Гидрохлорид 4-адамантоиламино-3-0-адамантоил-6-метил-2-этил- пиридин, обладающий психостимулирующей активностью, повышающий физическую работоспособность и имеющий антикаталептическую активность
Гидрохлорид Ц-адамантоиламино3-0-адамантоил-6-метил-2-этилпиридин формулы НС1 обладающий психостимулирующей активностью , повышающий физическую работоспособность и имеющий антикаталептическую активность. СП ел :л
ае (1f) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н *s1aiewiMv с иид титвст вм
ИН вЂ” С ° HCi о-е, "" C ы сн, ГОСУДМ СТВЕННИЙ КОЫИТЕТ по изовевтаниям и ощи*ытиж
ПРИ ГННТ СССР
1 (21) 3435717/23-0" (22) 24,02.82 (46) 23.01.92. Бюл. 1 3 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР (72) H.N.Aâäþíèíà, H.В.Климова, В.И.Кузьмин, И.С.Морозов, Б.М.Пятин и Л.JI.Ñìèðíîâ (53) 547.592(088.8) ,(56) Авторское свидетельство СССР по заявке и 2911146/04, кл. С 07 С 87/52, 1980.
Вихляев N.È., Ульянова О.В., Воронина Т.А., Климова Н,В. и др. "Химико-фармацевтический.н:урнал", 1980, И 3 с.59-62.
Вихляев Ю.И., Ульянова О.В., Воронина Т.А,, Артеменко Г.Н., Климова Н.В., Лаврова Л.Н., ймарьян М.И., Сколдинов А.М., Химикофармацевтический журнал, 1980, 1" 5, с.45.
Арцимович H.Ã. и др. Химикофармацевтический журнал, 1979, И 8, 9.
Раевский К.С. в кн. "Материалы
XX Всесоюзной конференции фармакологии", М., c,ß61, 1965.
Sehvab R.S.. Trans. Am. Neurol
Ass. 94, с.851 (1969) .
Рубцов М.В., Байчиков А .Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты, М.: "Медицина", с.184, 1971.
Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, а именно к новому биологически активному химическому соединению, проявляющему психостимулирующую и антикатащ)у С 07 D 213/56; А 61 К 31/44
2 (54) I NÄÐÎXËÎÐÈÄ 4-АДАМАНТ(ИЛАМИНО3-0-АДАМАНТОИЛ-6-МЕТИЛ 2-ЭТИЛПИРИДИН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ
АКТИВНОСТЫО, ПОВЫШАЮЦИЙ ФИЗИЧЕСКУЮ
РАБОТОСПОСОБНОСТЬ И ИМЕЮЩИЙ АНТИКАТАЛЕПТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Гидрохлорид 4-адамантоиламино3-0-адамантоил-6-метил-2-этилпиридин формулы обладающий психостимулирующей активностью, повышающий физическую работоспособность и имеющий антикаталептическую активность. лептическую активность, т.е. к N-,Îдиадамантоильному производному
4-амино-6-метил-3-окси-2-этилпиридина формулы
1055105
О
И
ИИ-С ° НС1
О-С
N CH
2 5
Известны производные адамантана, обладающие психостимулирующей активностью, как, например, замещенные N-адамантиланилина, замещенные
-И-алкил и N-ацил-1- и 2-аминоадаман15 тана, проявляющие антикаталептические свойства. Однако известный противопаркинсонический препарат мидантан при длительном применении вызы" вает у больных бессонницу, повышенную раздражительность, агрессивность.
Препарат с таким профилем психостимулирующего действия вряд ли может найти применение в широкой медицинской практике. 25
Указнный выше N-(2-адамантил)-анилин наряду с психостимулирующим действием обладает значительной токсичностьа. В медицинской практике по психостимулирующему действию используется фенамин, который считают од" ним из наиболее активных препаратов подобного типа действия. Фенимин в дозе 1-10 мг/кг увеличивает физическую работоспособность у мышей в 1,3 раза, однако обладает высокой токсичностью ЛИ в-13 мг/кг в/6p) и небольшой широтой терапевтического действия.
Антипаркинсоническое действие
40 проявляет применяемый в настоящее время мидантан (гидрохлорид- 1-аминоадамантана), к недостаткам которого также можно отнести существенную токсичность (ЛД5(!" 270 мг/кг) е
45 ,Среди производных пиридина также известно большое число физиологиче" ски активных соединений, в том числе и веществ, проявляющих психотропные свойства например ипразид-2-изот
50 пропил-1-изоникотиноилгидразид яв,ляется активным ингибитором моноаминооксидазы, его используют для лечения больных с легким и умеренным депрессивным состоянием. Однако он очень токсичен, обладает побочным действием на печень и другие органы, Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм из соединений ряда замещенного пиридина, проявляющего психостимулирующее действие, повышающего физическую работоспособность и обладающего антипаркинсонической активностью и имеющего значительно меньшую токсичность по сравнению с известными веществами.
Поставленная цель достигается новым гидрохлоридом 4-адамантаиламино3-0-адамантоил-б- метил-Z-этилпиридина формулы
О
И
NH-С ° HCi о-„
НЪС N CH
2 5 который обладает психостимулирующей активностью, повышает физическую работоспособность и имеет антикаталептическую активность., Это соединение представляет собой белое кристаллическое вещество с т.пл. 212-214 С, растворимое в этаноле. В ИК-спектре основания, снятом в хлороформе, имеются характерные полосы карбонильного поглощения амидной группы при 1695 см, колебание карбонила сложноэфирной группы проявляются при 1755 сМ полоса поглощения NH-группы обнаруживается в области 3475 см
Указанное соединение получают известным ацилированием окси- и аминогрупп, т.е. при действии хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты на 4-амино-б-метил-3-окси-2-этилI пиридин в толуоле в присутствии .тризтиламина с последующей обработкой полученного основания спиртовым раствором хлористого водорода.
П р и и е р. Получение гидрохло" рида 4-адамантоиламино-3-О»адамантоил-6"метил-2- зтилпиридина.
К суспензии 1,52 r (0,01 моль)
4-амино-6-метил-3-окси-2-зтилпиридина в 50 мл сухого толуола при перемеши вании и 3 5-40 С прибавляют 2, 75 мл сухого тризтиламина. Реакционную массу охлаждают до 20-25 С и медленно по каплям прибавляют раствор 3,97г (0,02 моль) хлорангидрида 1-адамвнтанкарбоновой кислоты в 15 мл сухого толуола.
1055105 .
Аналог и его доза
Заявляемое соединение и его доза
Тест фенамин l мг/кг
1254
1 мг/кг
10 мг/кг
1 мг/кг
Уровень Физической работоспособности (изменение в 4 к контролю)
Спонтанная двигательная активность (4 изменений по сравнению с контролем) 1393
10 мг/кг
1563 фенамин 1 мг/кг
13М
10 мг/кг
4733 (угнетение) 2613 (угнетение)
4,284
10 мг/кг фенамин 1 мг/кг
Изменения температуры тела, l (no отношению к контролю)
Антикаталептическая активность (4 снятия
1003 каталепсии при введении 2 мг/кг трифтазина)
Острая суточная токсичность Jg>
1 мг/кг
5 млг/кг 40 мидантан 5 мг/кг
8/бр
3000 мг/кг
Фенамин 13 мгlкг в/бр мидантан 270 мг/кг в/бр
Редактор О.Филиппова
Техред А,Кравчук Корректор Jl.Ïèëèïeíêî
Заказ 792 Тираж Подписное
ВНИЙЗИ Государственного комитета но изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101
Реакционную. массу перемешивают при 25-30 С 4,5 ч. Осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают, промывают 2 20 мл сухого толуола. Толуольный раствор упаривают, остаток растворяют в хлороформе. ХлороФормный раствор промывают 20 мл 53-ного водного раствора щелочи, а затем во" дой до нейтрально" реакции. Сушат б/в сульфатом магния, а затем упаривают досуха. Остаток растворяют в абсолютном этаноле и к полученному . раствору прибавляют раствор хлористого водорода до рН 2-3. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром. Выход 2,8 г (54,60 }. Белые кристаллы с т.пл. 212-214 С (разл., из абсолютного этанола).
Найдено,W: С 70,5; Н 7,9, С1 7,1, N.5 7. зо @о N O HCl
Вычислено,3: С 70,2, Н 8,1, С1 6,9; N 5 5.
5 Полученное соединение обладает выраженным психостимулирующим действием, при этом по силе антикаталеп тического действия оно значительно превосходит мидантан и. Фенамин при значительно меньшей токсичности.
Сравнительные данные показаны в таблице. Таким образом, введение двух адамантоильных групп в производное оксиаминопиридина приводит к созда l5 нию биологически активного соединения, имеющего низкую токсичность и обеспечивающего повышение физической работоспособности, снятие каталепсии при паркинсонизме, психо20 стимулирующее действие.
