-1,3,4,5-Тетрагидро-3-((2-карбоксифенил)-карбоксил)-6-хлор- 4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он.

Перемешиваемую суспензию цис-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-6-хлор-4-(4 -метоксифенил)-2Н-1- бензазепин-2-она, полученную по методике примера 61, в 100 мл дихлорметана обрабатывают раствором 5,55 г (55 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана, затем 1,0 г диметиламинопиридина и 8,2 г (55 ммолей) фталевого ангидрида. Твердые вещества быстро растворяются и образовавшийся раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Смесь по частям обрабатывают однонормальной соляной кислотой (83 мл), получая тяжелый осадок. После перемешивания и охлаждения в течение 30 мин продукт фильтруют, промывают 25 мл воды (пять раз) и сушат, получая указанный в заголовке А продукт (22,58 г) с т.пл. 165-167^оС. После перекристаллизации из ацетонитрила образец этого материала плавится при 220-222^оС.

В) (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-((2-карбоксифенил)карбоксил)-6- хлор-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он, соль с S- -метилбензиламином.

Нагревают перемешиваемую суспензию (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-((2- карбоксифенил)карбокси)-6-хлор-4- (4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-она (22,17 г, 47,5 ммоль) в 250 мл метанола и обрабатывают раствором S-альфа-метилбензиламина (5,80 г, 47,5 ммоля) в 50 мл метанола. Смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником), получая раствор, который затем начинает кристаллизоваться. После выстаивания в течение ночи при комнатной температуре кристаллический продукт отфильтровывают, промывают метанолом (3 раза по 20 мл) и сушат, получая указанный в заголовке В продукт (12,03 г) с т. пл. 160^оС.

[ ]_D = -15,5^о (С = 1,0, в уксусной кислоте).

С) (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-6-хлор-4-(4-метоксифенил)- 2Н-1-бензазепин-2-он.

К перемешиваемому раствору гидрата гидроксида лития (3,4 г, 81 ммоль) в воде (113 мл) добавляют вещество, указанное в заголовке В (11,85 г, 20,5 ммоля). Полученный раствор обрабатывают 11 мл метанола и нагревают до кипения с обратным холодильником. Отделяют тяжелый осадок. Эту суспензию нагревают при 60-70^оС в течение 1 ч, разбавляют 100 мл воды, охлаждают и перемешивают в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке С вещество в виде бесцветного твердого материала (5,76 г), т.пл. 191-193^оС.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ.

Способ получения азотсодержащих гетероциклических соединений общей формулы

где R₁ - гидрокси, низший алканоилокси, OCONY₁ Y₂, где Y₁, Y₂ - водород, низший алкил, при X- CH₂, R₂-группа формулы







где n' = 0,1,2,3, n = 2,1,0, где Y₃, Y₄ - водород, низший алкил, Y₅ - фенил, низший алкокси, водород, низший алкокси; при X- S, R₂-группа формулы



где Y₃, Y₅ имеют указанные значения;
R₃ - низший алкоксил, низший алкил, водород, галоид, трифторметил, низший алкилсульфинил;
R₄ - низший алкоксил,
или их фармацевтически приемлемых солей,
отличающийся тем, что соединение общей формулы

где X, R₃, R₄, R₁ имеют указанные значения,
обрабатывают основанием в инертном органическом растворителе с последующей обработкой соединением формулы R₂ Y, где R₂ имеет указанные значения, Y - отщепляемая группа, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически-приемлемой соли.

Приоритет по признакам
20.06.88 при X - CH₂,




n'= 0,1;
22.05.89 при X-S, R₂ - группа

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2