Способ получения 3-аллил-7,8-диокси-6-галоид 1-(4-оксифенил) -2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина или его соли
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советскнх
Соцнаанстнческнх
Рес убпнк (6! ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.05.80(2!) 2927002/23-04
3 (5)) М. Кл.
С 07 0 223/16 (23) Приоритет - (32) 25 ° 05.79
Гес3аартвевнме кеитет
СССР пю аман езебретеаия и етерытиВ (3!) 42680 (33) CtQA (53) УДК547. 891. .07(.088. 8) Опубликовано 15.1282. Бюллетень № 46
Дата опубликования описания 15. 12. 82
Иностранец
Джозеф Вейнсток (СЫА) (72) Автор кзобретеик а
ИАт Щ ь» !, яд : т.g q Д
ВЯИ1! 0Т-"-.„ „ -д с
Иностранная фирма
" Смитклайн Корпорейшн (США ) (7l ) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛЛИЛ-7 8-ДИОКСИ-6-ГАЛОИД вЂ” 1-(4-ОКСИФЕНИЛ -2 3, 4» 5,- TETPAX ÈÄÐO-1Н-3
БЕНЗАЗЕПИНА ИЛИ ЕГО СОЛИ
ОСА
-сн- к=сн
25
КО
Изобретение относится к получению новых производных бензаэепинового ряда, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.
Известен способ получения спиртов реакцией расщепления арилметиловых эфиров с помощью галогенидов бора f1) .
Цель изобретения - разработка на
10 основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
И
Поставленная цель достигается согласно способу получения 3-аллил-7,8-диокси-б-галоид-1- (4-окси-фенил -2,3,4,5-тетрагидро-28-3-бензазепина формулы
20 где Х вЂ” галоид, заключающимся в том, что соединение формулы где Х - имеет укаэанное значение, обрабатывают трибромидом бора и целевой продукт выделяют или в свободном виде или переводят в соль.
Соли получают с использованием как органических, так и неорганических кислот,,Например: малеиновой, фумаровой., бензойной, аскарбиновой, памовой, янтарной, диметиленсалициловой, метансульфокисйоты, этандисульфокислоты,, уксусной,-щавелевой, пропионовой, винной, сали.циловой, лимонной, глюконовой, аспарагиновой, бенэолсульфокислоты, соляной, бромистоводородной, серной, циклогексилсульфаминовой, фосфор- ной и азотной кислот. Основание реа-, 982539
Пример 2 . Исходное вещес во б-бром-триметоксибензазепин по примеру 1 (7,8 г 0,018 м)в 300 мп хлористого метилена и избыточном количестве трифторуксусного ангидрида перемешивают в течение 2-х ч.
Затем выпаривают растворитель и добавляют толуол. Смесь снова перемешивают с получением 3-амида. Смесь
25 мл литиевого бутила (2,5 М 0,65 м» в 200 мл эфира: охлаждают до -78 С и добавляют З-амид(8,7 r)в 60 мл толуола. После 15 мин перемешивания добавляют смесь 9,1 r йода (0,038 м) и:60 мл этилового эфира. После перемешивания в течение времени, необходимого для нагревания до комнатной температуры, смесь подвергают реакции с 200 мл 10% соляной кислоты при о
0 С. СМеоь перемешивают. Собранное твердое вещество берут в хлористый метилен метанол, промывают рассолом, высушивают и выпаривают с йолучением б-йод-7,8-диметокси-1-(4-метокси-фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З бензазепин гидрохлорида, т.пл.
273-239 С. Лллилирование 2 r триметокси соединения с использованием аллилйодида с последующим деметилированием 1,25 г N- аллил- соединения аналогично примеру 1 дает 450 мг
З-аллил-7,8-диокси-б-йод-1-(4-оксифенил )-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин бромгидрата.
Формула изобретения
ОН
Х
ЕКАЛΠ— CH - С.й=СН
В гирует с эквивалентом или избытком выбранной кислоты в органическом растворителе. Соль выделяют путе л фильтрации или выпаривания растворителя. Соли, полученные добавлением галоидводородной и особенно метансульфокислоты, представляют особый интерес из-эа.их хорошей растворимости и наличия активности при пероральном применении.
Пример 1.6-хлор-7,8-диметокси40
-1-(4-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин т.пл.140-142,5 С, 3,47 г, 0,01М) в 50 мл ацетонитрила смешивают с 2,8 мл (0,02 м) триэтиламина и 1,4 мл (0,011 м) бромистого аллила. Смесь нагревают при 85-95оС в течение 2-1/2 ч. Реакционную с лесь выпаривают. Остаток суспендируют в воде и экстрагируют дважды этилацетатом. Органические экстракты промывают водой., рассолом и выпаривают с получением 2,6 г (67,2Ъ) желтого масла, З-аллил-б-хлор-7,8-диметокси-1-(4-метокси-фенил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенэаэепин.
Это вещество(2,6 r, 0,006 ) м) растворяют в 55 мл хлористого метилена и охлаждают до - 15 С, при о этом 6,0 мл (0,064 м) трехбромистого бора в 40 мл хлористого метилена медленно добавляют в течение 1/2 ч.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, охлаждают и обрабатывают избытком метаноI ла медленно и с охлаждением. Метанол 35 выпаривают с получением пены. Эту пену затем растворяют в минимальном количестве метанола и охлаждают. Добавляют некоторое количество ацетата для выделения 1,85 г (65%) 3-аллил40
-б-хлор-7,8-диокси-1-(4-оксифенил) 2, 3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепингидробромида, т.пл. 195-199"С (с разложением).
Используя раствор углекислого нат-45 рия нейтрализуют аликвоту гидробромида (1 г) в водном метаноле. Основание (500 мг) реагирует со слабыт избытком метансульфокислоты в метаноле с получением метилсульфоната (550 мп), Использование б-фтор-7,8-диметокси
1-(4-метокси-фенил 2,3,4,5-теттагидро-1Н-3-бензазепин для N-аллилирования с последующим диметилированием трехбромистцм бором, как описано выше, дает З-аллил-б-фтор-7,8-диокси-1-(4 оксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенэаэепин бромгидрат. Замещение б-бром 7,8-диметокси-1-(4-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенэазепина описанным способом с : 60 использованием N-аллилирования и деалкилирования трехбромистым .бором дает 3-аллил-б-бром-7,8-диокси-1-(4-оксифенил )-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенэаэепин бромгидрат. 65
Способ получения З-аллил-7,8-диокси-6-галоид-1-(4-оксифениф
-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З бенэазепина формулы где X — - галоид или его соли, о т—
JI и ч а ю шийся тем, что соединение формулы
982539
Составитель И. Бочарова
Редактор A. Долинич Техред К.Иыцьо Корректор В. Вутяга
Заказ 9750/80 Тираж 445 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений.н открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб;, д. 4/5
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Х вЂ” имеет укаэанное значение обрабатывают трибромидом бора, с последукюцим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде .соли.
Ист очннки информации, принятые во внимание прн экспертизе.
1. Вейганд Хильгетаг "Методы эксперимента в органической химии.
"Химия", М, 1968, с. 361-3б3.