N-(2-октагидробензофурилметил)-n-метилпиперидиний иодид, обладающий анальгетической активностью

 

Использование: в медицине в качестве анальгетического средства. Сущность изобретения: N-(2-о кта гидра бензофу рил метил)-М-метилпиперидиний иодид (I) БФ С15Н28, т.пл. 155-156°С. Реагент 1: 2-иодметилоктагидробензофуран. Реагент 2: пиперидин . Реагент 3: 2-пиперидинометилоктагидробензофуран. Реагент 4: йодистый метил LDso 700 мг/кг, ЕДзо 45,1 ± 3,4 мг/кг более, чем в 2 раза активнее ортофена и анальгина. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕ TCKI4X

СОЦИАЛ ИС ТИНЕ С К ИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 4928184/04 (22) 01.03.91 (46) 23,02.93. Бюл. N 7 (71) Институт органической химии АН УССР (72) Ю.И.Геваза, И.ll.Êóï÷èê, Н.P.Ãîðîäåöкова, Н.А.Ясникова. В.И,Станинец и

В.М.Клебанов (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства, M.: Медицина, 1986, т.1., с.198.

Там же, с.184, (54) Й-(2-ОКТАГИДРОБЕ НЗОФУРИЛ МЕТИЛ)-N-МЕТИЛПИПЕРИДИНИЙ .ИОДИД, Изобретение относится к новому химическому соединению — производному четвертичных .олей пиперидиния формулы (l)

o CHEN «J сн, обладающему анальгетической активностью, Установленная активность предполагает его использование в качестве анальгетического препарата в медицине; Целью изобретения являются новые производные в ряду четвертичных солей йиперидиния, обладающих повышенной анальгетической активностью.

Эта цель достигается соединением формулы (l), которое получают взаимодействием 2-иодметилоктагидробензофурана с пиперидином и последующей кватернизацией полученного 2-пиперидинометилоктагидробензофурана иодистым метилом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.,, SU „„1796628 А1

<с11с С 07 D 405/06, А 61 К 31/34, А 61 К 31/445

ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Использование; в медицине в качестве анальгетического средства. Сущность изобретения: N-(2-октагидрабензофурилметил)-N-метилпиперидиний иодид (1) БФ

С15Н28, т.пл. 155-156 С, Реагент 1; 2-иодметилоктагидробензофуран. Реагент 2: пиперидин. Реагент 3: 2-пиперидинометилоктагидробензофуран. Реагент 4: иодистый метил LD5o > 700 мг/кг, ЕД50 =- 45,1 + 3,4 мг/кг более, чем в 2 раза активнее ортофена и анальгина. 2 табл.

Пример 1. N-(2-Октагидробензофурилметил)пиперидин. К 10,4 г (0,039 моль)

2-(иодметил)-октагидробензофурана в 100 мл сухого бензола добавляют 6,6 г (0,078 моль) пиперидинэ и кипятят 2 ч. Затем массу охлаждают, выпавшую иодистоводородную соль пиперидина отфильтровывают, растворитель упаривают, остаток перегоняют в вакууме. Выход 7,8 г(96%), т.кип. 118-120 С/2 мм, пд 1,4931.

ПМР спектр, в СС14: 4,02 (1Н, м); 3,252,15(8Н, м); 1,42 (16Н, м) м.д.

Найдено, %: С 75,42; Н 11,37; N 6,27.

C14H25NO

Вычислено, %: С 75,28; Н 11,28; N 6,27.

Пример 2, N-(2-Октагидробензофурилметил)-N-метилпиперидиний иодид Щ=

К раствору 5 r ((00,022 моль) амина N-(2октагидробензофурилметил)пиперидина в

20 мл сухого бензолэ при охлаждении льдом и перемешивании прикапывают 3,12 г (0,22 моль) иодистого метила в 10 мл бензола.

Перемешивают 1 ч при комнатной темпера1796628

50 туре, выпавшую соль отфильтровывают, промывают сухим эфиром и перекристаллизовывают из спирта. Выход 8,6 г (87 ), т.пл, 155-156 С, ПМР спектр, в ДМСО: 4,55(1Н, м) 3,843,30 (7Н, м); 3,10 (ЗН, с); 2,17 (1 Н, м); 2;001,10 м.д, (16Н, м).

Найдено, 70: С 49,18, Н 8,01; N 3,57; J

34,68, С15Н28 1ON

Вычислено, %: С 49,32, Н 7,73; N 3,83; J

34,79.

Пример 3. Изучение токсичности

2-(N-октагидробенэофурилметил)-N-метил пиперидиний иодида. Токсичность соединения определяли на белых беспородных мышах (10 животных) массой тела 20-22 r.

Водный раствор вещества с таином-80 вводили внутрижелудочно из расчета 700 мг на

1 кг массы тела животного, Наблюдения проводили в течение 10 суток после введения.

Результаты наблюдения показали, что после введения испытуемого соединения! е дозе 700 мг/кг летальный исход не наблюдался ни у одного из экспериментальных животных. Это позволило заключить, что величина ЛД 0 соединения превышает 700 мг/кг, Согласно ГОСТ 12.1.007-76 "Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности" испытуемое соединение относится к группе умеренно токсичных препаратов, ЛДю которых находится в интервале 151-5000 мг/кг.

Пример 4. Изучение анальгетической активности.

Анэльгетическая активность изучалась на модели болевой реакции в ответ на термическое (метод "горячей пластинки") раздражение.

В эксперименте использовались белые беспородные мыши обоего пола массой 1822 r, Животные содержались на стандартной диете по нормам, соответствующим дополнению от 04.12.73 г, к приказу М3

СССР N. 163 от 10,08.66 г "О суточных нормах кормления лабораторных животных".

Формула изобретения

N-(2-0 ктагидробензофурилметил)-N-метилпиперидиний иодид, формулы

Испытуемое вещество вводили животным опытных групп внутрижелудочно в виде 0,18-0,? водной эмульсии с твином-80 эа 1 ч до теплового болевого воздействия.

Животным контрольных групп внутрижелудочно вводили растворитель.

В качестве величины, характеризующей анальгетическую активность соединения, был избран общепринятый .показэтель—

"О ЕДво — среднеэффективная доза, увеличивающая на 50 латентный период (время с начала температурноГо болевого воздействия до первых признаков боли — облизывания конечностей или подпрыгивания).

15 У контрольных животных определялся латентный период при помещении их на поверхность с температурой 550С. У опытных животных скорость этой же реакции учитывалась через 1 ч после введения изучаемого

20 вещества.

Соединение I испытывалось в дозах 20, 40 и 50 мг/кг. Для каждой из доз по формуле вычисляли значение А (активность соединения):

А= 0 " 100, Т где Т» и Т0 — время.с начала опыта до момента появления первых признаков боли соответственно.

Из табл:1 видно, что с увеличением дозы удлиняется время до появления первых признаков боли, Сравнение проводили с аналогами по действию, в качестве которых были избраны

35 ортофен и анальгин — лекарственные препараты, применяемые в медицинской практи-. ке как анальгетические средства.

С помощью графика зависимости дозаактивность вычисляли величину ЕДьо, т,е.

40 дозу, для которой величина A составляет

50%. Величина ЕД о соединения составляет 45,1 «+ 3,4 мг/кг, тогда как ЕД о для ортофена и анальгина составляет 98 и 119 мг/кг соответственно.

Иэ табл.2 видно, что соединение I áoëåå, чем в 2 раза активнее обоих эталонных препаратов, т.к. доза, удлиняющая латентный период на 50%, более, чем в 2 раза меньше доз анальгина и ортофена 3 обладающий анальгетической активностью.

1796628

Таблица 1

Анальгетическая активность соединения! при температурном болевом воздействии

М +. м, и = 8-12

Таблица 2

Среднеэффективные дозы соединения 1 и эталонных и репаратов!

Составитель Ю.Геваза

Техред M.Mîðãåíòaë

Корректор Н,Ревская

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 630 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5