Способ получения производных алкилендиамина

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I: A - NH - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">P</SB> - N - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">Q</SB>, где A - R<SB POS="POST">1</SB> - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB> - chr<SB POS="POST">2</SB> - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB> -

R<SB POS="POST">1</SB> - H или изо- C<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, ар-C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">2</SB> - H или изо-C<SB POS="POST">4</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, пентоксигруппа, пропоксиэтил, метоксикарбонилметил

M и N независимо равны 0, или 1, или 2 при условии что (M + N)≤3

P = 2 - 5

Q = 4 - 7, обладающих глутаматблокирующим действием, что может быть использовано в медицине и сельском хозяйстве. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III: A - NH<SB POS="POST">2</SB>(II) и CL - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">P</SB> - N - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">Q</SB> (III) лучше при 110 - 120°С. Новые вещества обеспечивают глутаматблокирующий эффект до 94 - 100%. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4355071/23-04 (62) 4028964/23-04 от 02,02.87 (22) 26.01.88 (23) 02,02,87 (31) 20497/86;.20498/86 (32) 01.02.86 (33) JP (46) 07.05.90. Бюл. Р 17 (71) Ниппон Кемифар Ко, Лтд (JP) (72) Мицуо Масаки, Харухико Синозаки, Масару Сатох, Наоя Моритох, Конти

Хасимото и Тосиро Камисиро (JP) (53) 547.822.07(088,8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. N.: Мир, 1973, ч. I, с. 504507. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЛКИЛЕНДИАМИНА (57) Изобретение касается гетероцикИзобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности производных алкилендиамина, обладающих глутаматблокирующим действием, что может быть использовано в медицине и сельском хозяйстве.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью, Пример 1. 1- (3-(1-пентилгексиламино)пропил)пиперидин.

А. К раствору 5,11 г 5-ундеканона в 20 мл этанола последовательно прибавляют раствор 3,47 г гидрохлоSU „, 1563594 ДЗ (й) С 07 D 295/12, 225/02, 223/02//

//А 61 К 31/445, А 01 N 43/40

2 лических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I:

А-NH- (СН <) р-И- (:Н )) 9 rye А

R(-(СН ) -CHR -(СН )„-; R) Н или изо — С вЂ” С -алкил, С И z, ар-С,-С -алкил; R — Н или изо-С -С -алкил, пентоксигруппа, пропоксиэтил, метоксикарбонилметил; m и п независимо рав" ны О, или 1, или 2 при условии, что (m+n) м 3; рм2-5, q=4-.7, обладающих глутаматблокирующим действием, что может быть использовано в медицине и сельском хозяйстве. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III! А-ЛН (II) и Cl-(СН ) -Й(СН ) (III) лучне при, 110-120 С. Новые вещества обеспечивают глутаматблокирующий эффект до

94-100K, I з.п. ф-лы, 1 табл.

АМ

CA

, рида гидроксиламина в 6 мл воды и С5 раствор 4,77 г гидроксида калия в фф

6 мл воды. Полученную смесь нагревают при кипении в течение 3 ч. Затем ) реакционную смесь выливают в 150 мл р воды, содержащей лед. Полученную водную смесь затем подкисляют прибавлением 2 н. соляной кислоты и экстрагируют бензолом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и упаривают под пони- Н женным давлением для удаления растворителя. Получено 5,57 г (количество, соответствующее теоретическому) оксима 6 — ундекнона в виде бледно-желтого твердого вещества.

1563594

Б, К раствору 1,85 г полученного продукта в 140 мл этанола прибавляют 140 мл 2 н, водного гидроксида натрия и затем сразу прибавляют 1.0,7 r никеля Ренея, Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, фильтруют и промывают последовательно водой и этанолом, Фильтрат и промывные воды объединяют, разбавляют водой и затем экстрагируют хлороформом.,Органический слой промывают .насышенным водным раствором хлорида натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Получают бледножелтое масло. Это масло очищают на силикагеле методом колоночной хроматографии (элюент — хлороформ — метанол), получают1,00 r 6-ундеканамина в виде бесцветного масла, выход 20

8,57.

В. Смесь 0,85 г полученного продукта и 0,8 г 1 †(3-хлор-пропил) пиперидина нагревают в атмосфере азота при 110-120 С в течение 3 ч. Реакци- 25 онную смесь охлаждают и растворяют в этаноле. К полученному раствору прибавляют 0,41 мл конц. -оляной кислоты. Смесь перемешивают, прибавляют этилацетат и оставляют стоять, Выпав- 30 шие кристаллы отделяют фильтрованием, проьывают этилацетатом и сушат, получив 640 мг неочищенного кристаллического продукта.

Пример 2, 1- 3- l4-Метил-1—

35 (3-метилбутил)пентиламино)пропил)пиперидин, A. К раствору 5,11 г 2,8-диметилнонан-5-она (т.кип. 103-105 С)

19 мм рт.ст,, получают окислением ®

2,8-диметилнонан-5-ола белильной известью; 2,8 — диметилнонан-5-ол получают взаимодействием этилформиаra и изоамилмагнийборомида в 20 мл этанола последовательно прибавляют водный 45 раствор 3,47 г гидрохлорида гидроксиламина в 6 мл воды и раствор 4,77 г гидроксида калия в 6 мл воды. Смесь нагревают при кипении. Реакционную смесь затем выливают в 150 мл воды, содержащей лед, Водную смесь подкисляют прибавлением 2 н, соляной киспоты и экстрагируют бензолом. Органический слой промывают насыщенным водным, раствором хлорцца натрия, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Получают 5,21 г оксима 2,8-диметил-нонан-5-она в виде бледно-коричневого масла, выход

93, 77., Б. К раствору 2,78 г полученного продукта в 60 мл этанола прибавляют

60 мл 2 н. водного гидроксида натрия и далее прибавляли сразу 4,32.r сплава Ренея. Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, фильтруют и промывают последовательно этанолом и водой, чильтрат и промывные воды объединяют, разбавляют водой и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Получают неочищенный продукт, содержащий 2,8диметилнонан-5-амин, Затем он выделен в форме оксалата. Оксалат обработали водным гидроксидом натрия, получив свободное основание.

В, Смесь 1„55 r полученного продук та и 1-(3-хлорпропил)пиперидина нагревают при 120 С в течение 3,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают и растворяют в 10 мл этанола. К этому раствору прибавляют

0,75 мл концентрированной соляной кислоты и этилацетат до общего объема смеси 100 мл, Выпавшие кристаллы отбирают фильтрованием. Кристаллы обрабатывают водным гидроксидом натрия, экстрагируют хлороформом, получив масло, Масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ — метанол), получив целевой продукт в виде масла. К этанольному раствору, содержащему полученное свободное основание, прибавляют незначительное избыточное количество 6 н. соляной кислоты в этаноле. Смесь упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола — этилацетата с образованием дигидрохлорида требуемого соединения в виде белого кристаллического продукта. Т.пл, 249.250 С (разл,).

Пример ы 3-21. В соответствии с методикой синтеза примеров 1 и 2 получают следующие соединения . I — (3-(1-бензил-4-метилпентиламино) пропил1пиперидин, т.пл, 228-231 С (разл,, в виде дигидрохлорида);

1- (3-(4-метил-1-фенилпентиламино) пропил пиперидин, т.пл. 211-215 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1- (3-(3-изопропилокси-1-фенилпропиламино)пропил)пиперидин, т.пл. 199201 С (разл,, в виде дигидрохлорида);

3594

5 - 156

1- 13-12-(3-метилбутилокси)2-фенилэтиламино)пропил пиперидин, т.пл.

198-199 С (в виде дигидрохлорида);

1 л

3-фенил-2-(3-пиперидинпропиламино)пропил-3-метилбутират, т.пл. 189190 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1-13- (4-метил-1-(2-фенилэтил)пентиламино)пропил1пиперидин, т.пл. 220223 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1- 3-(3-бензил-6-метилгептиламино)пропил)пиперидин, т.пл. 229-223 С (разл,, в виде дигидрохлорида)1

1-(3- L4-метил-1-(3-фенилпропил) пентиламино)пропил пиперидин, т,пл, 181-181,5 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1-13- (2,3-диметил-1-(3-метилбутил)пентиламино)пропил}пиперидин, т.пл. 179-181 С (разл,, в виде дифумарата);

1-13- (1 †(-этилпропил)-4-метилпентиламино)пропил пиперидин, т,пл. 210212 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1- (3- (4, 4-диме тил-1 — (3, 3-диметилбутил)пентиламино)пропил пиперидин, т.пл, 282-284 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1-13- 1-(3-метилбутил) гексиламио но)пропил}пиперидин, т.пл. 233-236 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1- 13-(4,4-диметил-1-(3-метилбутил) пентиламино)пропил пиперидин, т,пл.

256-263 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1-I3-(4-метил-1-(3-метилбутил) пентиламино)пропил}пирролидин, т.пл.

248-250 С (разл., в виде дигидрохлорида);.

1- (3-(4-метил-1-(3-метилбутил)пентиламино)пропил)пергидроазепин, т.пл. 220-226 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1-(3- L4-метил-1-(3-метилбутил)пентиламино)пропил пергидроазецин;

1-13-(4-метил †-(3-метилбутил) пентиламино)этил пиперидин, т.пл.

261-263 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1- (4- (4-метил-2- (3-метилбутил) пентиламино)бутилпиперидин, т,пл.

263-266 С (разл., в виде дигидрохлорида) 1

l -15- L4-метил-1- (3-метилбутил) пентиламино)пентил пиперидин, т.пл.

225-227 С (разл,, в виде дигидрохлорида).

Фармакологические испытания. Для проверки используют открытый мускул первой ходовой ноги рака. Нейромус" кульный образец фиксировался в сосуде, в котором циркулирован с постоянной скоростью физиологический солевой раствор для ракообразных (состав:

NaCl (195 ммоль), СаС1 (18 ммоль), КС1 (5,4 ммоль), буфер трис-малеиновой кислоты (рН 7,5, 10 ммоль) и глюкоза (11 ммоль). Стеклянный микроэлектрод, наполненный 31" раствором

КС1, погружен в центральную часть миофибрилл и изменение электрического потенциала в сарколемме фиксировалось внутриклеточно. Глутаматблокирующий эффект тестируемого соединения оценивался по определению уменьшения соотношения деполяризации с участием

1-глутамата, вызванной предварительной обработкой тестируемой жидкостью (при концентрации 2к10 Я за 5 мин, что оценивалось с использованием для расчета 1-глютамата (концентрации

10 M).

Результаты представлены в таблице, где дилтиазем — 3-(ацетилокси)-5-(2(диметиламино)-этил)-2,3-дигидро-2(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин4(5Н)-он, а кароверин — 1-(2-(ди этиламино)этил )-3- ((4-метоксифенил) метил)-2(1НО)-хиноксалинон.

Далее показано, что производные алкилендиамина имеют низкую острую и субострую токсичность, !

Таким образом; производные алкилендиамина, обнаруживающие значительное глутаматблокирующее действие, имеют значение в качестве фармацевтических средств для головного мозга, вызванных несбалансированной нервной системой или ненормальным разрежением мускульного импульса.

Кроме того, производное алкилендиамина может использоваться в качестве сельскохозяйственных химических средств, в частности в качестве инсектицидов, потому что оно является эффективным для блокирования передачи на нервномускульные соединения на; секомых.

Формула изобретения

1, Способ получения производных апкилендиамина общей формулы I

1563594

А-м-(Сн > -я сн,)

2P (H где р и q имеют указанные значения.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что взаиМодействие, соединений III u IV осуществляют нри

110-120 С.

Испытуемое соединение Глютамат блопо примеру кирующий эффект, 7

30 30 30

+Дилтиазем и кароверин используют в дозе 2 ° 10 "M в то время, как соединения, полученные в соответствии с предлагаемым способом, используют в дозе 2 ° 10 М, а-(сн,1,-х (сн,1

Составитель Н.Банникова

Редактор С,Патрушева Техред M.Äèäûê Корректор M.Пожо

Тираж 329

Заказ 1069

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 где А - группа общей формулы II

R -СН-(СЯ, —

1 Н (Н П, 1

E где R — прямая или разветвленная

1 алифатическая углеводородная группа С - С, фенил или аре в алкильной 15 части 1-4 атомов углерода;

R — прямая или разветвленная г алифатическая углеводородная группа С -С, С -алкоксигруппа, Сз-алкоксиэтил или метоксикарбонил пропил; е и n — каждый независимо 0,1 или 2 при условии, что сумма m+n не превышает 3; р — от 2 до 5, 25 — от 4 до 7, отличающийся тем, что амин общей формулы III где А имеет указанное значение, подвергают взаимбдействик с соедине.нием общей формулы IV

2

4

6

14

16

17

18

21

Дилтиазем (известное соединение)

Кароверин (известное соединение)

99

99

94

94

96

97

88

96

100