Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей
Изобретение касается произв одных тианафтена, в частности получения -соединений общейф-лы 4 .лс AI s. где один из А и А2 - имидазолилметил илипиридилметил, в которых метил м.б, замещен С -С -алкилом или Cg-C10-арилом (он м.б. замещен С(. талкилом (или алкоксилом, или галогеном ), а другой из А и А2 - карбоксил , причем А находится в 5 или 6-м положении тианафтена , пунктирная линия - простая или двойная связь между положениями ; и 5 или 6 и 7 при условии, что, если А Ј находится в положении, то между fe - /v - 2 .«ks положениями 6 и 7 находится простая связь, или если АЈ находится в 6-м положении, то между положениями Ц и 5 находится простая связь,или их фармацевтически приемлемых солей, способных ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови, а также биосинтез тромбоксана Аг, Цель - .создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией имидазола или пиридина с соединением указанной ф-лы, в котором вместо заместителей А и Аг находятся группы В,, и из которых неили защищенная карбоксильная группа, а другая - ZP, где Р - реакционноспособная отщепляемая группа, Z - метилен, который м.б, замещен С -С -алкилом или арилом-С -С 0 (он м.б. замещен С (-С4 алкилом, -алкоксилом или галогеном ) , с последующим при необходимости восстановлением, и/или гидролизом , и/или удалением защитных групп в полученном веществе и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества более активны-(в 20 раз в сравнении с дазоксибеном) в отношении биосинтеза тромбоксана А и в отношении антитромбического действия (в 5-10 раз в сравнении с дазоксибеном) при малой токсичности. Кроме того, новые вещества проявляют весьма малое ингибирование циклооксигеназы и простациклиновой синтетазы. 3 табл. (О (О | со со оо 4 оо см
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН
„„SU„„ l7aeSe
А3.1 1л; 9
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К IlATEHTV
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028995/04 (22) 27,01.87 (31) 61-16501; 61 228769 ,(32) 28.01.86, 27,09,86 (33) Р (46) 07„06.92. Бюл, 21 (71) Санкио Компани Лимитед (1Р) (72) Ацусуке Терада, Есия Амения, Кейити Мацуда и Такаси Осима (1Р) (53) 547.738,07 (088.8) (56) Европейский патент Г 73663, кл, С 07 Р:401/06, 1984, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИР ПРОИЗВОДНЫХ
ТИАНАФТЕНА ИЛИ ИХ ФАРМЛЦЕВТИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕ (57) Изобретение касается производнйх тианафтена, в частности получения -соединений общей ф-лы .. 5
3 .О- А 2
1 $. 76 где один из А и А - имидазолилметил или пиридилметил, в которых метил м.б. замещен С1-С 1-алкилом или
Сб-С1 -арилом (он м.б. замещен С -С -.алкилом (или алкоксилом, или галогеном), а другой из А и А — карбоксил, причем А находится в 5-или 6-м положении тианафтена, пунктирная линия — простая или двойная связь между положениями . и 5 или
6 и 7 при условии, что, если А находится в 5-м положении, то между
Изобретение относится к способу получения новых производных тианаф(gl)s С 07 D,//А 61 К 31/38
7 в 409:06, 333:70, 233:56, 213:00) 2 положениями 6 и 7 находится простая связь, или если А находится в 6-м положении, то между положениями 4 и
5 находится простая связь,или ихфар- . мацевтически приемлемых солей, способных ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови, а также биосинтез тромбоксана А<. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией имидазола или пиридина с соединением указанной ф-лы, в котором вместо заместителей А1 и А < находятся группы
В < и В,одна из которых не- или защищенная карбоксильная группа, а другая — ZP, где P — реакционноспособная отщепляемая группа, 2 - метилен, который м.б, замещен С<-С -алкилом или арилом-С6-С,0 (он м,б. замещен
С -С -алкилом, -алкоксилом или галогеном), с последующим при необходимости восстановлением, и/или гидролизом, и/или удалением защитных групп в полученном веществе и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества более активны (в 20 раз в сравнении с дазоксибеном) в отношении биосинтеза тромбоксана А и в отношении антитромбического действия (в
5-10 раз в. сравнении с дазоксибеном) при малой токсичности. Кроме того, новые вещества проявляют весьма малое ингибирование циклооксигеназы и .. простациклиновой синтетазы. 3 табл. тена или их фармацевтически приемлемых солей, которые проявляют способ25
В. 0,73.мл тионилхлорида в растворе 10 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 2,98 г имидазола и 20 мг 4-диметиламинопиридина в
60 мл метиленхлорида и перемешивают
173984 ность ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови и ингибировать биосинтез тромбоксана А < (ТХА ).
Целью изобретения является разра5 ботка способа получения новых производных тианафтена, которые бы обладали большей активностью, чем известный аналог по действию дазоксибен
4-(2-(1-имидазолил) этоисибензойной кислоты.
П р и и е р 1, Метиловый эфир
4,5-дигидро-2(1-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты.
А, Добавляют 0,14 г боргидрида натрия к раствору 0,75 г метилового эфира 2-формил-4,5-дигидротианафтен-6"карбоновой кислоты в смеси метанола (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) при 3 С и перемешивают в течение
30 мин. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении.
Остаток экстрагируют водным этилацетатом, и экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают насухо при пониженном давлении, получая 0,75 r метилового эфира 4,5-дигидро-2-гидроксиметилтианафтен-6-карбоновой кислоты.
Б, 0,73 мл тионилхлорида в растворе 10 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 2,98 г имидазола и 20 мг 4-диметиламинопиридина в
60 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 30 мин, В этот раствор по каплям добавляют раствор 0,75 г, метилового эфира 4,5-дигидро-2.-гидроксиметилтианафтен-6-карбоновой .кислоты (получен аналогично описанному) в 40
10 мл метиленхлорида, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затеи реакци- . онную смесь концентрируют посредством выпаривания при пониженном дав- 45 пении, Остаток экстрагируют водным этилацетатом, экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия,фильтруют и выпаривают насухо при понижен- 50 ном давлении, получая 0,75 г метилового эфира 4,5-дигидро-2-гидроксиметилтианафтен-6-карбоновой кислоты, 8 4 в течение 30 мин. В этот раствор по каплям добавляют раствор 0,75 r метилового эфира 4,5-дигидро-2-гидроксиметил тианафтен-6-карбонов и кислоты (получен аналогично описанному) в
10 мл метиленхлорида, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют посредством выпаривания при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью . насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, Образовавшиеся сиропообразное вещество очищают путем хроматографирования на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 50:1:1 (по обьему) этилацетата, зтанола и триэтиламина, получая 0,21 r указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (в дейтерохлороформе), 9, м.д,: 3,80 (3H, синглет); 5,22 (2Н, синглет).
Пример 2. Натриевая соль
4,5-дигидро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты и ее гидрат, Метиловый эфир 4,5-дигидро-2-(1—
-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (0,2! r, приготовлен аналогично по примеру 1) гидролизуют в растворе гидроксида натрия в водном этаноле„ Этанол отгоняют при пониженном давлении. Образовавшийся водный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем выпаривают досуха, Образовавшийся твердый остаток повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового.эфира, чтобы получить 0,12 г указанного в заголовке вещества в виде светло-желтого аморфного порошка. Спектр ИКпоглощения (в масле Нуджол, торговый знак Мулл), „ .. 1650, 1550 см
Вычислено, /:. С 5 1,99, Н 3,79, N 9,33, S 10,68.
C,yH NzOgSN ° HzO
Найдено, I: С 52,11, Н 3,78, N 9,43, S 10,25.
Аморфное твердое вещество, полученное как описано выше, подвергают перекристаллизации из 803-ного (по обьему) водного метанолацетона, по1739848 лучая соответствующий ангидрид в виде светло-желтых иголок (т, пл, выше 300 С), Вычислено, Ъ: С 55,31, Н 3,93, N 9,92, S 11,36..
С qq11М ИгОг811а . Найдено, 3:, С 55,53, kl 3,9б, N1О,,О8,,S 11,24.
Пример 3, Метиловый эфир
4,5-дигидро-2-(альфа-(1-имидазолил)-бензил тианафтен-6-карбоновой кислоты, Метиловый эфир 2-бензоил-4,5-дигидротианафте 1-6-карбоновой кислоты восстанавливают боргидридом натрия по примеру 1А, затем вводят имидазолильную группу по методу, описанному в примере 1Б, Реакционную смесь концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении., Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Экстракт промывают 5-6 раз . водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют посредством выпаривания при пониженном давлении. Образовавшееся сырое маслянистое вещество, полученное таким образом, подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюента. Получают 0,21 г указанного в заголовке вещества.
Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), 3, м,д..: 3 79 (3Н, синглет),. 6,65 (2Н, синглет), Пример 4. Натриевая соль
4,5-.дигидро-2-(альфа-(1-имидазолил) бензил)тианафтен-6-карбоновой кислоты, тригидрат.
Иетиловый эфир 4,5-дигидро-2- tamil tiara- (1-имидазолил) бензил) тианафтен-б-карбоновой кислоты (0,21 r, получен аналогично примеру 3) гидролизуют в растворе гидроксида натрия в .водном этаноле. Этанол затем отгоняют при пониженном давлении, . Образовавшийся водный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем выпаривают досуха. Образовавшийся порошок повторно осаждают из смеси этанолдиэтиловый эфир, чтобы получить. 70 мг указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка, ИК-спектр поглощения (НуджолИулл),g д,ц, . 1690, 1460 см
Вычислено, 4: С 55,33; Н 5, 13;
Nб,,79; ;S..7, 77, 6
C !11l » 2- (2-(2-имидазолил)этил -4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты. А. Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)-1-оксоэтил) -4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты, Проводят реакцию фриделя-Крафтса, используя 15,0 г метилового .эфира 4,5-дигидротианафтен-б-карбоновой кислоты, 20,6 r хлорида алюминия и 8,3 мл бромацетилхлорида, Затеи ре. акционную смесь выливают в воду со льдом и перемешивают в течение 1 ч, Затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водным раО створом хлррида натрия, сушат над . безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем выпаривают досуха при пониженном давлении, получая неочищенное кристаллическое вещество, содер-. 2»:жащее метиловый эфир 2-(2-бром-1-оксоэтил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоновой кислоты. Полученное таким образом неочищенное кристаллическое вещество растворяют в смеси 300 мл . 30 метанола и 150 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют . 18,4 r имидазола.и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, В конце этого периода реакционную 3» смесь концентрируют путем Выпаривания при,пониженном давлении, Остаток растворяют в этилацетате, и образовавшийся раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором би40 карбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем раствор фильтруют и концентрируют путем выпарива" ния при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают хромато«» графической очистке на колонке с силикагелем,используя в качестве элю-. ента смесь 40:1:1 (по объему) этилацетата."этанола: триэтиламина, чтобы получить 20,16 г указанного соеди»О нения в виде маслянистого вещества, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д,: 3,85 (3Н,.синглет), 5,20 (2Н, синглет). Б, Метиловый эфир 2- (2-(l"èìèäà»» залил)-1-метилтио(тиокарбонил)оксиэтил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоно . вой кислоты. Метиловый эфир 2-f2-(1-имидазо. лил)-1-оксоэтил 1-4,5-дигидротианаф1739848 тен-6-карбоновой кислоты (2,01 г, приготовлен аналогично описанному) восстанавливают боргидридом натрия по примеру 1А, получая 1,72 г спирта Этот спирт растворяют в тетрагидрофуране, добавляют к образовавшемуся раствору при 3 С 0,30 г гидрида натри" и смесь перемешивают 1 ч при 50 С. Затем смесь охлаждают, давая ей выстояться при комнатной температуре. Добавляют в указанном порядке 1,7 мл дисульфида углерода и 1,76 мл метилиодида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, В конце этого периода реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и 0,39 мл ледяной уксусной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с сили-. кагелем, используя смесь 8:1:1 (по объему) этилацетат:этанол:триэтиламин в качестве элюента; получают 1,03 r указанного соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), в, м.д.: 2,40 (3Н, синглет), 3,79 (3Н, синглет), В, Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)этил -4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты. Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил) -1-метилтио(тиокарбонил) оксиэтил1-4,5-дигидротианафтен-б-карбоновой кислоты (1,00 г приготовлен аналогично описанному на стадии Б). растворяют s смеси 15 мл тетрагидрофурана и.10 мл толуола, Y. раствору добавляют 1,0 мл гидрида трибутилолова в .присутствии каталитического количества азобисизобутиронитрила и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 сут под атмосферой азота, В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем отгонки растворителя при пониженном.давлении, а раствор остатка в ацетонитриле промывают гексаном. Затем ацетонитрил удаляют перегонкой при пониженном давлении, и остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 30:1:1 (no объему) этилацетат .этанол:триэтиламин, чтобы получить J>51 r 5 указанного соединения в виде маслянистого вещества ° Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д.: 3,16 (2Н, триплет), 3,о0 (2Н, синглет), . 4,19 (2Н, триплет}, 7,42 (1Н, синглет). Пример 6, Натриевая соль 2-(2-(1-имидазолил)этил)-4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты, 15 Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)этил1-4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты (0,45 г, приготовлен по примеру 5) гидролизуют гид рокс идом на трия по методике примера 2, 2О получая твердое вещество, которое повторно осаждают из метанола и диэтилового эфира, Получают 0,37 r указанного соединения в виде бес.цветного аморфного порошка. ИК-спектр поглощения (НуджолМулл» макс 1630, 1560 см — 1. . Вычислено, 3: С 56,?5;. Н 4,42, N 9,45; S 10,82. С q4H PzOz ВМа Найдено, Ф: С 56,58; Н 4,70; 30 N 9 44 .S 10 59 Пример 7.. Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты. Используя методику по примеру 1, 35 получают 0,20 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,34 г 2-формил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8, 40 м.д.: 3,77 (3Н, синглет); 5,20 (2H, синглет), Пример 8, Натриевая соль. 4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)— -метилтианафтен-6-карбоновой кислоты. Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагид.ро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (0,30 г, приготовлен по примеру 7) гидролизуют гидроксидом натрия по примеру 2, чтобы Я получить 0,19 r указанного соединения в виде бесцветного, аморфного порошка. ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), 1560 см Вычислено, 3: С 54,92; Н 46,09; N 9,85; S 11,28. С дH» NzOzSNa Найдено, 1: С 54,68; Н 45,87; .:N 9,91; S 11,45, 9 17398 Пример 9, Метиловый эфир 2- . -L2-(1-имидазолил)этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоновой кислоты, А. Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)-1-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты. Используя методику по примеру 5А, получают 0,54 г укаэанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,80 г метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ),о м.д: 3,74 (3Н, синглет); 5,22 (2Н, синглет), Б. Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)-1-метилтио(тиокарбонил)оксиэтил1 -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты. Используя методику по примеру 5Б,получают 0,42 г указанного соединения в виде масля нис тог о вещест ва из О, 54 г кетона, приготовленного, как описано выше на стадии А, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 3, м.д.: 2,38 (3H, синглет); 3,77 (3Н, синглет), В. Метиаовый эфир 2-(2 †(1-имидаэолил)этил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты. 0,41 г сложного ксантанового эфира (приготовлен, как описано выше на стадии Б) подвергают .свободнорадикальному восстановлению гидридом трибутилолова по примеру 5B, получал 0,28 г указанного соединения. Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д;: 3,18 (2Н, триплет); 3,79 (3Н, синглет); 4,20 (2H, триплет). gg Пример 10. 2-(2-(1-Имидазолил)этил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоновая кислота, гидрохлорид. Раствор 0,25 г метилового эфира 2-(2-(1-имидазолил)этил .-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 9) в смеси 5 мл концентрированной соляной кислоты и 5 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха путем отгонки растворителя при пониженном давлении, и образовавшийся твердый остаток подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 48 1О 0,19 r указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка. ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), никс 1720 см Вычислено, 4: С 53, 76; Н 5,48; 8р96 S 10125 ° Cl 11 р33 ° С Н б NzOgS НС1 Найдено, 3: С 53,72; Н 5,73, N 9,01 S 9,95; Cl it 30, П р.и м е р 11. 4,5,6,7-Тетрагидро-2-(1-имидазолил)метил-6-метоксикарбонилметилидентианафтен. Используя методику по примеру 1, получают 0,39 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,50 г 2-формил-4,5,6,7-тетрагидро-б-метоксикарбонилметилидентианафтен, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д;; 3,68 (3Н, синглет); 5,20 (2Н, синглет); 6,25 (1Н, синглет); 6,73 (1H, синглет). Пример 12, Натриевая соль 4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)метил-б-карбоксиметилидентианафтена. 0,29 г 4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)метил-6-метоксикарбонилметилидентианафтена (приготовлен, как в примере 11) гидролизуют гидроксидом натрия по примеру. 2, чтобы получить твердое вещество, которое повторно осаждают из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 0,20 г указанного соединения в виде светло-желтого аморфного порошка. ИК-спектр поглощения (НуджолМулл), ма кс: 1580 см Вычислено, 3: С 56,75; Н .4,42; И 9,45; S 10,82, С! q Р13 И202яыа Найдено, 3: С 57,03, Н 4,18, N 9,40; S 11,08, Пример 13, Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидро-2-((3-пиридил)метил тианафтен-6-карбоновой кислоты. 5 А. Метиловый эфир 4,5-дигидро-2— ((гидрокси)(3-пиридил)метил1тианафтен-б-карбоновой кислоты. Добавляют 12 мл 15 ь -мого (вес/ /объем) раствора бутиллития в гексаО не к раствору 2,17 мл 3-бромпиридина в 40 мл диэтилового эфира при -78 С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин, Затем по каплям добавляют раствор 2,5 г метиловоl о эфира 2-формил-4,5-дигидротианафтен-б-карбоновой кислоты в смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана (no 20 мл каждого), Затем смесь нагревают до 11 173 комнатной температуры в течение приблизительно 1 ч и выливают в водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт промывают водным раствором хлорида нат-. рия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента этилацетат, Получают 1,61 r указанного соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 3, м,д:: 3,80 (3Н, синглет); 5,94 (1Н, синглет); 6,65 (1Н, синглет), Б, Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидро-2-((3-пиридил) метил) тианафтен-6-карбоновой кислоты. Восстанавливают 1,0 г метилового эфира 4,5-дигидро-2- ((гидрокси)(3-пиридил)метил)тианафтен-6-карбоновой кислоты (приготовлен, как описано на стадии А в) растворе этанола в присутствии 3,48 мл 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты над о 2,0 г катализатора — 10 вес.4 пал ладия на угле - и в атмосфере водорода. Когда восстановление завершено, то реакционную смесь подщелачивают до значения рН 8 посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия, Затем смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют выпарива-. нием при пониженном давлении, Образовавшийся остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают водным раствором хлорида натрия, Затем ра створ сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют ,путем выпаривания при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 1:2 .(по объему) гексана и этилацегата, Получают 0,15 r указанного соединения в виде маслянис-. того вещества. Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), О, м.д : 3,71 (3Н, синглет); 4,08 (2Н, синглет), 6,44 (1Н синглет), Пример 14, .4,5,6,7-Тетрагидро-2- ((3-пиридил)метил)тианафтен -б-карбоксилат, гидрохлорид., Иетиловый эфир 4,5,6 7-тетрагид ро-2- Ц3-пиридил) метил тианафтен-6 карбоновой кислоты (приготовлен, как 9848 12 описано в примере 13) (0,15 г) растворяют в смеси 2 мл концентрирован:ной хлористоводородной кислоты и 2 мл ледяной уксусной кислоты, и смесь на,гревают с обратным холодильником в. течение 9 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и образовав10 шийся остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира. Получают О,1? г указанного соедине- ния в виде бесцветных иголок, плавящихся при 205-208 С. Вычислено, Ф С 58 15 Н 5 21; N 4,52; S 10,35; Cl 11,48. С | H igNgOzS ° НС1 Найдено, Ф: С 57,89; Н 5,45, N 4,5О", S 10,41; Cl 11.,55. рр Пример 15, Метиловый эфир 2- Р-(1-имидазолил) винилен) -4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты. Метиловый эфир 212-(1-имидазолил)-1-оксоэтил)-4,5-дигидротианафтен-б-. -карбоновой кислоты (3,02 r, приготовлен по примеру 5A) восстанавливают боргидридом натрия по примеру 1, чтобы получить 0,87 r соответствующего спирта, Раствор этого спирта в 100 мл толуопа нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в присутствии 0,59 г моногидрата паратолуолсульфокислоты, В конце этого периода реакционную смесь выливают в на .сыщенный водный раствор бикарбоната 3$ натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания при по40 ниженном давлении, Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 40: 1:1 (по объему) этилацетат : эта45 нол : триэтиламин, Получают 0,58 r указанного вещества в виде масла. Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), м.д.: 3,79 (3H, синглет), 6,57,3 (6H, мультиплет);, 7 75 (1Н, SO синглет). Пример 16, Натриевая соль 2-(2-(1-имидазолил)винилен)-4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты. Метиловый эфир 2- 2-(1-имидазоу лил)винилен -4,5-дигидротианафтен-6-карбоноаой кислоты (0,38 г, приготовлен по примеру 15) гидролизуют гидроксидом натрия по примеру 2, и твердый продукт повторно осаждают 39848 13 17 из смеси этанола и диэтилового эфира, Получают 0,29 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка. ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), макс 1635, 1560 см Вычислено, 4: С 57, 14; Н 3,77, N 9,52; S 10,89. С1ФН r1 N202SNa Найдено, 3: С 56,89; EI 3,88; N 9,56; $ 11,21, Пример 17, Гидрохлорид 6-t4.,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен)карбоновой кислоты, Раствор 2,90 г метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил) метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (получен по примеру 7) в 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 30 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток обрабатывают, получая неочищенное кристаллическое вещество, которое затем кристаллизуют из смеси 951 (по объему) водного этанола и ацетона, Получают 22,55 r указанного соединения в виде бесцветных иголок, плавящихся при 197-198 С, ИК-спектр поглощения (КВг), „,и, 1720 см Вычислено, Ф: С 52,26; Н 5,06; N 9,38; S 10,73, Cl 11,87, С и 1qN OgS ° HC1 Найдено, Ф: С 52, t5, Н 5,09; N 9þ31; S 10р63; Cl 1i,77 ° Пример 18, Метиловый эфир 6,7-дигидро-2- (1-имидазолил)метил) тианафтен-5-карбоновой кислоты, Раствор 0,78 мл тионилхлорида в 4 мл метиленхлорида добавляют к раствору 2,91 r имидазола в метиленхлориде, и смесь перемешивают в течение 30 мин, Раствор 0,96 г метилоВого эфира 6,7-дигидро-2-(гидроксиметил)тианафтен-5-карбоновой кислоты в 15 мл метиленхлорида добавляют после этого по каплям в первый ра створ, Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при.комнатной тем-в пературе, после чего растворитель, удаляют отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем раствор сушат над безводным сульфатом натрия ° Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя смесь 20:1:1 (по объему) этилацетат:этанол:триэтиламин в качестве элюента. Получают 0,76 r указанного соединения. Этот продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона и гексана, получая светло-желтые иголки плавящиео t ся при 87-89 С, Пример 19, Натриевая соль 5- 16-дигидро-2- ((1-имидазолил)метил) тианафтен карбоновой кислоты, полугидрат. Метиловый эфир 6,7-дигидро-2-(1— 20 -имидазолилметил)тианафтен-5-карбоновой кислбты (приготовлен по примеру 18) (0,13 r) гидролизуют гидроксидом натрия B этаноле по традиционной методике. Этанол отгоняют д при пониженном давлении, а остаточную водную фазу промывают диэтиловым эфиром и затем выпаривают досуха при пониженном давлении, Полученный продукт подвергают перекристаллизации из смеси метанола и аце- . тона, получая 0,10 г указанного соединения в виде светло-зеленых иго лок, не плавящихся при 260 С, Вычислено, 3: С 53,60, Н 4, 15, N9,62,, S 11,01. 35 С 1> Н1< И О SNa 1/2Н20 Найдено, 1: С 53,77; Н 3,97; N 9,19; S 11,01. Пример 20, Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидро-2-1(1-имидазо4О лил)метил1тианафтен-5-карбоновой кислоты, Метиловый эфир 6,7-дигидро-2-1 (1-имидазолил)метил 1тианафтен-5-карбоновой кислоты (0,30 r, приготовлен > по примеру 18) подвергают каталитическому гидрированию в присутствии 1,0 г катализатора - 10 вес.% палладия на угле - и 1 15 мл 1 н, водной соляной кислоты в атмосфере водо5О рода, В конце этого периода реакционную смесь подщелачивают до значения рН 8 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия, и затем смесь фильтруют.. фильтрат концентЫ рируют путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток растворяют в этилацетате. Образовавшийся раствор промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным лил)бензил тианафтен карбоновой кислрты, дигидрат. Йспользуя методику по примеру 19, гид(ролизуют 0,15 гметилового э )ира 6,7- °, -дигидро-2- ((1-имидазолил)бензил} тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 22) гидроксидом натрия, и продукт повторно осаждают из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 0,09 r указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка. ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл) -1 3 15 макс:,1550 см Вычислено, 4: С 57,86, Н 4,86, N7,,10,, S 8,13е С)9Нi NzOzSNa. 2HzO Найдено, 4: С 57,49, Н 4,11, 2О N 6,89, S 8,01. Пример 24. Иетиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидро-2-1(3-пиридил)метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты, A. Метиловый эфир 6,7-дигидро-2-((гидрокси)(3-пиридил)метил1тианафтен-5-карбоновой кислоты. Добавляют 12 мл 153-ного (вес/ /объем) раствора бутиллития в гексане к раствору 2,1.7 мл 3-бромпиридина в .40 мл диэтилового эфира при -78 С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Туда же по каплям добавляют раствор 2,5 г метилового эфира 2-формил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты в смеси 20 мл З диэтилового эфира и 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч и выливают в водный раствор хлорида аммония. Затем его 4О экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлен2 и, 1 " Остаток подвергают очистке на хрома- 1 тографической колонке с силикагалем используя в качестве элюента этилацетат, Получают 1,61 r указанного соединения в виде светло-коричневого . ® маслянистого вещества. Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 3, м,д;: 3,74 (ЗН, синглет), 5,95 (1Н, синглет); 6,67 (1Н, синглет). Б. Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидро-2-((3-пиридил)метил(тиенафтен-5-карбоновой кислоты. Иетиловый эфир 6,7-дигидро-2-)"(гидрокси)(3-пиридил)метил тианаф15 1739848 16 сульфатом натрия, Затем раствор фильтруют и концентрируют путем выпарива- . ния при пониженном давлении, получая 0,12 r указанного соединения в виде маслянистого вещества, Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), о, м,д;: 3,70 (3Н, синглет), 5,14 (2Н, синглет); 6,65 (1Н, синглет). Л р и м е р 21, 6-(4,6,6,7-7етрагидро-2-1(1-имидааолил)метил)тианафтен)карбоноеап кислота, гидрохлорид, 1/4 гидрат. Раствор 0,12 r метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидро-2- ((1.-имидазолил)метил тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен .. no примеру 20) в 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 3 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха путем отгонки растворителя при пониженном давлении, Остаток подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 0,09 г указанного соединения в виде бесцветных чешуйчатых крис о таллов, плавящихся при 213-215 С, Вычислено, 3: С 51 48; Н 5,15; N 9,23; S 10,57, Cl 11,69. С (qH (4NzOpS ÍC1 1/4HqO Найдено, /: С 51,17, Н 5,16, N 9,09; S 10,40, Cl 11,82. Пример 22, Иетиловый эфир 6,7-дигидро-2-(альфа(1-имидазолил)бен зил1тианафтен-5-карбоновой кислоты. Раствор 1,22 мл тионилхлорида в 10 мл метиленхлорида добавляют к раствору 4,92 г имидазола в 20 мл метиленхлорида и, спустя 30 мин, по каплям добавляют туда раствор 11,67 г метилового эфира 2- ((гидрокси)(фенил)метил) тианафтен-4-карбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида s атмосфере азота, Через 10 мин реакционную смесь концентрируют и обрабатывают по примеру 18, Полученный остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента этилацетат. Получают 1,26 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества, ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д,: 3,77 (3Н синглет); 6,64 и 6,70 (каждый 1Н, оба синглеты) . Пример 23, Натриевая соль . 5-(6,7-дигидро"2-(альфа(1-имидазоа т 1739848 !8 тен-5-карбоновой кислоты (1,0 г,при- готовлен аналогично описанному на стадии Р.) восстанавливают каталитически в присутствии 2 г палладия (10 вес.r) на угле и 3,48 мл 1 н. раствора соляной кислоты в атмосфере водорода. Реакционную смесь затем обрабатывают по примеру 20, Продукт подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 1:2 (по объему) гексан-этилацетат, Получают 0,12 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества, Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), О, м.д.: 3,71 (3Н, синглет); 4,03 (2Н, синглет); 6,47 (1Н, синглет). п р и M е р 25. 5-(2- ((3-Пиридил)метил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен карбоновая кислота, гидрохлорид, 1/4 гидрат, Раствор 0,12 г метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидро-2-((3-пиридил)метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 24А) в смеси 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха, Полученный остаток подвергают перекристаллизации из,смеси этанола и диэтилового эфира,, получая 0,10 r указанного соединения в виде бесцветных иголок, плавящихся при 227-229 С, Вычислено, 3: С 57,32, Н 5,29; N 4,46, S 10,20; Cl 11,28. С1 Н(МО Я НС1 ° 1/4Н О Найдено, Ф: С 57,70; Н 5,38; N 4,23, S 10,03; Cl 11,50. Пример 26, Метиловый эфир . 2-(2-(1-имидазолил)этил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты, Раствор 200 мг имидазола в 4 мл, диметилформамида по каплям добавляют к суспензии 70 мг гидрида натрия (в виде 553-ной (по весу) суспензии в минеральном масле) в 2 мл диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 15 мин, (туда же по каплям добавляют раствор 0,19 r метилового эфира 2-(1-метан- сульфонилоксиэтил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты в 4 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, В конце этого периода реакционную смесь выливают в воду со льдом и пере ешивают в течение 1 ч1 Затем смесь кстрагируют этилацетатом. Экстракт орошо промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 10:1:1 этилацетат : этанол.: триэтиламин, Получают 90 мг указанного соединения в виде светло-коричневого 15 маслянистого вещества. ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), g, и, д,: 3,80 (3Н, синглет); 6,56 (1H синглет), Пример 27, Натриевая соль 5-(2-(2- (1-имидаа длил) атил(-б, 7 дигидротианафтен карбоновой кислоты, Используя методику по примеру 19, гидролизуют 30 мг метилового эфира 2-(2-(1-имидазолил)этил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 26) гидроксидом натрия, и продукт подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтило. вого эфира. Получают 20 мг указанного 3Q соединения в виде бесцветных иголок, плавящихся при 180-183 С (с разложением), Пример 28, 4,5,6,7-Тетрагидро-(2-(1-имидазоил)метил)-5-метоксикарбонилметилидентианафтен, Используя методику по примеру 18, получают 0,29 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 1,24 г 4,5,6,7-тет4О рагидро-2-гидроксиметил-5-метоксикарбонилметилидентианафтена, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м,д.: 3, 71 (3Н, синглет); 5,16 .(2Н, синглет); 6,24 (1Н, синглет); 6,70 (1H, синглет), Пример 29, Натриевая соль (2-(1-имидазолил)метил (-5-карбоксиметилидентианафтена, Используя методику по примеру 19, гидО ролируют 0,29 г 4,5,6,7-тетрагидро-2-1(1-имидазоил)метигД-5-метоксикарбонилметилидентианафтена (приготовлен по примеру 28) гидроксидом натрия, и продукт подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового 55 эфира, Получают 0,20 г указанного соединения в виде светло-желтого порошка, плавящегося при 233-235 С (с о разложением), 30 19 173984 Пример 30. Метиловый эфир 2- (1-(l-имидазолил)-2,2-диметилпропил1-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты. Используя методику по примеру 22, получают 0,95 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 1,05 г метилового эфира 2-(2 2-диметил-1-гидроксипроУ t0 пил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 8, м.д,: 1>06 (9Н, синглет); 3,80 (3Н, синглет); 6,91 (1Н, синглет), \ I5 Пример 31, Натриевая соль 5-(6,7-дигидро-2-(1-(1-имидазолил)-2,2-диметилпропил) тианафтен) карбоновой кислоты, 3/2 гидрат. Используя методику по примеру 19, гидролизуют 0,95 г метилового эфира 2- 11- (1-имидазолил) -2,2-диметилпропил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты, и продукт повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового эфира. Получают 0,71 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка. ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), 1620, 1560 см Вычислено, .: С 55,88; Н 6,07; N 7,67,. S 8,77. С11Í <,NzOzSNa - 3/2Н О Найдено, 3: С 55,56, Н 5,76; N 7,24; S 8,62. Пример 32. Метиловый эфир 35 6,7-дигидро-2-1(циклогексил)(1-имидазолил)метил1тианафтен-5-карбоновой кислоты. Используя методику по примеру 22, получают 0,41 г указанного соедине- 40 ния в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 1,42 г метилового эфира 6,7-дигидро-2- ((циклогексил)(гидрокси)метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлена по при- 45 меру 25), ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 3, м.д,: 3,77 (3Н, синглет), Пример 33, Натриевая соль б-(6,7"дигидро-2-((циклогексип)(1- $0 -имидааолил)метил1тианафтен)карбоновой кислоты, 3/2 гидрат. Используя методику по примеру 19, гидролизуют 0,41 r метилового эфира 6, /.-дигидро-2" ((циклогексил)(1-ими- у дазолил)метил тианафтен-5- карбоновой кислоты (получена по примеру 32), . и продукт повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового эфира, Полу8 20 чают 0,25 r указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка. ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), 1625, 1560 см Вычислено, cgqHz< NzozsNa ° 3/2н о Найдено, : С 58,39; Н 6,19; N 6,92ф S 8,31. Пример 34, Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидро-2-((циклогексил) (1-имидазолил)метил 1тианафтен-5-карбоновой кислоты (Используя методикупо примеру 22,получают 0,39 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 0,52 гметилового эфира 4,5, 6,7-тетрагидро-2- ((циклогексил)(гидрокси)метил1тианафтенкарбоновои кис лоты (получен по примеру 24И, но при использовании в качестве исходного материала метилового эфира 2-формид-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты), ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 3 м д 3 70 (3Н синглет) 6 63 (1Н, синглет), П Р и м е Р 35, 5-14,5,6,7-Тетрагидро-2- (циклогексил)(1-имидазолил)метил1тианафтен)карбоноваи кислота, гидрохлорид, гидрат. ; Используя методику по примеру 21, гидролизуют 0,38 r метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидро-2- ((циклогексил) (1-имидазолил)метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты, и продукт подвергают перекристаллизации из смеси метанола и диэтилового эфира. Получают 0,19 г указанного вещества, в виде бесцветных иголок, плавящихся при 202-204ОС. Вычислено, Ф: С 57,20; Н 6,82; N 7,02; S 8,05;.С1 8,89, С,1Н„Н,0,8 HC1 HzO Найдено, Ж: С 56,77; Н 6,69; N 7,45; S 8,25; Cl 9,10. Пример 36, Метиловый эфир 5-(1-имидазолил)метил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоксилат, Раствор 0,35 r имидазола B 10 мл диметилформамида добавляют по каплям при комнатной .температуре к суспензии 0,12 r гидрида натрия (в виде суспензии в минеральном масле, 55 ввс.3) в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота, Спустя 30 мин туда же по каплям добавляют раствор 0,78 г метилового эфира 5-ме 22 9848 30 21 173 тансульфонилоксиметип".4,5,6,7-тет" рагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по препаративному примеру 46) в 20 мл диметилформамида, и смеси дают провзаимодеиство5 вать в течение 2 ч при нагревании до 50 С, В конце этого периода реакционную смесь выливают в воду со льдом, содержащую 0,17 мл ледяной ук" сусной кислоты. Смесь после этого .подщелачивают до значения рН 8 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, элюируемей смесью 20:1:1 (по объему) этилацетата, этанола и 1 триэтиламина. Получают 0,49 г указан.ного соединения в виде маслянистого вещества„ Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 3, м,д;: 3,85 (3H, синглет); 3,95 (2Н, дублет, J = 0,6 Гц); 6,85-7,6 (4Н, мультиплет), Пример 37, Гидрохлорид 2-(5-(1-имидазолил)метил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен)карбоновой кислоты. Растворяют 0,47 г метилового эфира f5-(1-имидазолил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 36) в смеси 5 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл концентрированной соляной кислоты, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и образовавшийся остаток повторно осаждают из смеси изопропилового спирта и диэтилового эфира. Получают 0,47 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка ° ИК-спектр поглощения (KBr) рилакс 1680 см. . Вычислено, Ф: С 52,26; Н .5,06, N 9 38; $ 10 73, Cl l1 87, С Н (0 0 S ° НС1 Найдено, N 9,16; S t0,55; Cl 12,01. Пример 38, Метиловый эфир 5-(1-имидазолил)метил-6,7-дигидротианафтен-2-карбоновой кислоты. Используя методику по примеру 36, получают 0,39 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,63 г метилового эфира 5-метансульфонилоксиметил-6,7-дигидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по препаративному примеру 34), Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д.: 3,88 (3Н, синглет); 4,63 (2Н, синглет); 6,5-7,6 (5Н, мультиплет). Пример 39, 2- f5-(1-Имидазо" лил) метил-б, 7-дигидротианафтен) карбоновая кислота, гидрохлорид. Используя методику по примеру 37, получают 0,27 г укаэанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,3| г метилового эфира 5-(1-имидазолил)метил-6,7-дигидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 38), ИК-спектр поглощения (KBr), », „ 1690 см, Вычислено, : С 52,61; Н 4,42, N 9,44, S 10,80; Cl 11,95. С „ Н т И 0 $ НС1 Найдено, б: С 52,77; Н 4,44; N 9,20, $11ь03 Cl 12,01 ° Пример 40. Метиловый эфир 6-(1-имидазолил)"метил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты. Используя методику по примеру 36, получают 0,87 г. указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка из 1,00 г метилового эфира 6-метансульфонилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по примеру 3с ), ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д.: 3,83 (ЗН, синглет); 3,96 (2Н, дублет, J = 6,0 Гц); 6,9-7,6 . (4Н, мультиплет). Пример 41, 2-$6-(1"Имидазолил)метил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен карбоновая кислота, гидрохлорид. Используя методику по примеру 37 получают 0,51 r указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,74 г метилового эфира 6-(1-имидазолил)метил-4,5,6, 7-тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 40), ИК-спектр поглощения (KBr),)®цкс 1685 см Вычислено, 3: С 52,26, Н 5,06; N 9,38; S 10,73; Cl 11,87е С(Н N O S НС1 Найдено, /: С 52,03; Н 4,99, N 9,53, $ 10,71; Cl 11,72. 173 Пример 42. Метиловый эфир 6-(1-имидазолил)метил-4,5-дигидротианафтен-2-карбоновой кислоты, Используя методику по примеру 36, получают 0,29 r указанного соединения в виде. бесцветного аморфного порошка из 0,35r метимового эфира б-метансульфонилоксиметил-4°, 5-дигидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по препаративному примеру 42), Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д.: 3,84 (3Н, синглет); 4,68 (2Н, синглет); 6,5-7,6 (4Н, мультиплет), Пример 43. Гидрохлорид 2-(6- -(1-имидазолил)метил-4,5-дигидротианафтен) карбоновой кислоты. Используя методику по примеру 37, получают 0,23 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,29 г метилового эфира 6-(1-имидазолил)метил-4,5-дигидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 42), ИК-спектр поглощения (KBr), g « . 1690 см Вычислено, 3: С 52,61; Н 4,42; N 9,44; S 10,80; Cl 11,95. C)) H)gN O@S НС1 Найдено, : С 52,40; Н 4,32; N 9,60; S 10,59, Cl 11,88, Пример 44, Метиловый эфир 5-(2-(1-имидазолил)этил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты, Используя методику по примеру 36, получают 1,28 r указанного.соеди" нения в виде маслянистого вещества из 1,50 r метилового эфира 5-метансульфонилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по препаративному примеру 30) . ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д.: 3,90 (3Н, синглет), 4,05 (2Н, триплет, J = 6,5 Гц); 6,9-7,6 (4Н, мультиплет), Пример 45, 2-f5-(2-(1-Имидазолил)этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен карбоновая кислота, гидрохлорид, Используя методику по примеру 37, получают 0,27 r указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка из 1,00 г метилового эфира 5-(2-(l-ииидазолил)этил)-4,5,6,7-твтрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 44), 9848 24 NK-спектр поглощения (KBr), „ 1690 см Вычислено, Ф: С 53,76; Н 5,48; N 8,96, S 10,25; Cl 11,33. С 14Н (g Ng O S HCl Найдено, 3: С 53,70; Н 5,51; N 9 13; $10 39, Cl 11,27. Пример 46, Натрий-2-(1-{110 -имидазолил)(2,4,-дихлорфенил)метил 1-4,5-дигидротианафтен-б-карбокеилат. К раствору 20,0 г метил-2- ((2,4-дихлорфенил)(окси)метил1-4,5-дигид ротианафтен-б-карбоксилата, растворенного в смеси 200 мл дихлорметана и 4,3 мл пиридина, добавляют по каплям раствор 11,6 мл тионилхлорида в 60 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в Ю течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в водный охлажденный раствор, насыщенный бикарбонатом натрия, Водный слой экстрагируют этилацетатом, Экстрак25 ты промывают водным раствором, насы-. щенным карбонатом натрия, и соляной раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 21,2 г желаемого эфира. Неочищенный сироп, полученный аналогично описанному, растворяли в 60мл диметилформамида. Раствор добавляли по каплям к имидазолу натрия, который готовили из 2,38 г гидрида натрия (суспензия в масле) и 4,42 г имида, З зола в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель, Получающийся остаток очищагч на б хроматографической колонке через си". ликагель (элюировали смесью 50:1:1. этилацетата, этанола и триэтиламина), получая 14,0 мг метил-2- (1-имидазоЪил)(2,4-дихлорфенил)метил) -4,5-ди59 гидротианафтен-б-карбоксилата. Эфир (14. r), полученный аналогично описанному, гидролизовали гидроксидом натрия в водном этаноле, После того, как этанол был удален под поник женным давлением, водный слой промывали эфиром и концентрировали до получения твердого материала, который растворяли в этаноле и переосаждали добавлением эфира до получения! 739848 6,5 г названного соединения как бесцветного аморфного вещества. Пример 47. Натрий-2- ((1-имидазолил)(4-метоксифенил)метил -4,5-дигидронафтен-б-карбоксилат. К раствору 18,5 г метил-2-((4-метоксифенил)(окси) метил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилату, растворенному в смеси 200 мл дихлорметана и 4,2 мл пиридина, добавляли по каплям раствор 11,5 мл тионилхлорида в 60 мл .дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали в охлажденный водный раствор, насыщенный бикарбонатом натрия, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали последовательно водным раствором, насыщенным карбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом нат" рия и концентрировали до получения 16,5 г сиропа. Неочищенный сироп, приготовленный как указано выше, растворяли в 60 мл диметилформамида. Раствор добавляли по каплям к раствору натрий имидазола, который получали из 2,38 г гидрида натрия, суспендированного в масле, и имидазола 4,42 г в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и водный слой экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали последовательно насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и ке нцентрировали, Получающийся осадок очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью 50:1:1 этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 11,8 г метил-2-1(1-имидазолил)(4-метоксифенил)метил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата. Эфир (11,8 г), приготовленный как указано выше, гидролизуют раствором гидроксида натрия в водном этаноле. После завершения реакции из ре акционной смеси удаляли этанол, водный слой промывали эфиром и концент-; рировали до получения твердого вещества, которое растворяли в этаноле ) и переосаждали, добавляя эфир до получения 4,8 r названного соединения как бесцветного аморфного вещества. ?6 Пример 48. Натрий-2- ((1-имидазолил)(2,4,6-триметилфенил)метил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 19,5 г метил-2- ((окси) (2,4,6-триметилфенил)метил)-4,5-дигид ротианафтен-б-карбоксилата, растворенного в смеси 300 мл дихлорметана и 4,2 мл пиридина, добавляли по каплям раствор 11,5 мл тионилхлорида в 60 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, После завершения реакции реакционную смесь выливали в холодный водный раствор, насыщенный бикарбонатом натрия, и водный слой экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали последовательно водным раствором, насыщенным карбона2О том натрия, и насыщенным соляным раствором, "сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до получения 18,0 г хлоропроизводного в виде сиропа. Получающийся В результате неочи щенный сироп, приготовленный как указано выше, растворяют в 40 мл диметилформамида. Раствор добавляют пЬ каплям к раствору натрия имидазола, который получают из 2,38 г гидрида натрия, суспендированного в масле, и 4,42 г имидазола в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота. .Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, После заЗЗ вершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и водный слой экстрагируют этилацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом "О натрия и концентрировали, Остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью 50:1:1 этилацетата, этанола и триэтиламина) с последующей рекрис4 таллизацией из смеси эфира и гексана до получения 12,9 г метил-2- Р1-имидазолил)(2,4,б-триметилфенил) метил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата. Получающийся эфир (12,9 r), приготовленный как указано выше, гидролизовали гидроксидом натрия в водном этаноле, После завершения реакции из реакционной смеси удаляли этанол и 55 водный слой промывали эфиром и концентрировали до образования твердого вещества, которое растворяли в этаноле и переосаждали добавлением эфира до получения 9,1 г названного веще27 173 ства в виде аморфного твердого вещества, Пример 49, Метил-2- (1-имидазолил)(К-нафтил)метил 1-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 2,0 г метил-2-$(0(."нафтил)(окси)метил, -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата, растворенного в смеси 30 мл дихлорметана и 0 5 мл пиридина, добавляли по каплям раствор 1,2 мл тионилхлорида в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции выливали в холодный водный раствор, насыщенный бикарбонатом натрия, Водный слой экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали последовательно водным раст вором, насыщенным карбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,1 г хлоропроизводного соединения в виде сиропа, Неочищенный сироп, приготовленный как описано выше, растворяли в 10 мл диметилформамида, Этот раствор добавляли по каплям к раствору натриевой соли имидазола, которую получают из 0,25 г гидрида натрия, суспендированного в масле, и 0,45 г имидазола в 20 мл диметилформамида в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают после" довательно насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Получающийся в результате остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью 50:1:1 этилацетата, этанола и триэтиламина) с последующей рекристаллизацией из смеси эфира и гексана до получения 1,5 r метил-2- Р-1-имидазолил-р -нафтил)метил )-4,5-дигидронафтен-б-карбок силата. 9848 Эфир,(1,3 г), приготовленный как указано выше, гидролизоввли гидроксидом в .водном этаноле, После из реакционной,смеси удаляли этанол; водныйслой промывали эфиром и удаляли растворитель до получения твердого вещества, которое растворяли в этаноле ?Я и переосаждали, добавляя эфир, до по лучения 0,8 г названного соединения. Пример 50. Натрий-2-((1-имидазолил)(2-фторфенил)метил1-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 18,5 г метил-2-1(хлор) (2-фторфенил)метил)-4,5,6,7-,тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в 40 мл ди10 метилформамида добавляли по каплям раствор натриевой соли имидазола, который получали из 2,38 г гидрида натрия, суспендированного в масле,. и 4,42 г имидазола.в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин ° После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и водный слой экстрагировали этилацетатом, Экстракты последовательно промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, Получившийся остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали 50:1:1 смесью этилацетата „ этанола и триэтиламина) с последующей рекристаллизацией из смеси эфира и гексана до получения 11,8 r метил-2-1(1-имидазолил) (2-фторфенил)метил 4,5,6, 7-тетрагидронафтен-б-карбоксилата. Эфир (11 г), приготовленный как указано выше, гидролизовали гидроксидом натрия в водном спирте. После 35 реакционную смесь освобождали от этанола, водный слой промывали эфиром и удаляли растворитель до получения твердого вещества, которое растворяли в метаноле и переосажда46 ли добавлением эфира до получения 7,5 r названного соединения в виде аморфного твердого вещества. Пример 51. Натрий-2-j(1-имидазолил)(2-метилфенил)метил -4,5. 45 6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 19,0 г метил-2-((хлор) (2-метилфенил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, раство Я ренному в 40 мл диметилформамида, добавляют по каплям раствор натриевой .соли имидаэола, который получают из 2,38 r гидрида натрия, суспендированного в масле, и 4,42 r имида55 зола-в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь .перемешивают в течение 30 мин при комнатной тем,пературе. После завершения реакции -1реакционная смесь выливается в ледя9848 30 29 173 ную воду и водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты последовательно промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полу- ченный остаток очищали на хроматографической колонке через силикагел, (элюировали 50:1:1 смесью этилацета . та, этанола и триэтиламина) с после. дующей рекристаллизацией из смеси эфира и гексана до получения 17,3 г метил-2-((1-имидазолил)(2-метилфенил)метил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата. Эфир, приготовленный как указано выше, гидролизовали гидроксидом натрия в водном этаноле. Затем реакционную смесь освобождали от этанола под пониженным давлением, водный слой промывали эфиром и концентрировали до получения твердого вещества, которое растворяли в метаноле и переосаждали добавлением эфира до образования 12,3 г названного соединения в виде аморфного твердого вещества. Пример 52. Метил-2-(1-оксоэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К суспензии 17,0 г хлористого алюминия в 80 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 12,4 r метил-4 5-дигидротианафтен-б-карбоксилата ) о в 50 мл дихлорметана при - 10 С в атмосфере азота. После десяти минут раствор 6,8 мл ацетилхлорида в 30 мл дихлорметана добавляют по каплям к .этой смеси на протяжении 1 ч, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую 10 мл концентрированной соляной кислоты, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракт концентрируют. Получающийся в результате остаток очищают на хроматографической колонке через силикагель (элюируют смесью гексана и этилацетата) до образования 14,1 r названного соединения в виде масла, ll р и м е р 53. Метил-2-(1-оксиэтил)-4,5"дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 14,1 г метил-2-(оксоэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата, приготовленного по примеру 52, растворенного в смеси f50 мл метанола и 150 мл тетрагидрофурана, добавляли 2,26 r боргидрида натрия при 3 С. Смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции добавляли избыток сухого льда к реакционной смеси-с последующим концентрированием. Получающийся в резуль1 тате остаток растворяли в этилацетате и экстракты сушили насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 14,2 r названного вещества в виде масла. Пример 54. Метил 2" 1-(1- .-имидазолил)этил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 13,1г имидазолв и 90 мг 4-диметиламинопиридина, растворен" ных в 250 мл дихлорметана, добавляют по каплям раствор 3,25 мл тионилхлорида в 40 мл дихлорметана при комнатной температуре, Затем смесь встряхивают в течение 30 мин, раствор 3,54 r спирта, приготовленного в примере 53, растворяют в 40 мл дихлорметана> добавляют по каплям к ней с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи, Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и образующийся остаток растворяют в этилацетате. Раствор последовательно промывают водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, сушат над безводным сульфатом и концентрируют, Остаток очищают на хроматографической колонке через силикагель (элюируют 50:1:1 смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 3,08 г названного соединения в виде масла, Пример 55, Метил-2-(2-хлор- . -1-оксобутил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К суспензии 4,09 г хлористого алюминия в 20 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 2,98 г 4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата B 20 мл дихлорметана при -1О С в атмосфере азота. Через 10 мин раствор ;.. 3,24 г 2-хлорбутирилхлорида в 20 мл дихлорметана добавляют по каплям к этой смеси на протяжении 1 ч, После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду, содержащую 5 мл концентрированной соляной кислоты, с последующим перемешиванием в течение 30 мин, После экстракции дихлорметаном экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали, Получающийся в результате остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель 1739 (элюировали смесью гексана и этилацетата) до получения 4,27 г названного соединения в виде масла. Пример 56, Иетил-2-P-(i†.имидазолил)-1-оксобутил 1-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К суспензии 0,66 г гидрида натрия (553-ная суспензия в масле) в 10 мл диметилформамида добавляют по каплям раствор 1,U/ г имидазола в 5 мл диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 30 мин раствор 4,08 r хлорного соединения, приготовленного по примеру 55, в 5 мл диметилформамида добавляют по каплям к вышеуказанной смеси с 6 последующим перемешиванием при 40 С в течение 5 ч, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают тщательно. насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 3, 15 г названного соединения в виде масла. Пример 57, Метил-2- (1-окси-2-(1-имидазолил)бутил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 2,94 r кетона, приготовленного по примерам 8-2, раство" ренного в 30 мл 903-ного водного тет рагидрофурана, добавляют 0,34 r боргидрида натрия при 3 С, Смесь перемешивают в течение 30 мин, После за" вершения реакции добавляют избыток сухого льда к реакционной смеси с по" следующим концентрированием. Получающийся в результате остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 2,94 r названного соединения в виде масла. П р-и м е р 58, Иетил-2-f2-(1-ими" дазолил)бутил)-4,5-дигидронафтен-6-карбоксилат, l К раствору 1,03 r спирта, приготовленного по примеру 57, растворенного в тетрагидрофуране, добавляют - О, 14 г гидрида натрия (553-ная суспензия в масле). Смесь перемешивают при 50 С в течение 1 ч. Затеи охлаж0 дают до комнатной температуры, последовательно добавляют к смеси 0,37 мл сероуглерода и 0,39 мл иодистого ме32 тила с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, После завершения реакции смесь выливают в ледяную воду и экстгагируют этилацетатом, Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 1>29 r метил-2- 2-(1-имидазолил)-1-метилтиотиокарбонилоксибутил)-425 дигидротиа- . нафтен-6-карбоксилата в виде масла, Затем 1,29 r ксантогената, приготовленного аналогично описанному, растворяют в смеси толуола и тетрагидрофурана по 20 мл каждого, к этому раствору добавляют 1,64 мл трибутилолова гидрида в присутствии каталитических количеств р(,о -азобисизобуI Я тиронитрила, Смесь кипятили в течение ночи в атмосфере азота, После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в аце2д тонитриле, Раствор тщательно промыва-; ли н-гептаном с последующим концентрированием, Остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,82 r желаемого продукта в виде масла. Пример 59. Натрий-2-(2-(1-имидазолил)бутил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, ® К раствору 0,75 r эфира, приготовленного по примеру 5Е, растворенного в 15 мл метанола, добавляли 4,8 мл 0,5 ва NaOH раствора, Смесь перемешивали при 40 С в течение 6 ч, Реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде и промывкой эфиром, Водный слой концентрировали под пониженным давлением и добавляли, к остатку метанол и ацетон до осаж-. дения 0,61 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твер:дого вещества, . Пример 60. Метил-2-((2-(1$© -имидазолил-1-бутениюЦ-4,5-дигидротианафтен-6"карбоксилат. Раствор 1,80 r спирта, приготовленного по примеру 8-3,и 1,18 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, рву створенной в 200 мл толуола, кипятили с обратным холодильником при азеотропных условиях в течение 2 ч, После завершения реакции реакционную . смесь концентрировали под уменьшенным 1739848 34 давлением и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором, органический слой сушили .над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,07 r названного соединения в виде масла. Пример 61. Натрий-2- 2-(1-имидазолил-1-бутенил} -4,5-дигидротианафтен-б,-карбоксилат. Смесь 1,00 г эфира, приготовленного попримеру 60, 20 мл этанола и 3 мл 1 í. NaOH водного раствора перемешивали при 40 С в течение 5 ч. После реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и растворяли в воде с последующей сушкой эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и метанол и эфир добавляли к этому остатку до осаждения 0,81 .r названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тега. Пример 62, Метил-2-(1- 1-окси-1- (1-имидазолил) метил) бутил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 5,30 r метил-2-j2-(1-имидазалил-1-оксоэтил)) -4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют по каплям 20 мл f M тетрагидрофуранового раствора и-пропилмагниябромида .при -200 С на протяжении 30 мин в атмосфере азота„ После перемешивания смеси при 0 С в течение 1 ч к ней добавляют водный раствор, насыщенный хлористым алюминием, чтобы остановить реакцию, Затем нерастворимый материал отфильтровывают, фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением, Остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 4,39 г названного соединения в виде масла, Пример 63. Метил-2- 1 L(1" -ииидаеолил)иетил1бутил -4,о-дигиддонафтен-6-карбоксилат. К раствору 2,00 г спирта, приго- товленного по примеру 62, растворенному в 20 мл тетрагидрофурана лоАцетонитрильный слой концентрируют под уменьшенным давлением и остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получе- . - ния 1,13 г названного соединения в виде масла, fl р и и е р 64, Натрий-2- (1$(1— имидазолил) метил) бутил -4, 5-ди гидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 0,94 г эфира, приготов35 4О ленного по примеру 63, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 2,80 мл 1 н. NaOH водного раствора, Смесь перемешивают при 40 С в течение 5 ч. После концентрирования ее под уменьшенным давлением остаток растворяют в воде с последующей промывкой диэтиловым эфиром, Водный слой концентрируют под уменьшеннйм давлением и добавляют этанол и эфир, чтобы осадить 0,77 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества, 55 Пример 65, Метил-2-ff-этил-f"îêñè-3-(1-имидазолил)пропил "4,5-. -дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 4,16 г метил-2-(3-(1-имидазолил) -1-оксопропил1-4,5-ди" бавляют 0,30 г гидрида натрия (55%ная суспензия в масле) при 3 С, Смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч. Ратем охлаждают до комнатной температуры, дооавляют последовательно / 0,69 мл сероуглерода и 0,72 мл иодистого метила к реакционной смеси с последующим перемешиванием,при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду с последующей экстракцией этилацетатом, Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 2,48 г 2-tf-(1-имидазолил) метил-1-метилтиокарбоксилокси1-бутил-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата ;д в виде масла. К раствору 2,48 r ксантогената, приготовленного как указано выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляют 3,I мл трибутил2д оловогидрида в присутствии каталитического количества К,(k -азобисизобу( тиронитрила в атмосфере азота. Затем смесь кипятят в течение 5 ч, концентрируют под уменьшенным давлением, Остаток растворяют в ацетонитриле и раствор тщательно сушат н-гексаном. 35 173 гидротианафтен-б-карбоксилата, раст- -: воренного в тетрагидрофуране (150 мл), добавляют по каплям 16 мл 1 M тетрагмдрофуранового раствора этилмагний» бромида при -20 С в течение 30 мин в атмосфере азота, Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при . 0 С, добавляют к ней йвсыщенный вод- ный раствор хлористого алюминия для того, чтобы остановить реакцию. Затем нерастворимые материалы отфильтровывают, фильтрат концентрируют под.. уменьшенным:давлением и остаток растворяют в этилацетате, Раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 3,62 r названного соединения в виде масла, Пример 66, Метил-2- 1-этил-3-(1-имидазолил)пропил -4,5-дигидро" тианафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,93 r спирта, приготовленного по примеру 65, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,27 г гидрида натрия (553ная суспензия в масле), Смесь перемешивали при 60 С в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры, последовательно добавляли 0,67 мл сероуглерода и 0,35 мл иодистого метила к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнаткой температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакцион" ную смесь выливали в ледяную воду с последующей экстракцией этилацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,39 г 2-(1-этил-3-(1-имидазолил)-1-метилтиотиокарбонилоксипропил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата в виде масла, К раствору 2,39 г ксантогената, приготовленного как указано выше, растворенному в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляли раствор 2,95 мл трибутилоловогидрида в присутствии 1 каталитического количества eC,Q-"азобисизобутиронитрила -s атмосфере азота, Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле и раствор тщательно промывали и-гексаном с последующей концентрацией под пони9848 36 женйым давлением, Остаток хроматографировали на колонке через сили- . кагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,63 г названного соединения в виде масла. Пример 67, Натрий-2- 1-этил 3-(1-имидазолил)пропил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, 1 K раствору 1,45 г эфира, приготовленного по примеру 66, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 4,25 мл 1 н, NaOEE водного раствора, Смесь перемешивают при 40 С в течение 6 ч с последующим концентрированием при пониженном давлении, Остаток растворяют в воде и раствор промывают диэтиловым эфирам, Водный слой концентрируют при пониженном давлении и добавляют к остатку этанол и эфир для того, чтобы переосадить 1,03 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела. Пример 68, Метил-2-1 2-(1-имидазолил)-1-пропилвинилен -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, Раствор 2,10 г спирта, приготовленного по примеру 62, v. 11,22 г мо30 ногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кипятили с обратным холодильником при азе . отропных условиях при перемешивании в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концент" рировали под уменьшенным давлением. Остаток растворяли в этилацетате и раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбо,ш ната натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,03 г названного соединения в виде масла, Пример 69, Натрий-2- ((1-имидазолил}-1-пропилвинилен1-4,5-дигид ротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 0,83 г эфира, приготовленного по примеру 68, добавляли 10 мл метанола и 2,49 мл 1 н, NaOEI водного раствора и перемешивали при 40 С в течение 25 ч, Реакционную смесь концентрировали под уменьшен". ным давлением с последующим растворением в воде, Водный раствор про-. мывали эфиром и концентрировали под 37 173 уменьшенным давлением. К остатку добавляли метанол и эфир, чтобы пе" реосадить 0,59 r названного соединения в виде бесцветного аморфнбго вещества. Пример 70, Метил-2-!1"окси-2-(1-имидазолил)-1-фенилэтил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 5,90 г метил-2-! 2-(1-имидазолил)-1-оксоэтил)-4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата в тетрагидрофуране (t80 мл) по каплям добавляли 23 мл 1 М тетрагидрофуранового раствора фенилмагнийхлорида при -20 С в течение 30 мин в атмосфере азота, После перемешивания при О С в течео ние ч к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлористого алюминия, для того чтобы остановить реакцию, Затем нерастворимые материалы отфильтровывали, фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате, Раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 5,56 г названно" го соединения в виде масла„ Пример 71, Метил-2- (2-(1-имидазолил)-1-фенилэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 2,03 г спирта, приготовленного по примеру 70, растворен.ного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,26 г гидрида натрия (553ная суспензия в масле) при 3 C. Смесь о перемешивали при 60 С в течение 1 ч, После охлаждения до комнатной температуры в смесь последовательно добавляли 0,64 мл сероуглерода и 0,33 мл иодистого метила, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,43 r 2- (2-(1-имидазолил)-1-ме" тил-тиакарбонилокси-1-. фенилэтил1-4,5 дигидротианафтен-б-карбоксилата в виде масла, Затем 2,43 г ксантогената, приготовленного как указано выше, растворяют в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляют, 2,78 мл трибутилоловогидрида к раст9848 1г Ю вору в присутствии каталитического fколичества oC>GC -азобисизобутиронитри 1а .в атмосфере азота, Затем смесь кипятили в течение 6 ч, концентрировали под уменьшенным давлением„ Остаток растворяли в ацетонитриле и раствор тщательно промывали н-гексаном. Ацетонитрильный слой концентрировали под уменьшенным давлением до получе" ния остатка, который, хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до образования 1,17 г названного соединения в виде масла, Пример 72, Натрий-2-!2-(1-имидазолил)-1-фенилэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 0,94 r эфира, приготовленного по примеру 71, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 2,50 мл 1 í, Na0H водного раствора и перемешивают при 45 С в течение 5 ч, Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток растворяли в воде с последующей промывкой диэтиловым эфиром, Водный слей концентрировали под уменьшенным давлением, Этанол и эфир добавляли к остатку, чтобы переосадить 0,79 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества, Пример 73. Метил-2-!2-(1-имидазолил)-1-фенилвинилен)-4,5" -дигидротианафтен-б-карбоксилат. Раствор 1,93 r спирта, приготовленного по примеру 70, и 1,06 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях B течение 2 ч„ После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением до получения остатка> который pacтворяют в этилацетате, Раствор промывают последовательно водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,00 г названного соединения в виде масла, Пример 74, Натрий-2-j2-(1— -имидазолил)-1-фенилвинилен!-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, 39 173984 К 0,89 r эфира, приготовленного по примеру 73, добавляют 10 мл метанола и 2,35 мл 1н. NaOH водного раствора. ?атем смесь перемешивают при 40 С в течение 5 ч с поо 5 следующей концентрацией, остаток растворяли в воде и раствор промывали эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и к остатку добавляли метанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,51 r названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества, Пример 75. Метил-2- Г1-окси-21э -(1-имидазолил)-1-(3-хлорфенил)этил3-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 3,51 r метил-2-(2-(1-имидазолил)-1-оксоэтил -4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата в тетрагидро- 2О фуране (100 мл) добавляют по каплям 14 мл и 1 M тетрагидрофуранового раствора 3-хлорфенилмагнийбромида при -20 С на протяжении 30 мин в атмосфере азота, После перемешивания при 0 С в течение 1 ч добавляют насыо щенный водный раствор хлористого алюминия к реакционной смеси, для того чтобы остановить реакцию, Нерастворимые материалы отфильтровывают, и фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением, Остаток растворяют в этилацетате и раствор про". мывают насыщенным соляным раствором, . сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 4,53 r с., названного соединения в виде масла. Пример 76, Метил-2;Р-(1- 46 -имидазолил) Ф-(3-хлорфенил)этил (-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 2 04 r спирта, приготовленного по примеру 75, растворенному .s 20 мл тетрагидрофурана, добав" 45 ляют 0,24 г гидрида натрия (554-ная суспензия в масле).при 3 С..Смесь . о перемешивают при 60 С в течение 1 ч, о Затем охлаждают до комнатной температуры, последовательно добавляют Щ 0,59 r сероуглерода и 0,61 мл иодистого метила к реакционной смеси g последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакцион- у .ную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом нат8 40 рия и концентрируют до получения 2,38 г метил-2- (2-(1-имидазолил)-м тилтиотиокарбонилокси-1-(3-хлор- фенил)этил -4,5-дигидротианзфтен-6-карбоксилата в виде масла. К раствору 2,38 г ксантогената, приготовленного выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляли 2,65 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количества g,g -азоI бисизобутиронитрила в атмосфере азо.та, Смесь кипятят в течение 5 ч и концентрируют под уменьшенным давлением, Остаток растворяют в ацетонитриле и раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим испарением ацетонитрила, Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этано" ла и триэтиламина) до получения 1,72 r названного соединения в виде масла, П р и и е р 77. Натрий-2-I 2-(1-имидазолил)- 1-(3-хлорфенил)этил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,65 r эфира, приготовленного по примеру 76, растворенного в. 15 мл метанола, добавляют 1 н, Na0H водного раствора в количестве о 4,00 мл, Смесь перемешивают при 40 С в течение 26 ч, Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают диэтиловым эфиром. Водный слой концентрировали снова под уменьшенным давлением и добавляли этанол и эфир к остатку,для того чтобы переосадить 1,01 г названно, .» соединения в виде бесцветного аморфного вещества, Пример 78, Метил-2-(2-(1«имидазолил)-1-(3-хлорфенил)винилен) " .".,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, Раствор 2,00 г .спирта, приготовленного по примеру 75, и 1,01 г мо- . ногидрата п-толуолсульфокислоты, ра" створенные в 200 мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч, После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при уменьшенном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоиата натрия и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью 41 17 этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,92 г названного соединения в виде масла. Пример 79, Натрий-2- 2-(1-имидазолил)-1-(3-хлорфенил)винилен(-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 0,80 r эфира, приготовленного по примеру 78, растворенного в 8 мл метанола, добавляют 1,98 мл 1 í. NaOH водного раствора о и перемешивают при AO С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром, Водный слой концентрируют снова под уменьшенным дав-. лением и к остатку добавляют метанол, для того чтобы переосадить 0,43 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Пример SO, Метил-2-(2-(1-имидазол)-1-оксо-2-фенилэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 8,93 г метил-2-(2-хлор"l-0êñî-2-фенилэтил) -4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата и 3,51 г имидазола, растворенных в 10 мл метанола, добавляют 4,33 г бикарбоната натрия и эту смесь кипятят в течение 5 ч, После завершения реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате. Раствор тщательно промывают насыщенным соляным раствором, Органический слой сушат над сульфатом натрия и остаток хроматографируют на колонке . через силикагель (злюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 8,03 г названного соединения в виде масла, 1 .Пример 81. Метил 2- 1,-гидрокси-2-(1-имидазолил)-2- фенилэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 7,56 r кетона, полученного в препаративном примере 17, раст. воренному в 50 мл 90 -ного водного тетрагидрофурана, прибавляют 0,76 г борогидрида натрия при температуре 3 С, -й смесь перемешива ют в течение 30 мин, После завершения реакции избыток сухого льда прибавляют в реакционную смесь с последующим концентрированием при пониженном давлении, Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 7,60 r указанного соединения в виде масла, о О 42 Пример 82, Метил-2-(2-(1-имидазол) -2-фенилэтил)-4, 5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 2,43 г. спирта, приготовленного по примеру 81, растворен.ного в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,31 г гидрида н трия (553-ная суспензия в масле) при 3 С. Смесь о 10 перемешивают при 50 С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры 0,77 r сероуглерода. и 0,79 г иодистого метила последовательно добавляли к смеси с последующим пере1S мешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насы20 щенным соляным раствором, сушили .над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,91 г метил-2- 2-(1-имидазолил)-1-метилтиотиокарбокси-: "2-фенилэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата. Затем 2,91 г ксантогената, приготовленного как указано выше, растворяли в смеси толуола и тетрагидрофурана по 30 мл каждого, 3,33 мл трибутилоловогидрида добавляли к раствору в присутствии каталити( ческого количества K,Ì -азобисизобутиронитрила в атмосфере азота. Смесь кипятили B течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давле35 нием и остаток растворяли в ацетонитриле, Раствор тщательно промывали н-гексаном и концентрировали, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью 40 зтилацетата, зтанола и тризтиламина) до получения 1,83 г названного соединения в виде масла, Пример 83, Натрий-2-Е2-(1-имидазолил)-2-(peHvtleTvaj -4,5-дигидро4 тианафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,50 г эфира, приготовленного по примеру 82, растворенного в 30 мл метанола, добавляли 4,05 мл 1 н, NaOH водного раствора 5О и смесь перемешивали при 40 С в тече" ние б ч, После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в воде с последующей промывкой эфиром, Водный слой концентрировали счова под уменьшенным давлением и добавляли метанол и эфир к осадку, для того чтобы переосадить 1,12 г названного соединения в виде бесцвет ного аморфного вещества. 173984 Пример 84, Метил-2- 2-(1имидазолил)-2-фенилвинилен)-4,5-ди-идротианафтен-б-карбоксилат, Раствор 3,03 r спирта, приготовденного как в примере 81, и 1,67 г ;л< чогидрата п-толуолсульфокислоты, растворенного в 300 мл толуола, ки,1ятят при азеотропных условиях в теление 2 ч, После завершения реакции 1„ смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в зтилацетате. Раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, эта- 2О нола и триэтиламина) до получения 1,19 г названного соединения в виде масла. Пример 85, Натрий-2-(2-(1-имидазолил)-2-фенилвинилен)"4,5" -дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 1,19 r эфира, приготовленного по примеру 84, растворен" ному в 10 мл метанола, добавляли 3 20 мл 1 н, NaOH водного раствора 1 о и эту смесь перемешивали при 40 С в течение 5 ч, После концентрирования под уменьшенным давлением остаток растворяли в воде и раствор промывали эфиром, Водный слой сконцентрировали снова под уменьшенным давлением и 3$ к остатку добавляли метанол и эфир, для того, чтобы переосадить 0,81 г названного соединения в виде бесцвет- ного аморфного вещества. Пример 86, Метил-2- (1-окси- 46 -2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)" этил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 4,93 r метил-2-j2-(1-имидазолил) -1-оксо-2-(4-метоксифе- 45 нил)этил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксмлата, растворенного в 25 мл 903-ного водного тетрагидрофу- рана, добавляли 0,45 r боргидрида натрия при 3 С смесь перемешивали в Я течение 30 мин, После завершения реакции избыток сухого льда добавля" ли к реакционной смеси с последующим концентрированием, Остаток растворяли в этилвцетате и раствор промы- у вали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 4,93 r названного соединения в виде масла. 8 fl р и м е р О7, Метил-2-р-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)этил(-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 3,05 r спирта, приготовленного по примеру 85, растворен ного в 60 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,35 г гидрида натрия (554 ная суспензия в масле), смесь перет мешивают при 50 С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры последовательно добавляли 0,89 мл сероуглерода и 0,92 мл иодистого метила к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали насыщен ным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 3,69 г метил-2-(2-(1-имидазолил)- 1-метилтиотиокарбонил" окси-2-(4-метоксифенил)этил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата, Затеи 3,69 г ксантогената, приготовленного как выше указано, растворяли в смеси толуола и тетрагидрофурана по 35 мл каждого и смешивали с 4,0 мл трибутилоловогидрида в IlpH сутствии каталитического количества g,ît. -азобисизобутиронитрила. Смесь кипятили в течение ночи в атмосфере азота, После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в ацетонитриле, Раствор тщательно промывали н-гексаном и концентрировали, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель . (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,91 г названного соединения в виде масла, Пример 88, Натрий-2-(2-(."-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)этил) -, -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 1,73 г эфира, приготов.ленного по примеру 87, растворенного в 15 мл метанола, добавляли 4,30 мл 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивали при 40 С в течение 6 ч, После завершения реакции смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде, Затем водный слой промывали эфиром, снова концентрировали под уменьшенным давлением и к осадку добавляли метанол и ацетон, для переосаждения 1,05 г названного соеди45 17398 нения в виде бесцветного аморфного вещества, Пример . 89. Метил-2- 2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)винилен)-2,4-дигидротианафтен-б-карбоксилат, Раствор 1,63 r спирта „ приготов-ленного как в примере 86, и 0,89 г моногидрвта п-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч, После завершения реакции смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате, Раствор последо15 вательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,92 г названного соединения в виде масла. Пример 90, Натрий-2-(2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)винилен) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 0,92 г эфира, приготов- 30 ленного по,примеру 89, растворенного в 10 мл метанола, добавляли 2,35 мл 1 н. Na0H водного раствора и смесь перемешивали при 40 С в течение 5 ч, После концентрирования под уменьшенным давлением остаток растворяли в .воде и раствор промывали эфиром, Водный слой снова концентрировали под уменьшенным давлением и к остатку добавляли метанол и эфир, для того 40 чтобы переосадить 0,55 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества. Пример 91. Метил-2-1(1-имидазолил)(2-тиенил)метил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 14,6 г имидазола и 0,10 г 4-диметиламинопиридина, растворенных в 250 мл дихлорметана, по що каплям добавляли раствор 3,60 мл тионилхлорида в 40 мл дихлорметана при комнатной температуре с последующим перемешиванием B течение 30 мин, К этой суспензии добавляют раствор 5,06 г метил-2- 1(2-тиенил)оксиметил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата, который приготавливают восстановлением метил-2- ((2-тиенил)оксометил)-4,548 46 -дигидротианафтен-6-карбоксилата в 40 мл дихлорметана, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, Реакционную смесь концент рировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате, Раствор промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 5,19 г названного соединения в . де масла. Пример 92, Натрий-2- (1-имидазолил)(2-тиенил)метил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 2,19 i эфира, приготовленного по примеру 91, растворен" ному в 20 мл метанола, добавляют 6,05 мл 1 í. NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40 С в течение 25 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к остатку добавляют смесь метанола и эфира, для того чтобы переосадить 1, 13 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример 93, Метил-2-(1-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К суспензии 26,6 г хлористого алюминия в 125 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 19,4 г метил-4,5,6, 7-тетрагидротианафтен-б-кар.боксилата в 50 мл дихлорметана при 10 С в атмосфере азота, Через 10 мин раствор 10,6 мл ацетилхлорида в 50мл дихлорметана добавляют по каплям к смеси на протяжении часа. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую 20 мл концентрированной соляной кислоты, с последующим перемешиванием в течение 30 мин, Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракты концентрируют, Получающийся в результате остаток очищают хроматографированием на колонке через силикагель (элюируют смесью гексана и этилацетата) до получения 22,0 г названного соединения в виде масла, 47 173 Пример 94, Метил-2-(1-оксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 13,9 г метил-2-(1-оксо этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, приготовленного по примеру 93, растворенного в смеси 150 мл метанола и 150 мл тетрагидрофурана, добавляли,2,22 г боргидрида натрия при 3 С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, После завершения реакции к реакционной смеси добавля" ли избыток сухого льда с последующим концентрированием, Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате и экстракты промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 14,0 r названного соединения в виде масла, Пример 95, Метил-2-11-(1-имидазолил)этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 7,46 r имидазолила и 50 мг 4-диметиламинопиридина, растворенных в 150 мл дихлорметана, добавляют по каплям раствор 1,85 мл:. тионилхлорида в 20 мл дихлорметана .при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают в течение 30 мин, добавляют к ней по каплям раствор 2,02 r спирта, приготовленного по примеру 22-2, растворенного в 20 мл дихлорметана, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи, Реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и результирующий остаток растворяют в этилацетате, Раствор последовательно промывают водным насыщенным раст-. вором натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над безводным суль-. фатом натрия и концентрируют, Остаток очищают хроматографированием через силикагель (элюируют смесью 50:1:1 этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,76 r названного соединения в виде масла. Пример 96, Натрий-2-(1-(1- имидазолил)этил)-4,5,,7-тетрагидронафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,68 r эфира, приготовленного по примеру 95, растворенному в 15 мл метанола, добавляют 5,75 мл 1 í. NaOH водного раствора. Смесь ,перемешивают при 40 С в течение 5 ч, После концентрирования реакционной смеси остаток растворяют в воде и 9840 48 раствор промывают эфиром, Водный слой, концентрируют под уменьшенным давлением и к остатку добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить 1,28 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела. Пример 97. Метил-2-(2-хлор-1-оксобутил)-4,5,6,7-тетрагидротиа10 нафтен-б-карбоксилат,:, К суспензии 4,95 r хлористого алюминия в 25 мл дихлорметана добав-. flHI0T fl0 KBflflRM cTBo 3,61 с 4,5, 6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата в 25 мл дихлорметана при -10 С в атмосфере азота, Через 10 мин раствор 3,92 г 2-хлорбутирилхлорида в 25 мл дихлорметана добавляют по каплям к смеси на протяжении 1 ч. Пос" 2О ле завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую 6 мл концентрированной соляной кислоты с последующим перемешиванием в течение 30 мин, После 2 экстракции дихлорметаном экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали„ Получающийся в резуль-, тате остаток очищают на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью гексана и этилацетата) до получения 5,17 г названного соединения в виде масла. Пример 98, Метил-2- 2-(1-имидазолил)-1-оксобутил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карсоксилат. 35 К суспензии 0,68 г гидрида натрия (55 -ная суспензия в масле) в 1О мл диметилформамида добавляют по каплям раствор 1,09 г имидазола в 5 мл диметилформамида при комнатной тем4О пературе в атмосфере, Через 30 мин раствор 4,17 г хлорного соединения, .приготовленного по примеру 23-1, в 5 мл диметилформамида добавляют по каплям к упомянутой смеси с после5 дующим перемешиванием при 40 С в течение 5 ч, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты тщательно промывают насы р щенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Остаток очищают хроматографированием на ко-лонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 3,22 г названного соединения в виде масла. Пример 99. Метил-2- jl-окси-2-(1-имидазолил)бутил -4,5,6,7-тет. рагидротианафтен-б-карбоксилат, 1739848 49 К раствору 2,91 г кетона, приго-. товленного по примеру 98, растворенного в 30 мл 903-ного водного тетрагидрофурана, добавляют.0,34гборгидрида натрия при 3 C. Смесь перемешивают в течение 30 мин, После завершения реакции избыток сухого льда добавляют к реакционной смеси с последующим концентрированием, Получающийся в результате остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 2,91 г названного соединения в виде масла, Пример 100, Метил-2-(2-(1-имидазолил)бутил)-4,5,.6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,03 г спирта, приготовленного по примеру 99, растворенного в тетрагидрофуране, добавляют 0,14 г гидрида натрия (554-ная суспензия в масле), Смесь перемешивают при 50 С в течение 1 ч, Затем охлаждают до комнатной температуры, последовательно добавляют к смеси 0,37 мл сероуглерода и 0,39 мл иодистого метила с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 1,29 г метил-2-(2-(1-имидазолил) -1-метилтио. тиокарбонилоксибутил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в виде масла, Затем 1,29 г ксантогената, приготовленного выше, растворяли в смеси толуола и тетрагидрофурана по . 20 мл каждого и добавляли к раствору 1,64 мл трибутилоловогидрида в при-. сутствии каталитического количества g,g -азобисизобутиронитрила, Смесь кипятят в течение ночи в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в ацетонитриле, Раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим концентрированием. Остаток очищают хроматографированием на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,82 г желаемого продукта в виде масла. Пример 101, Натрий 2- 2-(1-имидазолил) бутил -4,5,6, 7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 0,75 г эфира, приготовленного по примеру 100, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 4,8 мл 0,5 í. NaOH раствора. Смесь перемешивают при 40 С s течение 6 ч, Ре" акционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде и промывкой эфиром. Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением и добавляют метанол и ацетон к осадку, для того чтобы осадить 0,61 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример 102, Метил-2-(2-(12g -имидазолил)-1-бутенил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, Раствор 1,67 г спирта, приготовленного как в примере 99, и 1,09 г моногидрата n"Toëóoëñóïüôîêèñëoòû, растворенные в 200 мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч, После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток З0 растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали водным насыщенным раствором бикарбоната..натрия и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над суль" фатом натрия и концентрировали, Ос 5 таток хроматографировали через< силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,99 r названного соединения в виде масла, 40 Пример 103, Натрий-2- j2-(1-имидазолил) -1-бутенил1-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. Смесь 0,80 г эфира, приготовленного по примеру 102, в 20 мл этано4 ла и 2,4 мл, E н, NaOH водного раствора перемешивали при 40 С в течео ние 5 ч, Затем реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением, остаток растворяли в воде с последующим промыванием эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и добавляли метанол и эфир к осадку, для того чтобы осадить 0,.65 г названного соединения Ы в виде аморфного .бесцветного твердого тела, Пример 104, Метил-2-(1- (окси)-(1-имидазолил)метил1бутил -4,5, 51 173 6 7-тетрагидротианафтен-6- карбокси лат, К раствору 6,19 г метил-2- (2-(1-.имидазолил)-1-оксоэтил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в тетрагидрофуране (150 мл) по каплям добавляют 23 мл l М тетрагидрофуранового раствора н-пропилмагнийбромида при - 20 С на протяжении 30 мин в атмосфере азота, Затем смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч, О к ней, чтобы остановить реакцию, добавляли водный насыщенныи раствор хлористого алюминия. Затем нерастворимый материал отфильтровывали, фильтрат концентрировали йод уменьшенным давлением, Остаток растворяли в этилацетате, Раствор промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 5,13 г названного соединения в виде масла, Пример 105. Метил-2-(1-:j(l" -имидееоеие)метил еутие7-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 2,00 r спирта, приготовленного по примеру 104, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,30 r гидрида натрия (55у -ная суспензия в масле) при 3 С, Смесь перемешивали при 60 С в течение 1 ч, После охлаждения до комнатной температуры 0,69 мл сероуглерода и 0,72 мл иодистого метила последовательно добавляют к реакцйонной сме" си с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду с последующей экстракцией этилацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения. 2,48 г 2- (1-(1-имидазолил)метил-1-метилтиокарбоксилокси бутил-4,5,6,7-.тетрагидротианафтен-б-карбоксилата в виде масла. !(раствору 2,48 г ксантогената, приготов" ленного выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляли 3,1 мл трибутил" оловогидрида в присутствии каталитического количества б, -азобисизобуткронитрила в атмосфере азота. Затем смесь кипятили в течение 5 ч, кон9848 центрировали под уменьшенным давлением. Остаток растворяли в ацетонитриле и раствор тщательно промывали 5 н-гексаном, Ацетонитрильный слой концентрировали под уменьшенным давлением и остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,13 r названного соединения в виде масла, Пример 106, Натрий-2- 1-Д 1-имидазолил)-метил бутил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилат„ К раствору 0,94 г эфира,приготовленного по примеру 105, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 2,80 мл 1 н, ИаОН водного раствора. Смесь перемешивают при 40 С в тече.@ .ние 5 ч, После концентрирования ее под уменьшенным давлением остаток растворяют в воде с последующей промывкой диэтиловым эфиром, Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением и добавляют к остатку эта25 нол и эфир, для того чтобы осадить 0,77 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример 107. Метил"2- 11-этил-l-окси-3-(2-имидазолил)пропил)-4,5, ЗО 6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 4,45 г метил-2-Q-(1-имидазолил)-l-оксопропил1-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, растворенного в тетрагидрофуране (150 мл), по каплям добавляют 16 мл 1 М тетрагидрофуранового раствора этилмагнийбромида при - 20 С на протяжении 30 мин s атмосфере азота, "-а$Q тем реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч, добавляют водный раствор, насыщенный хлористым алюминием, для того чтобы остановить реакцию, Затем нерастворимые щ материалы отфильтровывают, фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате, Раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над щ сульфатом натрия и концентрируют. Сстаток хроматографируют через силикагель (элюируют смесью этилацетата, . этанола и триэтиламина) до получения 3,87 r. названного соединения в виде я масла, Пример 108, Метил-2-(1-этип "3"(l-имидазолил)пропил1-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, 1739848 54 завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, Остаток растворяют в этилацетате и раствор последовательно ... промывают водным насыщенным раствором бикарбоната .натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над . сульфатом натрия и концентрируют, Остаток хроматографировали на колон20 ке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,99 г названного соединения в виде масла, Пример 111, Натрий-2-(2-(1 -имидазолил)-1-пропилвинилен -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К 0,83 г эфира, приготовленного по примеру 110, добавляют 10 мл метанола и 2,49 мл 1 н, NaOH водного ра".. створа и смесь перемешивают при 40 С в течение 25 ч, Реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давле-. нием с последующим растворением в воде. Водный раствор промывают эфиром и концентрируют под уменьшенным дав35 лением, Метанол и эфир добавляют к осадку, для того чтобы переосадить 0,59 r названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела. Пример 112, Метил-2- 11-окси40 -2-(1-имидазолил)-1-фенилэтил)-4,5, 6 7-тетрагидротианафтен -6-карбокси: лат, К раствору 5,90 r метил-2-1 2-(1-имидазолил)-1-оксоэтил)-4,5.,6,74$ -тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в тетрагидрофуране (150 мл) по каплям добавляют 23 мл 1 И тетрагидрофуранового раствора фенилмагнийхлорида при 20 С на протяжении 30 мин Я в атмосфере азота, Иосле перемешивания при 0 С в течение 1"ч водный раствор, насыщенный хлористым алюминием, добавляли к реакционной смеси, для того чтобы остановить у реакцию, Затем нерастворимые материалы отфильтровывали, фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением и остаток рвстворяли в этил. ацетате, Раствор промывали насыщенг Пример 109, Натрий-2-1.1-этил-3-(1"имидазолил)пропил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, 53 К раствору 2,25 г спирта, приготовленного по примеру 107, раство" ренного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,31 г гидридв натрия (554-ная суспензия в масле), Смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч, После охлаждения до комнатной температуры 0,78 мл сероуглерода и 0,41 мл иодистого метила последовательно до" бавляют к реакционной смеси с .последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным соляным pc}cTBopoM сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,39 г 2-(этил-3"(1-имидазолил)-1-метилтиокарбонилоксипропил1-4,5,6,7-. -тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в виде масла. К раствору 2,39 г ксантогената, приготовленного выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добав,ляли 3,50 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количестI ва Ql,g -азобисизобутиронитрила в атмосфере азота, После того как реакционную смесь кипятят в течение 6 ч, ее концентрируют, Остаток растворяют в ацетонитриле и раствор тщательно промывают н-гексаном с доследующим концентрированием под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,90 г названного соединения в виде масла. K раствору 1,45 г эфира, приготовленного по примеру 108, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 4,25 мл 1 í, NaOH"âîäíîãî раствора. Смесь перемешивают при 40 С в течение 6 ч с последующим концентрированием под уменьшенным давлением,.Ос. таток растворяли в воде и раствор промывали диэтиловым эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшен" ным давлением и добавляли к осадку этанол и эфир, для того чтобы переосадить 1,03 r названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, П р и м Ъ р 110, Метил-2-(2-(1" -имидазолил)-2-пропилвинилен)-4,5,6,7 -тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. Раствор 2,01 г спирта, приготовленного как в примере 104, и 1,22 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях в течение 2 ч при перемешивании, После 173984 ным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 5,58 г названного соединения в виде масла. Пример 113. Метил-2-(2-(1-имидазолил)-1-фенилэтил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 2,63 г спирта, приготовленного по примеру 112, растворенного в 25 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,34 г гидрида натрия (55>ная суспензия в масле) при 3 С. Смесь 15 перемешивали при 60 С в течение 1 ч, о После охлаждения до комнатной температуры к ней добавляли последовательно 0,83 мл сероуглерода и 0,43 мл иодистого метила. Смесь перемешива" ли при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,43 г 2- 2-(1-имидазолил)-1-метил-тиокарбонилокси-1-фенилэтил)-4.,5 6,7-тетрагидротиаяафтен-6-карбоксилата в виде масла. Затем 3,15 г ксантогената, приготовленного выше, растворяли в смеси толуола и тетрагидрофурана по 30 мл каждого, добавляли 3,60 мл трибутилоловогидрида к ра- 3 створу в присутствии каталитического I количества R ф-азобисизобутиронитрила в атмосфере азота, После того как смесь кипятили в течение 6 ч, ее концентрировали под уменьшенным дав" 4О лением. Остаток растворяли в ацетонитриле и раствор тщательно промывали н-гексаном. Ацетонитрильный слой концентрировали под уменьшенным дав- лением до получения остатка, который щ хроматографировали на.колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,52 г названного соединения в виде масла. 5Î Пример 114, Натрий"2-1 2-(1-имидазолил)-1 "фенилэтил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен.-б"карбоксилат. К раствору 0,94 г эфира, приго" товленного по примеру 113, раство" . у ренного в 10.мл метанола, добавляют 2,50 мл 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 45 С в течение 5 ч. Реакционную смесь концент56 рируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в воде с последующим промыванием диэтиловым эфиром, Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением, Этанол и эфир до- -.. бавляют к остатку, для того чтобы переосадить 0,78 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример 115, Метил-2-1(1-имидазолил)-1-фенилвинилен -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилат; Раствор 1,93 г спирта, приготовленного по примеру 112; и 1,06 г монргидрата п-толуолсульфокислоты, растворенный в 200 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях в течение 2 ч, После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением до получения остатка, который растворяют в эт илацетате, Раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором„ Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,00 г названного соединения s виде масла, Пример 116, Натрий-2-(2-(1-имидазолил)-l-фенилвинилен -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К 0,61 г эфира, приготовленного по примеру I 15, добавляют 10 мл метанола и 1,62 мл 1 í, NaOH водного раствора. Затем смесь перемешивают при 40 С в течение 5 ч с последующей концентрацией, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением и к остатку добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,35 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела. Пример 117. Метил-2- 11-окси-2-(1-имидазолиЛ)-1-(3-хлорфенил)этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 3 59;r 2- (2-(l-имидазолил)-1-оксоэтил -4,5,6,7-.тетрагидротйанафтен-6-карбоксилата в тетрагидрофуране (100 мл) по каплям добавляют 14 мл 1 М тетрагидрофуранового раствора 3-хлорфенилмагнийбромида при о -20 С на протяжении 30 мин в атмосфере азота, После перемешивания 9848 57 173 йри 0 С в течение 1 ч к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлористого алюминия, для того чтобы остановить реакцию, Нерастворимые материалы отфильтровывают и фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным, соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 4,53 г названного соединения в виде масла, fl р и м е р 118, Метил-2-(2-(1-имидазолил)-1-(3-хлорфенил)атил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 2,13 г спирта, приготовленного по примеру 117, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,25 г гидрида натрия (553ная суспензия в масле) при 3 С. Смесь перемешивали при 60 С в течение 1 ч, После охлаждения до комнатной температуры 0,62 мл сероуглерода и 0,63 мл иодистого метила последовательно добавляют к реакционной смеси . с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат сульфатом натрия и -концентрируют до получения 2,38 г метил-2- 2-(1-имидазолил)-1-метилтиотиокарбонилокси-1-(3-хлорфенил) этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата в виде масла. К раствору 2,38 г ксантогената, приготовленному выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляют 2,65 мл трибутилоловогидрида в присутствии катали1 тического количества о,о -азобисизобутиронитрила в атмосфере азота. Смесь кипятят в течение 5 ч и концентрируют под уменьшенным давлением. Оста" ток растворяют в ацетонитриле и раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим испарением ацетонитрила. Остаток хроматографируют на колонке силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,62 г названного соединения в виде масла. Il p и м е р !19. Натрий-2-р-(1.-имидазолил)-1-(3-хлорфенил)этил)"4f5 ° 6/7-тетрагидротианафтен-6-кар5 боксилат. К раствору 1,60 г эфира, приготовленного по примеру 118, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 3,80 мл 1 н, NaOH водного раствора. Смесь перемешивают при 40 С в течение 26 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают диэтиловым эфиром, Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и добавляют к остатку этанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,91 r названного соединения в виде бесцвет2О ного аморфного твердого тела. Пример 120. Метил-2- 2-(1-имидазолил) -1-(3"хлорфенил) винилен)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. д Раствор 2,00 r спирта, приготовленного как в примере 117, и 1,01 r моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным 35 водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным, раствором, Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали, Ос" таток хроматографировали на колон4© ке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и три-. этиламина) до получения 0,92 г названного соединения в виде масла. Пример 121, Натрий-2-(2-(1+ -имидазолил) -1-(3-хлорфенил) винилен)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 0,89 г эфира, приготов" ленного по примеру 120, растворенного в 8 мл метанола, добавляют 2,15 мл 1 н. NaOH водного раствора, смесь перемешивают при 40 С в течение 5 ч. После реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, ос55 таток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку добавляют ме.59 1739848 танол и эфир, для того чтобы переосадить 0,43 r названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример 122, Метил-2-(2-(1-имидазолил)-1-оксо-2-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 8,93 r метил-2-(2-хлор-l-оксо-2-фенил)-4)5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата и 3,51 г имидазола, растворенного в 100 мл метанола, добавляют 4,33 г бикарбоната натрия и смесь кипятят в течение 5 ч, После завершения реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате, Раствор тщательно промывают насыщенным соляным раствором, Органический слой сушат над сульфатом натрия и остаток очищают хроматографированием на колонке над силикагелем (элюируют смесью этилацетата, этанола, триэтиламина) до получения 8,03 r названного соединения в виде масла, Пример 123, Метил-2-f1 "окси-2-(l èìèäàçoëèë)-2-фенилэтил) -4,5,— 6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 7,68 г кетона, приготовленного по примеру 122, растворен" ного в 50 мл 90 -ного водного тетрагидрофурана добавляют 0,76 г бор) о гидрида натрия при 3 С и смесь перемешивают в течение 30 мин, После завершения реакции к реакционной смеси добавляют избыток сухого льда с последующей концентрацией под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 7,68 r названного соединения в виде масла. Пример 124, Метил-2-(2-(1" -имидазолил) -2-фенилэтил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 2,43 г спирта, приготовленного по примеру 123, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,31 г гидрида натрия (553ная- суспензия в масле) при 3 С, Смесь перемешивают при 50 C в течение 1 ч, о После охлаждения до.комнатной температуры 0,77 мл сероуглерода и 0,79мл иодистого метила добавляют последовательно к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этил" ацетатом, Экстракты промывают насы- . щенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получени1 2,91 r метил-2-(2-(1-имидазолил)-1-метилтиотиокарбонилокси-2-фенилэтил1-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, После 2,91 г ксантогената, приготовленного выше, растворяют в смеси толуола и тетрагидрофурана по 30 мл каждого, добавляют к раствору 3,33 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитичесi5 кого количества g М -азобисизобутиронитрила в атмосфере азота. Смесь кийятят в течение ночи, После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в ацетонитриле, Раствор тщательно промывают н-гексаном .и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке силикагелем (элюируют смесью этилацетата, этанола и триметиламина) до получения 1,80 названного соединения в виде масла, Пример 125, Натрий-2- 2-(1-имидазолил)-2-фенилэтил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,50 r эфира, приготовленного по примеру 124, растворенного в 30 мл метанола, добавляют 4,05 мл 1 н. NaOH водного раствора и смесь о перемешивают при 40 С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную 35 смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в воде с последующей промывкой эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку 46 добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить 1,02 г. названного соединения как бесцветное аморфное вещество, Пример 126, Метил-2.-(2-(145 -имидазолил) -2-фенилвинилен -4,5,6,7« -тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. Раствор 3,03 г спирта, приготовленного как в примере 123, и 167 r моногидрата п-толуолсульфокислоты, 56 растворенные в 300 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях в течение 2 ч. После завершения реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концент39848 10 61 17 рируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,29 г названного соединения в виде масла. fl р и м е р 127, Натрий-2-(2-(1-имидазолил)-2-фенилвинилен -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 1,19 r эфира, приготовленного по примеру 84, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 3,20 мл 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40 C в течение 5 ч, После концентрирования при пониженном давлении остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром, Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,81 r названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела. Пример 128, Метил-2- (1-окси-2-(1-имидазолил) -2-(4-метоксифенил)этил -4 5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 3,93 r метил -2-j2-(1-имидазолил)-1-оксо-2-(4-метоксифенил)этил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, растворенного в 25 мл 903-ного водного тетрагидрофурана, добавляют 0,35 r боргидрида натрия при 3 С и смесь, перемешивают в течение 30 мин. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют избыток сухого льда с последующим концентрированием, Остаток раст-. воряют в этилацетате и раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 3,93 г наз.ванного соединения в виде масла. Пример 129, Метил-2-(2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)этил1-4,5 6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,05 г спирта, приготовленного по примеру 128, растворенного в 60 мл тетрагидрофурана, дсбавляют О, 12 г гидрида натрия (553ная суспензия в масле) и смесь перемешивают при 50 С в течение 1 ч. Посо ле .охлаждения до комнатной темпера- туре 0,31 мл сероуглерода и 0,32 мл иодистого метилена последовательно добавляют к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, После завершения реакции смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 1,27 r метил-2- (2-(1-имидазолил)--1-метилтиотиокарбонилокси-2-(4-метоксифенил). этила-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата. После 1,27 r ксантогената, приготовленного выше, растворяют в смеси толуола и тетрагидрофурана по 35 мл каждого, 1,3E мл трибутилоловогидрида добавляют к раствору в присутствии каталитического 1 количества g,Û -азобисизобутиронитрила, Смесь кипятят в течение ночи в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в ацетонитриле. Раствор тщательно промывают н-гексаном и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, 21 этанола и триэтиламина) до получения 0,61 r названного соединения в виде масла, Пример 130, Натрий-2-Г2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)этил) 0 -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, . К раствору 0,61 г эфира, приго" товленного по примеру 129, растворенного в 5 мл метанола, добавляют 1,50 мл 1 í, NaOH водного раствора З5 и смесь перемешивают при 40 С в тече" ние 6 ч, После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде. После водный 40 слой промывают эфиром, концентрируют снова под уменьшенным давлением и к остатку добавляют метанол и ацетон, для того чтобы переосадить 0,43 г названного соединения в виде 45 бесцветного аморфного твердого тела, Пример 131. Метил-2-(2-(1-имидазолил) -2-(4-метоксифенил) винилен -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилат. Я Раствор 1,63 г спирта, приготовленного по примеру.1 26, и 0 83 r моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях в теу чение 2 ч, После завершения реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате, Раствор последователь- но промывают насыщенным водным раст63 1739с48 П р и м е- р 134, Натрий-2- ((1 -имидазолил)-(2-тиенил)метил)-4 5,6 7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, вором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Остаток хроматографируют на колонке под силикагелем (элюируют смесь этилацетата, % этанола и триэтиламина) до получе-. ния 0,92 г названного соединения в виде масла. Пример 132. Натрий-?-L2-(1-имидазолил) -2-(4-метоксифенил) винилен1-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. К раствору 0,92 г эфира, приготовленного по примеру 131, .растворен" ного в !О мл метанола, добавляют 2 20 мл н. NaOH водного раствора и В б смесь перемешивают при 40-С в течение 5 ч. После концентрирования под уменьшенным давлением. остаток растворяют в воде и раствор промывают 2О эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и метанол и эфир добавляют к осадку, для того чтобы переосадить 0,55 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример !33. Иетил-2-1(1-имидазолил) †(2-тиенил)метился-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 14,6 г имидазола .и 0,10 г 4-диметиламинопиридина, растЗО воренных в 250 мл дихлорметана, добавляют по каплям раствор 3,60 мл тионилхлорида в 40 мл дихлорметана при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 30 мин. 3g К суспензии добавляют раствор 5,06 r метил-2- ((2-тиенил)оксиметил (-4,5,6, 7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, который приготавливают восстановлением метил-2- ((2-тиенил)-оксо- 46 -метил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата, в 40 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ре" акционную смесь концентрируют под 45 уменьшенным давлением и остаток растворяют- в этилацетате, Раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат «@ над сульфатом на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 4,29 г названного соединения в виде масла, Ы 64 К раствору 2,19 r эфира, приготовленного в примере 133, растворенного в 20 мл метанола, добавляют 6,05 мл 1 н„ NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40 С в течение 25 ч. После реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром, Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и смесь метанола и эфира до-. бавляют к остатку, для того чтобы переосадить 1,33 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела. Пример 1 (препаративный), Метиловый эфир 4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты. Раствор 20 r 4,5,6,7"тетрагидро-. -7-кетотианафтена в диметилформамиде добавляют по каплям к суспензии 6,31 r гидрида натрия (в виде 55%-ной суспензии в минеральном масле) в 100 мл диметилформамида при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 10 мин, Затем по каплям при 5 С в реакционную смесь добавляют ь 33 мл диметилкарбоната и реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин. Затем ee выливают в смесь воды со льдом и 8,7 мл ледяной уксусной кислоты и фильтруют. Собирают осадок, получая 31,6 r неочищенного продукта, содержащего метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидро-4-оксотианафтен-6-карбоновой кислоты. Раствор этого неочищенного продукта в смеси 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл мео танола охлаждают до -15 С и туда же добавляют 4,98 г боргидрида натрия в течение 1 ч. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата, Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Образовавшийся осадок растворяют в 500 мл бензола, к раствору добавляют 2,5 r моногидрата паратолуолсульфокислоты, и смесь подвергают азеотропной перегонке посредством нагревания в течение 30 мин, для того чтобы удалить образовавшуюся воду. В конце этого периода реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбо65 ната натрия и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при no" ниженном давлении, Продукт подвергают очистке на хроматографической ко" лонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 1:1 (по объему) гексана и этилацетата, получают 20,1 г указанного соединения в виде маслянистого вещества. ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), 3, м.д.: 3,80 (ЗН, синглет); 6,86 и 7,29 (каждый 1Н, оба дублеты,,J = = 5,0 Гц), 7,54 (1H, синглет), R р и м е р 2 (препаративный) Метиловый эфир 2-формил-4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты, . Раствор (30 мл) 7,5 г 4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты по каплям добавляют к суспензии 10,3 г хлорида алюминия в 50 мл метиленхлорида при температуре - 10 С в атмосфере азота. Спустя 10 мин туда же по каплям добавляют раствор 5,24 мл простого дихлорметилметилового эфира в 30 мл метиленхлорида в течение 1 ч, и реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Остаток растворяют в этилацетате, и образовавшийся раствор после этого последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, Затем его сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют .и концентри,руют выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силика. гелем, используя в качестве элюента смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата, получают 8,21 г указанного соединения в виде маслянистого вещества, ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), 3, м.д;: 3,83 (ЗН, синглет); 7,50 и 7,57 (каждый 1Н, оба синглеты); 9,86 (1Н, синглет) ° Пример 3.(препаративный). Метиловый эфир 2-бензоил-4,5-дигидротианафтенкарбоновой кислоты, Используя методику по препаративному примеру 2, получают 1,65 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,78 r хлорида .алюминия, 1,17 мл бензоилхлорида и 1,30 r метилового эфира 4,5-дигидротианафтен-6-карбонавой кислоты. 39848 RMP-спектр (дейтерохлороформ), 8 м.д.: 3,81 (ЗН, синглет), Пример 4 (препаративный), Метиловый. эфир 4,5,6,7-тетрагидро™анафтен-6-карбоновой кислоты, Иетиловый эфир 4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты (1,63 г) подвергают каталитическому восстанов- " лению в присутствии 1,6 г катализатора — 10 мас.3 палладия на угле в атмосфере водорода при встряхивании раствора в течение 4 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпари-! 5 вают досуха при пониженном давлении У и остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 10:1 (по объему) гексана и этилацетата, Получают 1,31 г указанного соединения в виде маслянистого вещества. ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), м.д : 3,73 (ЗН, синглет); 6,75 и 7,08 (каждый 2Н, оба дублеты, J = 5,0 Гц). Пример 5 (препаративный), Метиловый эфир 2-формил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты, Используя методику по препаративному примеру 2, получают 0,3 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,50 г метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты (приготовлен по препаративному примеру 4 ), ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), м.д;: 3,73 (ЗН, синглет), 7,45 (1Н, синглет); 9,83 (1Н, синглет), 40 Пример 6 (препаративный) 4,5,6,7-Тетрагидро- 6-метоксикарбонилметилидентианафтен., Ю Раствор 9,.57 г 4,5,6,7-.тетрагидро-7-кетотианафтена в. 30 мл диметил4g формамида добавляют по каплям к сус" пензии 3,29 r гидрида натрия (в виде 554-ной суспензии в минеральном масле) в 30 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь. охлаждают до о g} 5 С, по каплям к ней добавляют !6 мл диметилкарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, Затем добавляют б,б мл метилового эфира бромуксусной кислоты в 1О мл диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого периода реакционную смесь выливают, в воду со льдом и экстрагируют этил67 173 ацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, и образовавшийся раствор последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем промытый раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильт" руют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Остаток растворяют в смеси 200 мл концентрированной соляной кислоты и ледяной уксусной кислоты, и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выпаривают досуха, остаток растворяют в 500 мл метанола и 2 мл концентрированной серной кислоты, и смесь снова нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. В конце этого периода продукт концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата. Получают t0, 13 r 4, 5,6, 7-тетрагидро-7-кето,-6-метоксикарбонилметилтианафтена в виде маслянистого вещества. К раствору полученного таким образом кетона (10,13 r) в 200 мл ме" танола добавляют 2,0 r боргидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, В конце этого периода реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этил" ацетата. Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Образовавшийся остаток ацетилируют 20 мл уксусного ангидрида в 40 мл пиридина. Добавляют 0,7 г моногидрата паратолуолсульфокислоты к раст вору ацетилированного продукта в 250 мл толуола, и смесь нагревают г обратным холодильником в течение 9848 68 30 мин. В конце этого периода продукт выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке на хроматографической 10 колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 5:1 (по объему) гексана и этилацетата. Получают . 5,50 г указанного соединения в виде маслянистого вещества. 15 ЯИР-спектр (дейтерохлороформ) 0, м,д : 3,65 (3Н, синглет); 6,34 (1Н, синглет). Пример 7 (прегаративный), 2-формил-4,5,6,7-тетрагидро-6"меток20 сикарбонилметилидентианафтен, Используя методику по препаративному примеру 2, получают 1,50 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 2,50 г 4,5,6,725 -тетрагидро-6-метоксикарбонилметилидентианафтена (приготовлен по препа- „ ративному примеру 6), SIMP-спектр (дейтерохлороформ), Ъ, м,д,: 3,72 (ЗН, синглет), 6,33 (1Н, синглет) 9,,81 (1Н, синглет). Пример 8 (препаративный), Этил-6-(4,5-дигидротианафтен)карбоксилат, А. Растворяют 57 мл тетрахлорида олова в 600 мл метиленхлорида охлаж35 дают при -35 С, а затем по каплям . добавляют раствор 60 г атил-4-(3-тиенил)бутирата в 600 мл метиленхлорида в атмосфере азота за 1 ч. Спустя 20 мин после завершения до40 бавления к полученной смеси добавляют по каплям раствор 35 мл дихлорметилметилового простого эфира а 600 мл метиленхлорида за промежуток времени 1 ч,поддерживая при этом тем45 пературу смеси при -35 С и продолжая перемешивание еще в течение 1 ч, К концу этого времени реакционную смесь обрабатывают обычным способом до получения неочищенного сиропообИ разного вещества, содержащего этил-4-3-(2-формил)тиенилбутират. Б, 18,5 мл этанола добавляют по каплям к суспензии 13,86 r гидрида натрия (в виде 553-ной суспензии в 55 минеральном масле) в 500 мл толуола в атмосфере азота при комнатной тем. пературе, затем полувоенную смесь нагревают до 80 С. Раствор сиропооб" разного вещества (полученного на 40 стадии А) в 250 мл толуола добавляют сразу и полученной смеси дают остыть, до комнатной температуры. Когда реакционная смесь охладится, ее обрабатывают обычным способом до получения сиропообразного вещества, которое затем перегоняют при пониженном давлении до получения 32,80 г указанного соединения с температурой кипения 125-128" С (2 мм рт. ст., 266 Па) . Спектр ЯМР (CDC1 ), 8, м.д, ; 1,31 (триплет f 7 Гц); 4, 24 (7 Гц, квартет); 6,98 и 7 29 (каждый дублет, 5 Гц); 7,54 (синглет). Пример 9 (препаративный). Метил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилат, Раствор 20 г 4,5,6,7-тетрагидро-4-кетотианафтена в диметилформа- 2О миде добавляют по каплям при комнат" ной температуре к суспензии 6,31 г гидрида натрия (в виде 553-ной.суспензии в минеральном масле) в 100 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. Y. указанной реакционной смеси добавляют 33 мл диметилкарбоната по каплям при 5 С, а затем полученную смесь перео мешивают в течение 90 мин, Затем реакционную смесь выливают в смесь ледяной воды и 8,7 мл ледяной уксусной кислоты, и полученную смесь отфильтровывают до получения 31,6 r неочищенного продукта, содержащего метил-4.,5, 6>7-тетрагидро-4-кетотианафтен-5-. 3g -карбоксилата. Раствор неочищенного продукта в смеси 100 мл тетрагид рофурана и 100 мл метанола охлаждают до -15ОC и к этому добавляют 4,98 г боргидрида натрия за 1 ч, В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор промывают водным раствором 45 хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Затем остаток растворяют в 500 мл бенэола. Затем Я к этому добавляют 2,5 r моногидрата паратолуолсульфокисготы, и получен.ную смесь подвергают аэеотропной перегонке, нагревая в течение 30 мин для удаления образующейся воды, В у конце этого промежутка времени реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, Получен48 70 ный экстракт промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 1:1 (no объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения 20,1 г указанного соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ЯМР (CDClg), 8, м,д.: 3,78 (3Н, синглет), 6,93 и 7,08 (каждый 1К, оба дублеты, J = 5 0 Гц); 7 52 (1H, синглет). Пример 10 (препаративный), Метил-2-формил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилат, Раствор 7,5 г метил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 9) s 30 мл метиленхлорида добавляют по каплям при -10 С к суспензии 10,3 r алюминийхлорида в 50 мл метиленхлорида в атмосфере азота. Спустя 10 мин раствор 5,24 мл дихлорметилметилово" го эфира в 30 мл метиленхлорида по каплям добавляют за 1 ч и реакционную смесь выливают в ледяную воду и перемешивают в течение 1 ч. Затем полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом, Полученный экстракт промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфа" том натрия, фильтруют и концентри.руют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана до получения 8,21 г указанного соединения в виде бледнокрасных иглообраэных кристаллов с температурой плавления 125-127 С. Пример 11 (препаративный). Метил-2-ацетил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилат, Раствор 2,0 r метил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 9) в 30 мл метиленхлорида по каплям добавляют при -1О С к суспензии 2,75 г алюминийхлорида в 30 мл метиленхлорида, Спустя 10 мин к этому добавляют раствор 1,10 мл ацетилхлорида в 10 мл метиленхлорида за 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь обрабатывают по препаративному примеру 10 от выливания в ледяную воду до кон1739848 71 центрирования, и полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 3:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента; Полученный продукт затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана до получения 2,25 г указанного соединения в виде бледно-желтых иглообразных кристаллов с т, пл, 116-118ОС., il р и м е р 12 (препаративный), Метил-2-бензоил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилат, Используя способ по препаративному примеру 11, 1,78 г алюминийхлорида, 1,17 мл бензоилхлорида и 1,30 г метил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по способу препаративного примера 9) подвергают взаимодействию. Реакционную смесь обрабатывают по препаративному примеру 10 от выливания в ледяную воду до концентрирования, и полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 4:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, Затем полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана до получения 1,65 r указанного соединения в виде бесцветных иглообразных кристаллов,с т, пл, 99-101 С, Пример 13 (препаративный), Метил-6,7-дигидро-2-(2-метоксивинил)тианафтен-5-карбоксилат. Раствор 3,48 r метил-2-формил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 10) в 30 мл тетрагидрофурана по кап" лям добавляют к эфирному раствору илида, полученного из 13,42 r метокси.метилтрифенилфорсфориденхлорида и 19,0 мл 153-ного раствора в гексане бутиллития в атмосфере азота, В конце этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют.- диэтиловым эфиром, Полученный экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения 1,0 г указанного соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ЯМР (CDC1>), $, м.д,: 3,60 и 3,73 (6Н, каждый синглет), 72 Пример 14 (препаративный), 2-(5-Иетоксикарбонил-6,7-дигидротианафтенил) -ацетальдегид, Раствор 1,0 г метил-6,7-дигидро5 -2"(2-метоксивинил)тианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 13) в смеси 30 мл 14-ной соляной кислоты и 60 мл ацетона нагре10 вают при кипячении с обратным холодильником в течение 9 ч. Затем растворитель удаляют из реакционной сме си при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, и полу" ченный раствор промывают поочередно 15 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, Затем это сушат над безводным сульфатом 20 натрия, а растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 2:1 .(по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения 0,24 r укаэанного соединения маслянистого вещества, Спектр ЯИР (CDC1 ), О, м,д,: 9,90 (1Н) . Пример 15 (препаративный). Метил-6,7-дигидро-2-(2-оксиэтил)тианафтен-5-карбоксилат, 42 мг боргидрида натрия добавляют в раствор 0,24 г 2-(5-метоксикарбонил-6,7-дигидротианафтенил)ацеталь35 дегида (полученного по препаративному примеру 14) в смеси 10 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпари® вая при пониженном давлении, Остаток растворяют в этилацетате, и полученный раствор промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, 45 а затем концентрируют, выпаривая при. пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 3:2 (по объему) гексана и 3© этилацетата в качестве элюента, до получения 0,17 г указанного соединения в виде маслянистого вещества, Спектр ЯИР (CDC1>), У -, м.д,: 3, 80 (ЗН, синглет); 6 73 (1Н, синглет), 7,45 (1Н, синглет), Пример 16 (препаративный), Метил-2-(2-метансульфонилоксиэтил)— -6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилат. 73 Раствор 0,08 мл метансульфонилхлорида в 3 мл диэтилового эфира добавляют к раствору 0,17 г метил-6,7-дигидро-2-(2-оксиэтил)тианафтен-р-карооксилата (полученного по препаративному примеру 15) в смеси 5 мл диэтйлового эфира и 0,30 мл триэтиламина, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в те- . чение 30 мин, К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, Полученный экстракт промывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором натрийхлорида, Затем его сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения 0,19 r указанного соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ЯИР (CDC1 ), о, м,.д.: 2,97 (ЗН, синглет); 3,7Е (3Н, синглет), Пример 17 (препаративный), 4,5,6,7-Тетрагидро-4-кето-5-(метоксикарбонилметил)тианафтен, Раствор 9,57 г 4,5,6,7-тетрагидро-4-кетотианафтена в 30 мл диметил" формамида добавляют по каплям к суспензии 3,29 г гидрида натрия (в виде 554-ной суспензии в минеральном мас.ле) в 30. мл диметилформамида в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждают до 5ОС, к ней добавляют 16 мл диметилкарбоната и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, "--атем по каплям добавляют 6,6 мл метилбромацетата в 10 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч ° К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Полученный экстракт, промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида и " сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, Остаток. растворяют в смеси 200 мл концентрированной водной соляной кислоты и 200 мл ледяной уксусной кислоты и полученный раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. -"-атем 9848 74 реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток растворяют в смеси 500 мл метанола и 2 мл концентрированной серной кислоты. Раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. ,К концу этого промежутка времени растворитель выпаривают при пониженном. давлении, а остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором натрийхлорида, а затем сушат над безводным 1S сульфатом натрия. Затем растворятель выпаривают при пониженном давлении, Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, ис о пользуя смесь 2:1 (по объему) гексана,и этилацетата в качестве элюента до получения .10, 13 г указанного соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ЯИР (CDC1 ),8, м,д;: 3,72 (3Н, синглет); 7, 06 и 7, 38 (каждый 1Н, оба дублеты, 1 = 6,0 Гц), Пример 18 (препаративный), 4,5,6,7-Тетрагидро-5-(метоксикарбонилметилиден)тианафтен, 2,0 r боргидрида натрия добавляют к раствору 10 13 г 4,5,6,7-тетрагидро-4-кето-5-(метоксикарбонилметил)тианафтена (полученного по препаративному примеру 17) в 200 мл метанола 35 и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, 40 Остаток растворяют в этилацетате, а полученный раствор промывают водным раствором натрия, фильтруют, а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Остаток сушат тща45 тельно при пониженном давлении, а затем ацетилируют 20 мл уксусного ангидрида в 40.мл пиридина. К концу этого промежутка времени реакцион ную смесь концентрируют, выпаривая 5О при пониженном давлении, Полученный остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным вод ным раствором хлористого натрия. Затем его фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток растворяют в 250 мл толуола и полученный раствор 75 173 нагревают при кипячении с обратным холодильником в присутствии 0,7 г моногидрата паратолуолсульфокислоты в течение 30 мин. К концу этого про" межутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривал при понижен: ном давлении, Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, а затем концент" рируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 5:1 гексана и этилацетата до получения 5,50 г указанного соединения s виде маслянистого вещества. Спектр ЯМР (СРС1 ), в, м,де: Зy17. (2Н, синглет), 3,67 (3Н, синглет); 6,31 (1Н, синглет),, П р и и е р 19 (препаративный), 2-формил-4, 5,6,7-тетрагидро-5-(метоксикарбонилметилиден)тианафтен, По способу препаративного примера 10 получают 1,50 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 2,50 r 4,5,6,7.-тетрагидро-5-(ме" токсикарбонилметилиден)тианафтена (полученного по способу препаративного примера 17), Спектр ЯМР (CDClg), f м.д.: 3,70 (3Н, синглет); 6,29 (1H, синглет); 7,40 (1Н, синглет); 9,75 (1Н, синглет), Пример 20 (препаративный). 4,5,6,7-Тетрагидро-2-оксиметил-5-(метоксикарбонилметилиден)тианафтен, 0,26 г боргидрида натрия добавляют к раствору 1,47 г 2-формил-4,5,6,7-тетрагидро-5-(метоксикарбонилметилиден)тианафтена (полученного по препаративному примеру 19) в смеси 30 мл метанола и 30 мл тетрагидрофурана, К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, и полученный раствор промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, а затем концентрируют, выпариввя при пониженном давлении, Остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 3:2 (no объему) гексана и этилацетата, до получения 1,24 r 9848 76 указанного, соединения в виде маслянистого вещества, Спектр ЯМР (CDC).>) з м.д.: 3,69 (3Н, синглет}; 6,24 (1H, синглет); 6,67 (1Н, синглет). Пример 21 (препаративный), Метил-2-триметилацетил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилат. 1О По способу, описанному в препаративном примере ll, получают 11,47 г указанного соединения в виде масля- . нистого вещества, используя 3,8 г алюминийхлорида,3,0 r метил-б,71э "дигидротианафтен-5-карбоксилата {полученного по препаративному примеру 9) и 2,7 мл пивалоилхлорида. Спектр ЯМР (CDCl ), Р, м.д.: 1,40 (9Н, синглет); 3,82 (3Н, синглет); 2О 7,62 (1Н, синглет), Пример 22 (препаративный}. Метил-2-(2,2-диметил-l-оксиэтил)-6,7-дигидротианафтен-5"карбоксилат, По способу препаративного приме>> ра 15 получают 1,05 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,47 r метил-2-триметилацетил-б,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по способу, описанному в препаративном примере 14), ЗО Спектр ЯМР (CDCl>) 3 м.д.: 0,95 (9Н, синглет); 3,75 (ЗН, синглет); 6,65 (1Н, синглет). Пример 23 (препаративный). Метил-2-циклогексилкарбонил-б,7-ди3g гидротианафтен-5-карбоксилат, По способу препаративного.примера 11 получают 2,79 г указанного соединения в вире маслянистого вещества, используя 2,56 г алюминийхлорида, 4Q 2,0 r метил-6,7-дигидро-нафтен-5-карбоксилата (полученного по способу препаративного примера 9) и 1,93 мл циклогексанкарбонилхлорида, Спектр ЯМР (СПС1g), 6, м,д.. 3,83 щ (3Н, синглет); 7,52 (1H, синглет); 7,58 (1Н, .синглет). Пример 24 (препаративный), Метил-2-циклогексилкарбонил-5-метоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидронафтенЯ) "5-. карбоксилат, 1,07 г метил-2-циклогексилкарбонил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного rlo способу, описанному в препаративном примере 23) gg s метаноле каталитически восстанавливают над 1,0 г 103-ного паллария на угле в присутствии каталитического количества уксусной кислоты и в атмо. сфере водорода. Затем реакционную 77 17 смесь доводят до рН 8, добавляя водный раствор бикарбоната натрия, Полученный раствор фильтруют, полученный фильтрат концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток растворяют в этилацетате, а полученный раствор сушат над безвод" ным сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении до получения 0,58 г указанного соединения в виде маслянистого вещества, Спектр ЯИР (CDClg), g, м.д.: 3 75 (1Н, синглет); 7,43 (1H, синглет) . Пример 25 (препаративный), Метил-6,7-дигидро-2- ((циклогексил)(ок си)метил)тианафтен-5-карбоксилат, По способу препаративного примера 15 получают 1,42 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,72 г метил-2-циклогексилкарбонил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по способу препаративного примера 23), Пример 26 (препаративный)., Иетил-4,5,6,7-тетрагидро-2- (циклогексил)(окси)метил тианафтен.-5-карбоксилат. По способу препаративного примера 24 получают 0,52 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,58 г метил-6 7-,дигидро-2- ((циклогексил)(окси)метил) тианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 25). Спектр ЯМР (CDCl ),8., м.д.: 3,73 (3Н, синглет); 6,60 (1H, синглет), Пример 27 (препаративный).. 5-0ксиметил-4,5,6,7-тетрагидронафтен, Раствор 3,20 г метил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-5-карбоксилата в 35 мл диэтилового эфира добавляют по каплям к суспенэии 0,62 r литийалюминийгидрида в 30 мл диэтилового эфира при температуре ниже 10 С. Через 10 мин добавляют декагидрат сульфата натрия, и полученную смесь перемешивают. Затем реакционную смесь фильтруют, используя в качестве фильтра Целит 545 (Целит - торговая марка), .полученный фильтрат концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силика гелем, используя в качестве элюента этилацетат до получения 2,59 г указанногo соединения в виде маслянистого вещества . 39848 78 Спектр ЯМР (CDClg), сР, м.д.: 3,53 (2Н, дублет); 6,68 и 7,00 (каждый 1Н, оба дублеты, J = 6,0 Гц), Пример 28 (препаративный), 5-Метансульфонилоксиметил-4,5,6,7- -тетрагидротианафтен, Раствор .1,0 мл метансульфонилхлорида в 10 мл метиленхлорида добав10 ляют по каплям к раствору 1,09 г 5-оксиметил-4,5,6,7.-тетрагидронафтена (полученного по способу препаративного примера 27) в смеси 30 мл метиленхлорида и 2,71 мл триэтиламина с ледяной водой при охлаждении. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ле20 дяную воду и экстрагируют метиленхлоридом, Полученный экстракт промывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и вод" ным раствором натрийхлорида, затем 25 его сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, . выпаривая при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с. силикагелем, 30 используя смесь 3:1 (по объему) reKсана и этилацетата в качестве элюента, до получения 1,38 г укаэанного соединения,в виде маслянистого вещества, Спектр ЯМР (CDClg), 4, м.д,: 2р98 (3Н, синглет); 4,16 (2Н, дублет, J = — 5 0; 6,72 и 7 05 (каждый 1Н, оба дублеты, J = 50 Гц); Пример 29 (препаративный), 2-Формил-5-метансульфонилоксиметил" 4О -4,5,6,7-тетрагидротианафтен. Раствор 1,18 r 5"метансульфонилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианаф" тена (полученного по препаративному примеру 28) в 35 мл метиленхлорида 45 добавляют по каплям к суспензии 0,96 г безводного алюминийхлорида в 40 мл метиленхлорида при -30ОС в атмосфере азота. Затем добавляют раствор 0,54 мл дихлорметилметилового эфира 5© в 20 мл метиленхлорида, после этого полученную смесь перемешивают при о 0 С в течение 2 ч, К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду, перемеши55 вают в течение 1 ч и экстрагируют метиленхлоридом, Полученный .экстракт промываю водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным суль79 17 фатом натрия, фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 1:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения 0,85 г указанного соединения в виде масля" нистого вещества. Спектр ЯМР (CDCI ), 8, м.д,: 3,06 (3Н, синглет); 4,24 (2Н, дублет, J = = 5,0 Гц); 7,46 (1Н, синглет); 9,85 (1Н, синглет), Пример 30 (препаративный), Метил-5-метансульфонилоксиметил-4,5,6, 7-тетрагидротианафтен-2-карбоксилат, Раствор 0,40 r натрийхлорида в 5 мл воды добавляют по каплям к раствору 0,80 r 2-Формил-5-метансульфо" нилоксиметил 4,5,6,7-тетрагидротианафтена (полученного по препаративному примеру 29) и 1, 77 г сульфаминовой кислоты в 48 мл смеси 5:1 (по объему) диоксана и воды при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют, выпаривая при пони.— женном давлении, .а полученный неочищенный остаток растворяют в 150 мл метанола. Этот раствор нагревают в течение 7 ч при кипячении с обратным холодильником в присутствии ката-. литического количества.концентрированной серной кислоты. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают поочередно водой, водным раствором бикарбоыата натрия и водным раствором натрийхлорида, Затем его сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 3:2 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента до получения 0,78 r указанного соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ЯМР (CDC . ),ф, м,д,: 3,03 (2Н, синглет), 3,86 (3Н, синглет), 39848 80 4,22 (2Н, дублет) ) 7,48 (1H, синглет) . Пример 31 (препаративный). 5-0ксиметил-6,7-дигидротианафтен, По:способу примера 27 получают 1,65 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 2,07 г метил-6,7-дигидротианафтен-5-карбокси1О лата, Спектр ЯМР (CDCI ), 8, м,д,: 4 19 (2Н, дублет, J = 6,0 Гц), 6,41 (1Н, триплет, J = 1,5 Гц); 6,81 и 7,03 (каждый 1Н, оба дублеты, Л = 5,0 r ) . Пример 32 (препаративный). 5-Метансульфонилоксиметил-6,7-дигйдротианафтен, По способу препаративного примера 28 получают 1,07 г указанного сое20 динения в виде маслянистого вещества,l,14 г 5-оксиметил-6,7-дигидротианафтена (полученного по препаративному примеру 31). Спектр ЯМР (CDC .. ),3, м,д.: 3,02 (2Н, синглет); 4,31 (2Н, синглет); 6,45 (1Н, триплет, 1 = 1„5 Гц); 6,85 и 7,06 (каждый 1Н, оба дублеты, .1 = 5,0 Гц) . Пример 33 (препаративный). 2-Формил-5-метансульфонилоксиметилЗ0 -6,7-дигидротианафтен, По способу препаративного примера 29 получают 0,82 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,99 г 5-метансульфонилоксиметил35 -6,7-дигидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 33). Спектр ЯМР (CDCI ), о", м,д.: 3,07 (3Н, синглет); 4,33 (2Н, синглет); 4О 6,46 (1Н, триплет, J = 1,5 Гц); 7,49 (1Н, синглет); 9,89 (1H, син" глет), Пример 34 (препаративный). Метил-5-метансульфонилоксиметил-6,745 -дигидротианафтен-2-карбоксилат, По способу препаративного примера 30 получают 0,69 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,75 .г 2-Формил-5-метансульфонил50 оксиметил-6,7-дигидротианафтена (полученного по препаративному примеру 33) ° Спектр ЯМР (CDC1>), 5, м.д.: 3 02 (синглет); 3,88 (3Н, синглет), 4,30 55 (2Н, синглет); 6,43 (1H, триплет, .1 = 1,5 Гц); 7,50 (1Н, синглет), Пример 35 (препаративный). 6-0ксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен, 81 По способу препаративного примера 27 получают .3,91 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 4,85 г метил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 4), Спектр ЯМР (CDCI)), B,,м.д.- З.е57 (2Н, дублет, J = 6,0 Гц), 6,69 и 7,00 (каждый 1Н, оба дублеты, J = 5,0 Гц), Пример 36 (препаративный), 6-Метансульфонилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен, По способу препаративного примера ,2 получают 4,28 r,óêàçàííîãî соединения в виде маслянистого вещества из 3,50 г 6-оксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтена (полученного по препаративному примеру 35). Спектр ЯМР (CDClg), $, м,д,: 2,98 (3Н, синглет); 4,17 (2Н, дублет, J. = = 6,0 Гц); 6,72 и 7,04 (каждый 1Н, оба дублеты, J = 5,0 Гц). Пример 37 (препаративный). 2-формил-6- метансульфонилоксиметил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен. По способу препаративного примера 29 получают 2,92 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 4,11 г 6-метансульфонилоксиметил-4,5,6 7-тетрагидротианафтена (полу" . ченного по препаративному примеру 26) Спектр ЯИР (CDC1 ), 9, м,д,: 3,05 (3Н, синглет); 4,24 (2Н, дублет J = 5,0 Гц); 7,46 (1Н, синглет) 9,85 (1Н, синглет) . П р и м е .р 38 (препаративный), Метил-6-метансульфонилоксиметил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоксилат. По способу препаративного примера 30 получают 2,19 r указанного соединения в виде бесцветных иглообразных .кристаллов с т, пл. 188-191 С из 2,32 г 2-формил-6-метансульфонилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 27), Спектр ЯМР (CDCIg), о, м.д.: 3,05 (3H, синглет) 3,86 (3H, синглет); 4,20 (2Н, дублет, J = 5,0 Гц), 7,48 (1Н, синглет), Пример 39 (препаративный).. 6-0ксиметил-4,5-дигидротианафтен. По способу препаративного примера 27 получают 1,19 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,64 г метил-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата. 739848 Спектр ЯМР (СРС1у), 8, м.д е 4 22 (2H дУблет J = 6,0 Гц), 6,43 (1й, тРиплет 1 = 1,5 Гц), 6,71 и 7,02 (каждый 1Н, оба дублеты, J = 5 Гц), Пример 40 (препаративный), 6-Метансульфонилоксиметил-4,5-дигидротианафтен. По способу препаративного приме10 ра 28 получают 0,82 г указанного соединения в виде маслянистого веи1ества из 1,03 г 6-оксиметил-4,5-дигидротианафтена (полученного в препаративном примере 39). Спектр ЯМР (CDCI>), Ф, м.д.: 3,01 (3Н, синглет); 4,33 (2Н, синглет), 6,48 (1Н, триплет, J = 1,5 Гц); 6,81 и 7,06 (каждый 1Н, оба дублеты, J = — 5,0 Гц). 20 Пример 41 (препаративный), 2-Формил-6-метансульфонилоксиметил-4,5-дигидротианафтен, По способу препаративного примера 29 получают 0,49 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,73 г 6-метансульфонилоксиметил--4,5-дигидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 40), Спектр ЯМР (CDCI ), О, м,д.: 3,05 (3Н, синглет); 4,31 (1H, синглет); 6,47 (1H,. триплет, J = 1,5 Гц) ; 7 50 (1H, синглет); 9.,88 (1Н, синглет). Пример 42 (препаративный), Метил-6-метансульфонилоксиметил35 -4,5-дигидротианафтен-2-карбоксилат. По способу препаративного примера 30 получают 0,39 г указанного соединения B e MBcflRHHcTof o вещества из 0,40 г 2-формил-6-метансульфонил4О оксиметил-4,5-дигидротианафтена (пплученного по способу препаративного примера 41) . Спектр ЯМР (CDCI ), О", м,д.: 3,02 (ЗН, синглет) 3,87 (ЗН, синглет); 45 4, 29 (2Н, си нглет), 6, 42 (1Н, триплет, J = 1.,5 Гц); 7,49 (1Н, синглет), Пример 43 (препаративный), 5-(2-0ксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиа 50 нафтен, По способу препаративного примера 27 получают 3,75 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 4,50 r 5-метоксикарбонилметил-4,5, >5 6,7-тетрагидротианафтен, Спектр ЯИР (CDCI ), о,.м,д.: 3,85 (2Н, квартет, J = 6,5 Гц); 6,68 и 7,00 (каждый 1Н оба дублеты, J == 6,0 Гц). Табли ца 1 Тестовое соединение ИК (х 1О М) А 2,6 1,3 8,6 10,6 Дазоксибен 3 1739 р и и е р. 44 (препаративный)., 5 (2-Метансульфонилоксиэтил)-4,5i6,7 -тетрагидротианафтен. По способу препаративного примера 28 получают 3,72 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 3,68 г 5-(2-оксиэтил)-4 5 6 7-тетрагидротианафтена (полученный по способу . препаративного примера 43) . Спектр ЯМР (CDC1>), g, м.д,.: 2,91 (3Н, синглет), . 4,25 (2Н, триплет, J = 6, О Гц); 6,73 и 7,07 (каждый 1Н, оба дублеты, .J - =5,0 Гц), Пример 45 (препаративный). 5-(2-Метансульфонилоксиэтил)-2-формил-4,5,6,7"тетрагидротианафтен, По способу препаративного примера 29 получают 2,29 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 3,51 г 5-(2-метансульфонилоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагйдронафтена (полученного по способу препаративного примера 44), Спектр ЯМР (CDClg),3,. м.д.: 3,06 (3Н, синглет); 4,19 (2Н, триплет, J = 6,5 Гц);.7,44 (1Н, синглет); 9,88 (1Н, синглет). Пример 46 (препаративный) . Метил-5-(2-метансульфонилоксиэтил)— -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоксилат, По способу препаративного примера 30 получают 1,93 r .укаэанного соединения в виде маслянистого вещества из 2,13 r 5-(2-метансульфонилоксиэтил)-2-формил-4.,5,6,7-тетрагид- ротианафтена (полученного .по способу препаративного примера 45), Спектр ЯМР (CDClq), О, м.д,: 3,04 (3Н, синглет),. 3,88 (3Н, синглет); 4,19 (2Н, триплет, J = 6,5 Гц); 7,50 (1Н, синглет), Эксперимент 1, Ингибирование .Тромбоксан А1 синтетазы. Микросомную Фракцию тромбоцитов . выделяют из.крови кролика и человека . по способу Needleman et. a).. (Needleman et al, Science, 193, 163,1976), Активность микросомной ТХА синтетазы в присутствии различных соединений изобретения в различных концентрациях определяли модифицированным способом Kayama et al. (Kavamai еС. а1, Prostaglandins 21, 543,1981) . путем инкубирования микросомных фракций с меченой 1-(" С) арахидоновой кислотой в концентрации О,1 м11 в течение 1 мин при 22ОС до конечного объема 0,2 мл, Реакцию заканчивают, 848 84 добавляя 50 мк 0,2 М лимонной кислоты, а затем полученную смесь экстрагируют 1,5 мл этилацетата. Полученный экстракт концентрируют, выпаривая в потоке газообразного азота, а. затем обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем. Проявляющим растворителем для хро10 матографии была смесь 90:8:1:0,8 (по объему) хлороформа, метанола, уксусной кислоты и воды, Ингибирующую активность тестовых соединений оценивают по снижению радиоактив-. ности ТХВ фракции (ТХА гидролизуют до более стабильного ТХВ ), ПоЛученные результаты представлены в следующих табл. 1 и 2 как IC (ИК Зв), т,е. как концентрация, необходимая 20 для ингибирования активности синтетазы тромбоксана на 503. Кроме соединений изобретения, тестировались активность известного соединения дазоксибена, системное 25 название которого 4-(2-.(1-имидазолил)этокси)бензойной кислоты гидрохлорид, Были использованы следующие соединения изобретения: А, 4,5,6,7-Тетрагидро-2-(1-ими 0 дазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты гидрохлорид/гидрохло.рид, В. Натрий-4,5-дигидро- 2-(1-имиЗ дазолил)метилтианафтен-6-карбоксилат/натриевая соль, ! С, 4,5,6,7-Тетрагидро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-5-карбоновой 40 кислоты гидрохлорид/гидрохлорид, Результаты, полученные для микросхем. тромбоцитов кролика, представлены в табл.1, тогда как результаты, полученные для микросом тромбоцитов человека, представлены в тасл, 2, 1739848 Таблица 2 ИК (х10 М) Тестовое соединение 3,0 3,1 Дазоксибен! 15 25 Способ получения. производных тианафтена общей формулы A2 зв II 40 Таблица 3 ЭД, мгlкг Тестовое соединение Как видно из приведенных результатов, соединения изобретения демонстрируют существенно более высокую активность, нежели даэоксибен, в частности активность соединений изобретения против синтетазы тромбоксана, полученной из микросом тромбоцитов человека, примерно в 20 раэ выше, 20 чем активность дазоксибена (табл. 2). Эксперимент 2, Антитромботическая активность на кроликах. Этот тест проводили по модифицированной методике Силвера (Science, 1 83, 1085, 1974). В качестве тестовых соединений использовали самцов японских белых кроликов приблизительно но по 3 кг живого веса, Каждой группе кроликов вводили орально тестовое соединение я соответствующей дозе, а затем спустя 1 ч после орального введения каждому вводили внутривенно 1,3 мгlкг арахидоновой кислоты, Затем тестовых животных наблюдали и регистрировали внезапные смерти за тестовой период,,3Л определяли t no способу Probit. качестве контроля используют . кроликов, которым не вводили медикаментов, беэ введения тестовых соединений, но они все погибли через несколько минут после инъекции арахидоновой кислоты в результате пульмонарной тромбоэмболии, Результаты представлены в табл,3, вышают активность известного соединения Даэоксибена. Приведенные результаты демонстрируют, что соединения изобретения ингибируют синтетазу тромбоксана микро-. сом тромбоцитов крови у млекопитающихся, включая человека, и, кроме того, демонстрируют высокую и специфическую ингибирующую активность против биосинтеза TXQ Биосинтез ТХА может быть ингибирован до 50"ь концентрацией соединений порядка 10 моль. Однако соединения изобретения обладают весьма слабыми ингибирующими активностями против циклооксигеназы и простациклиновой синтетазы и поэтому не ингибируют синтез других производных простагландина. Кроме того, соединения являются малотоксичными, i Формула изобретения где один из А и А - имидазолилметил- или пиридилметилгруппа, метильная группа которых может быть замещена С -С -алкилом или Сб-С о -арилом, который, в свою очередь, также может быть эамещен С1-С -алкилом, С -С алкоксилом или галогеном, а другой из А — A - карбоксильная группа, причем А находится в 5 или 6 положении тианафтена, штрихпунктирная линия - простая или двойная связь между положениями 4 и 5 или 6 и 7 . при условии, что если Я находится в 5 положении, то между положениями 6 и 7 находится простая связь, или если А находится в 6 положении, то между положениями 4 и 5 находится простая связь, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы 0,27 0,12 Дазоксибен : Полученные результаты указывают на то, что активности в 5-10 раэ преЗБ.)-в,, 81 S где. штрихпунктирная линия определена выше, один из В и 8д - незащищенная или защищенная карбоксильная группа, 87 173984 Составитель T,Âëàñîâà Редактор Л,Гратилло Техред Jl,олийнык Корректор И ° Эрдейи Заказ 2012 Тираж Подписное .ВНИИПИ Государственного комитета ло изобретениям и открытиям лри ГКНТ СССР 113035, Москва, %=35, Раушская наб., д. ч/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101 а другой из В» и В - группа Z-Р, где Р - реакционноспособная отщепляемая группа, Z - метиленовая группа, которая может быть замещена С»-С 5 алкилом или С С о арилом которыи ° в свою очередь, также может быть замещен С» -С -алкилом, С» -С -алкоксилом или галогеном, подвергают взаимодействию с имидазоль- 10 ным или пиридильным соединением с последующим, в случае необходимости, восстановлением и/или гидролизом и/или удалением защитных групп у полученного соединения и выделением 15 целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Приоритет по призна кам, 28,01,86 при А - имидазолилметил- 20 или пиридилметилгруппа, метильная группа которых может быть замещена 8 88 С»-С, -алкилом или С6-С,О --арилом, который, в свою очередь, также может быть эамещен С»-С -алкилом, С1-С -алкоксилом или галогеном, А2 - карбоксильная группа в 6 положении, штрихпунктирная линия - простая связь между положениями 4 и 5 и одинарная или двойная связь между положениями 6 и 7. 27.09,86 при А - карбоксильная группа, А - имидазолилметил- или пиридилй метилгруппа, метильная группа которых может быть замещена С»-С -алкилом или С -С,о -арилом, который, в свою очередь, также может быть замещен С -С,»-алкилом; С»-С -алкоксилом или галогеном, причем когда между положениями 4 и 5 простая или двойная связь, положениями 6 и 7 - простая, А находится в 5 положении.