Способ получения 6-хлор-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 @ -3- бензазепина или его гидрохлорида

 

Способ получения 6-хлор-З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-IН-3-бензазепина формулы «ли его гидрохлорида, от л и ч а ющ и и с я тем, что 2 -хлор-Н-(2-хлорэтил)-1-метилбенэолэтанамнн подвергают циклизации в расплабе ршористого алюминия и хлористого аммония при с последзпощим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида. О) С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

OQ !!!!

1,5!) 4 С 01 9 223/!6

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР (21) 3513948/23-04 (22) 25.11.82 (31) 325249 (32) 21.! 1.8) (33) US (46) 15.06.86. Бюл. Я 22 (7! ) Смитклайн Бекмэн Корпорейшн (US) ,(72) Роберт Майкл Демаринис, Джэкоб

Пол Хибл и Вильям Дэвид Мэтьюс (US) (53) 547.891.2.07(088.8) (56) Патент США В.3752892, кл. 424-244, 1973, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ХЛОР-3-МЕТИЛ-2,3,4,5-ТЕТРАГИДР0-1Н-Э-БЕНЗАЗЕПИНА

ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА (57) Способ получения 6-хлор-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-!Н-3-бензазепина формулы нли его гидрохлорида, о т л и ч а юшийся тем, что 2-хлор-N-(2-хлорзтил)-l-метилбензолэтанамин подвергают циклизации в расплаве хлористого алюминия и хлористого аммония при

175 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида.

1238732 2

Изобретение относится к получению нового соединения, а именно 6-хлор-З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенэазепина формулы

1О или его гидрохлорида:, обладающих антигипертензивным действием.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическимисвойствами °

Пример. Смесь 125 г (0,73 моль) О-хлорфенилуксусной кислоты, 155 г (1,3 моль) тионилхлорида и 2-3 капли диметилформамида в 1500мл толуола перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Толуол выпаривают при пониженном давлении до получения масла, которое растворяют в 200 мл метиленхлорида. Этот про25 дукт ло каплям добавляют к раствору

165 г (2,2 моль) N-метиламиноэтанола в 1 л метиленхлорида. После завершения добавления раствор перемешивают при комнатной температуре в течение

3 ч. Органический раствор промывают водой, разбавленной соляной кислотой и на "ыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают до получения

2-хлор-N-(2-оксиэтил)-N-метилбензолацетамида в виде твердого кристаллического вещества с т. пл. 77 С.

К 400 мл 1 M раствора борана в тетрагидрофуране по каплям добавляют раствор 43 г вьлпеуказанного амида в 350 мл тетрагидрофурана со скоростью, достаточной для поддержания медленного кипения с обратным холодильником. После завершения добавления раствор кипятят с обратным хо45 лодильником в течение 2 ч, охлаждают в ледяной бане и тщательно обрабатывают разбавленной соляной кислотой для разложения избытка борана. Основную часть растворителя удаляют в вакууме и остаток нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляют 300 мл води и экстрагируют эфиром. Водный слой подщелачивают, добавляя 40Х-ную гидроокись натрия и экстрагируя эфиром.

Объединенные щелочные экстракты промывают водой и насьпценным хлористым натрием, сушат и выпаривают до получения 2- 1(2-хлорфенил))этил(метиламино)этанола.

Суспензию 36 r (0,173 моль) пятихлористого фосфора в 300 мл метиленхлорида обрабатывают по каплям раствором 37 r (0,173 моль) 2- (2-хлорфенил) этил(метиламино)этанола в

150 мл метиленхлорида .-После завершения добавления полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, выпаривают досуха и разделяют между разбавленной соляной кислотой и эфиром. Водный слой подщелачивают, добавляют 10Х-ную гидроокись натрия и тщательно экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и насьпценным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют. В результате добавления насьпценного раствора эфирного хлористого водорода получают твердый осадок, который выделяют фильтрованием, промывают эфиром и сушат до получения 2-хлор-N-(2-хлорэтил)-.1-метилбензолэтанамингидрохлоряда с т. пл. 110 С.

К смеси 41,5 г (0,155 моль) вьппеуказанного хлорэтанамингидрохлорида и 6,26 r (0,117 моль) аммонийхлорида добавляют 41 г безводного хлористого алюминия . Реакционная смесь стает гомогенной, расплавляется н выделяется тепло. Смесь помещают в масляную баню, которую нагревают до 175 С и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют дополнительное количество (20 г) хлористого алюминия и полученную смесь нагревают еще 30 мин, Добавляют окончательную порцию (41 г) хлористого алюминия и реакционную смесь нагревают 20 ч. Охлаждают ее до

140 С и выливают в 3 л ледяной воды, содержащей 300 мл концентрированной соляной кислоты, и перемешивают в течение 15 мин. 60 r натцийкалийтетрата добавляют и перемешивают до получения раствора. Его подщелачивают

40%-ной гидроокисью натрия, дважды экстрагируют эфиром и объединенные экстракты промывают водой и насыщенным хлористым натрием, высушивают н уменьшают объем наполовину. После добавления раствора насыщенного эфирного хлористого водорода получают твердый осадок, который собирают, промывают эфиром и высушивают до получения белого твердого продукта, l 238732 ф рую таблетку имплантировали в правую спинно крестцовую область. Крыс держали на нормальном лабораторном рационе, однако вместо воды давали пить 17-ный солевой раствор. Крыс выдерживали на солевой питьевой воде в течение 22-24 дней.

Таблица l

Нормотензивные (контроль) (Spraguc-Danvley)

n=4

Гипертензивные

Doca-Salt (n=4)

Нормотензивные (контроль) (Wistas-Kyoto

n=4)

Спонтанно гипертензивные (n=7) 13+1

6+2

95+7

135+5

27+3 33+4

115+3

167+3

l 0+2

7+3

46+2

33+7

П р и м е ч а н и е. n — количество крыс.

После кристаллизации из смеси метанол " этилацетат получают 6-хлор-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-IH-Ç-бензазепин-.гидрохлорид с т. пл. 268-170 С.

Антигипертензивная активность полученного соединения продемонстриро, вана in vivo следующим образом.

Самцов крыс (весом 300-450 r) анестезировали бревиталом натрия, в бедренную вену и артерию вводили ка- 10 июли. Канюли вводили подкожно для того, чтобы они находились в спиннокрестцовой области с каждой стороны, и закрепляли на месте деревянными зажимами. Этим крысам давали возможность прийти в сознание после того, как их помещали в небольшую клетку для животных. Артериальную канюлю соединяли с датчиком для постоянной записи кровяного давления и сердеч- 20 ных сокращений, Препараты вводили либо орально через gavage или внутривенно через канюлю в бедренную вену со скоростью 0,06 мл/мин.

Описанный тест проводят как на крысах с нормальным, так и с повышенным давлением. ДОСА-солью гипертензивных крыс подготавливают из самцов крыс. Крыс в возрасте приблизительно шесть недель слегка анасте- 30 зировали эфиром и подкожно имплантировали 25 мг таблетки деоксикортикостеронацетата в левую спинно-крестцовую область. Спустя шесть дней втоВ табл. 1 приведены результаты воздействия б-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-1Н-3-бензазепина на кровяное давление после внутривенного введения как нормотензивным так и гипертензивным крысам.

Данные табл. 1 показывают, что хотя б-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-IН-3-бензазепин оказывает незначительное воздействие на диастолическое кровяное давление у нормотензивных крыс, он приводит к заметному снижению диастолического кровяного давления как у ДОСА-солью гипертензивных, так и спонтанно гипертензивных крыс. Кроме того, сравнение

0,5 и 1,0 мг/кг доз показывает, что антигипертензивное действие связано с дозой.

Действие орального введения 6-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-3-метил- .

-IН-3-бенанепина на кровяное давление у ДОСА-солью гипертензивных крыс также было определено.

В табл. 2 приведены результаты этого теста.

1238732

Таблица 2

Среднее артериальное давление, мм рт, ст.

До введения препарата!

7+3

35+4

68+8

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. Киштулинец Техред И.Верес

Корректор М. Пожо

Заказ 3311/61 Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по деЛам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Доза (орально), мг/кг

148+11

160+7

167+8

После введения препарата

l 31+,2.

127+5

99+4

Снижение

КД, мм рт. ст.