Замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты, обладающие ингибирующей лизинили пролингидроксилазу активностью

 

Использование: в медицине в качестве ингибитора лизинили пролингидроксилазы. Сущность изобретения: продукт - R-дизамещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты, где R - Ci-Gi-алкил или СгСз-алкилкарбонил, для R С(0)СНз т.пл. 136-137°С, для R-СНз т.пл. 202°С, Реагент 1: гидразид 2,4-пириди икарбоновой кислоты. Реагент2: ацетангидрид. Условия реакции: в присутствии N.N-диметиламинолиридина в среде дихлометана. ф-ла 1. Ё 00 OJ о CJ 4 о со

((9) (! !) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Я

К .ПАТЕНТУ (21) 4831767/04 (22) 21,11.90 (46):23.08.93. Бюл. М 31 (31) Р 3938805.0 (32) 23.1.1,89

- (33)ОЕ (71) Хехст АГ (DE) (72) Еккехард Баадер, Мартин Бикель и Фолькмар Гюнцлер-Пукалл {DE) (56) Заявка ФРГ ЬЬ 3432094, кл. 5 С 07 0 213/55, 1985.

Заявка ФРГ М 3703959, кл. 5 С 07 О 213/81, 1988, Заявка ФРГ hk 3703962, кл. 5 С 07 К 5/06; 1988.

Заявка ФРГ N. 3703963, . кл. С 07 0 213/78, 1988.

Заявка на патент ФРГ М P 38264714, 1988.

Заявка на патент ФРГ М Р 3828140, 6, 1988.

Заявка на патент ФРГ М P 3924093,2, 1988.

Hlrakata et al. J. Pharm. Soc, Japan, 77(1957), 219:

Haring et а1. Helv., 39 (1 954), 147, 153.

Ital et а!. В!. nation hyg. Labor, 74 (1956), 115, 117, Shlnohara et al. Chem. Hygh. Polymers.

Japan., 15 (1958), 839. .йод! Нег, С. experimental.

Предлагаются новые замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридинкарбоновой кислоты, обладающие ингибирующей лизин- или пролингидроксилазу активно. стью, (si)s С 07 D 213/56, А 61 К 31/44

2 (54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ДИАМИДЫ 2;4- ИЛИ

2,5-:ПИРИДИНДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ

ЛИЗИН- ИЛИ ПРОЛИНГИДРОКСИЛАЗУ

АКТИВНОСТЬЮ (57) Использование: в медицине в качестве ингибито ра лизин- или пролингидроксилазы.

Сущность изобретения: продукт — R-дизамещенные диамиды 2,4- или.2,5-пиридиндикарбоновой кислоты, где R — С! — С4-алкил или

С>-Сз-алкилкарбонил, для R = С(О)СНз т.пл.

136-137 С, для R-СНз т.пл. 202 С. Реагент

1: гидраэид 2,4-пириди4дикарбоновой кислоты. Реагент2: ацетангидрид, Условия реакции: в присутствии N,N-.äèìåòèëàìèíoпиридина в среде дихлометана. ф-ла 1.

Обнаружено, что замещенные диамиды

2,4- и 2,5-пиридиндикарбоновых кислот общей формулы 1 рмнмМС ф

„„ сь!нмнр

1836349

10

55 где R означает С1-С4-алкил или С1-Сз-алкилкарбонил, эффективно ингибируют действие лизин- и . пролингидроксилаз в живой модели, Соединения формулы 1 получают тем, что проводят реакцию обмена между соединением общей формулы 2

О где Y является галогеном, гидрокси- или

С1-С4-алкокси группой или вместе с карбонильной группой образует активный эфир или смешанный ангидрид, и соединением общей формулы 3 где R имеет указанные значения, Предложенные соединения наиболее просто получают способом, при котором оба компонента, а именно производное пиридина формулы 2 и амин формулы 3, смешиваются в эквимолярных количествах или до

5-кратного избытка соединения формулы 3 и между ними проводят реакцию обмена при температурах от — 30 до +150 С, предпочтительно от +20 до 100 С до окончания реакции. Оно может, например, определяться методом тонкопленочной хроматографии, Вариант этого способа заключается в том, что реакцию проводят в подходящем растворителе, каким являются диэтиловый эфир или диметоксиэтан или тетрагидрофуран,. в хлорированных углеводородах, например в метиленхлориде, хлороформе, три- или тетрахлорэтилене, бензоле, толуоле, а также в полярных раСтворителях, например в диметилформамиде. ацетоне, спиртах, таких как метанол или этанол, или в диметилсульфоксиде. Также и здесь может испольаоваться избыток амина формулы 3 (примерно 5-кратный). При этом реакционные температуры лежат в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной до 130 С.

Точно также. реакция замещения может протекать через образование смешан ного ангидрида, например через этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, или через активированный эфир, например через нитрофениловый эфир (Y = C1CHz — СОО или

N02 — СвН4-0), В литературе имеются описания соответствующих методов.

В определенных случаях реакция замещения может происходить в присутствии оснований. В качестве дополнительных оснований применимы карбонаты или гидрокарбонаты, такие как карбонат натрия или калия или гидрокарбонат натрия или калия, или третичные амины, например триэтиламин, трибутиламин, этилдиизопропиламин или гетероциклические амины, такие как Nалкилморфолин, пиридин, хинолин или диалкиланилины.

Предложенные соединения общей формулы 1 обладают ценными фармакологическими своиствами, в частности действуют эффективно в качестве ингибитаров действия пролин- и лизингидроксилаз и в качестве жароподавляющих и иммунноподавляющих средств. Поэтому,, предложенные соединения годятся для лечения нарушений-обмена веществ коллагенов и коллагенподобных веществ или соответственно для лечения нарушения биосинтеза Clg.

Пример 1, Ди(метилкарбонилгидразид) 2,4-пиридиндикарбоновой кислоты (R= NH С(О)СН3)).

12,6 г гидразида 2,4-пиридиндикарбоновой кислоты суспендируют в 750 мл дихлорметана. Туда добавляют при комнатной температуре 7,9 r (N,N-диметиламинопиридина и 32,4 мл ацетангидрида).

30 При этой же температуре производят перемешивание в течение 36ч, концентрирование и 3-кратное удаление дымящих продуктов толуолом.- Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле

35 {растворитель: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 1:4), Выход 5,6 г, т.пл. 136 — 137 С.

Пример 2. Ди-N-метилгидразид25пиридиндикарбоновой кислоты (R>

40 NH-- СНз), Диметиловый эфир 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты растворяют B 100 мл метанола и добавляют 0,5 г метилгидразина.

Производят перемешивание в течение 4 ч при осуществлении обратного потока, концентрирование, перемешивание остатка с диизопропиловым эфиром и отсасывание.

Выход 0,75 r, т.пл,:.202 С.

Пример 3. Фармакологическая эф50 фективность, Для доказательства эффективности ингибирования действия пролин- и лизингидроксилаз при помощи предложенных соединений измеряли концентрации гидроксипиролина в печени и концентрации проколлаген-Ш-пептида в сыворотке необработанных крыс (контрольный вариант); крыс, которым был введен четыреххлористый углерод(контроль); крыс, которым сначала был введен CCI4 и затем предложенное

1836349

Формула изобретения

Замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты. общей формулы соединение (этот метод испытания описывается Roulller, С.experimental, toxic injury of

the Liver: in the 1.iver, С. Rouiller, vol. 2, р.

335 — 476, New York Academic Press, 1964).

Эффективность ингибиторов пролингидроксилазы на индуцированный ÑÑI - фиброэ печени у крыс (8-недельная обработка) Составитель Н.Наришкова

Редактор О.Кузнецова Техред M,Mîðãåíòàë Корректор M.Êóëü

Заказ 3004 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Степень эффективности предложенных соединений определяли исходя из процесса затормаживания синтеза гидроксипролина в печени и проколлаген-Шпептида после введения лекарства через рот при сравнении с контролируемыми крысами, которым был введен только четыреххлористый углерод. Результаты приведены в таблице.

О

10 где R — С1 — С4-алкил или С1-Сз-алкилкарбонил, . обладающие ингибирующей лизин- или пролингидроксилазу активностью..