Способ получения цис-производных n-(3-окси-4-пиперидинил) бензамида

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ЦfVl "- Ш

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ ь тутьхщз где a — 2, 3 или 4, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ П.(НТ СССР (21) 4356073/04 (22) 11,07,88 (31) 74,845 (32) 17,07,87 (33) (46) 30.05.92. Бюл, Г 20 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Жорж Анри Поль Ван Дзйл, Фредди франсуа Влэйминк и Карел Яннес Ван

Лон (BE) (53) 547, 582.4,07 (ОР8,8) (56) Европейский патент М 0076530, кл. С 07 D 211/58, 1982.

Темникова T.Ì, Курс теоретических основ органической химии. Л,: Химия, 1969, с. 314-348. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-ПРОИЗВОДНЫХ N-(3-ОКСИ-4-ПИПЕРИЛИНИЛ)БЕНЗАМИДА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению цис-производных

N-(3-окси-4-пиперидинил) бензамида формулы

Ок О Ок1

II ) —, не -.х-(сн,)„— м ) — мн-с щ, Cl где n — 2, 3 или 4; Х - -О-, -$-, -NH- или -N(C<-64-алкил); R < и R2

Изобретение относится к химии производных азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых цис-производных N-(3-окси-4-пиперидинил)бензамида общей формулы

ÄÄSUÄÄ 1738()88 А 3 (51) 5 С 07 D 401/12, 211/58

С<-C — àëêèë, Het. — 2-пиридил, моноили дизамещенный С -С -алкилом, трифторметилом, хлором или пирролидинилкарбонилом, 4-пиридил, незамещенный или замещенный С -С -алкилом, 2-пиримидинил, незамещенный или замещенный гидроксилом или ди (С -С.1." алкил)амином; 2-пиразинил, замещенный С -Cq,-алкилом, С1, цианом или

С -С1-алкилоксикарбонилом, 2-имидазолил, замещенный С -С -алкилом, 1,2,4-триазолил, 2-хинолинил, незамещенный или 3-циано-б-(С -С4.-алкилокси)замещенный, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил-2, замещенный циано или

С -С -алкилом или его N-оксид, 2-тиа- g забил; 2-бензинидазопип, 2-бензтиазалил или хиноксалинил, обладающих способностью стимулировать историку желудочно-кишечной системы, Цель - разработка способа получения Я более активных соединений. Получение ведут алкилированием соответствующего пиперидина соединением Het-W, где W — Cl, Вг или метилтио, в среде ф4 инертного растворителя и при необ" Qo ходимости в присутствии йодистого ("., „ калия или соответствующего основания. QQ

Целевой продукт выделяют в виде цис" (@о формы свободного основания, 4 табл.

0R, О 0К наз — н-(сн,)„-н )-нн- с- ь -ин

173Р

X — -О-, -5-, NH- или -N(C<-С -алкил), 1

Rt и Rg — C< -С4 "алкил, Net — 2-пиридил> моно- или диздмещенный С<-С,>.-алкилом, трифторметилом, хлором, цианом или пирролидинилкарбонилом, 4-пиридил, незамещенный или замещенный С>-Сq-алкилом, 1О

2-пиримидинил, незамещенный или замещенный гидроксилом или ди(С>-С -алкил)амином, 2-пиразинил, замещенный

С> -С -алкилом., хлором, цианом или С -С4-алкилоксикарбонилом, 2-имидазолил, замещенный С>-С -алкилом, 1,2,4-триазолил> 2-хинолинил, незамещенный или 3-циано-6- 2Π†(С<-С4-алкилокси)замещенный, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил-2, замещенный циано или С,-С4.-алкилом или его

N-оксид, 2-тиазолил, 2-бен- 25 зимидазолил, 2-бензтиазолил или хиноксалинил, обладающих стимулирующей моторику же" лудочно-кишечной системы активностью, которые могут найти применение для лечения теплокровных животных, страдающих пониженной перистальтикой желудочно-кишечной системы, Цель изобретения — создание на основе известных методов способа получения новых соединений общей формулы (I), обладающих повышенной способностью стимулировать моторику желудочно-кишечной системы, А. Получение промежуточных соединений.

Пример 1.

К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником раствору

103 ч. цис-4-амина-5-хлор-2-метокси-N-(3-метокси-4-пиперидинил) бензамида в 640 ч, 2-пропанола добавляют

19,7 ч, 2-пропеннитрила, Смесь оставляют на ночь при перемешивании и нагревании с обратным холодильником и затем на выходные дни при комнатной температуре, К смеси добавляют вторую порцию из 3 ч, протеннитрила при температуре образования флегмы, После перемешивания в течение 3 ч при нагревании с обратным холодильником реакционную смесь выпаривают и получают 121 ч,(1003 выход) монагидрата цис-4-амина-5-хлор-N- (1(2-циано088 этил)-3-метокси-4-пиперидинил - 2-метоксибензамида (промежуточное соединение 1), Il p и м е р 2. К перемешйваемому раствору 12,55 ч, цис-4 амина 5-хлор-2-метокси-N-(3-метокси-4-пиперидинил)бензамида в 180 ч, N,N-диметилформамида добавляют 5,05 u, N,N-диэтилзтанамина и 3,4 ч. 2-хлорацетонитрила„ Смесь перемешивают 18 ч при о

50 С. Растворитель выпаривают, Оста" ток очищают хроматографией на колонке силикагеля, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве злюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, Остаток растирают с 1>1 -оксибисэтаном, Продукт отфильтровывают и сушат, получают 12,21 ч, (86,6" выход) цис-4-амина-5-хлор-N-11-(цианаметил)-3-метокси-4-пиперидинил -2-метоксибензамида, т. пл, 130,4 С (промежуточное соединение 2), Пример 3, Смесь 3 ч, цис-4-амина-5-хлор-N- 1-(2-цианазтил)-3-метокси-4-пиперидинил -2-метоксибензамида и 200 ч, метанола, насыщенного аммиаком, гидрогенизируют при нормальном давлении и 20 С с 2 ч. катализатора никеля Ренея. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, Остаток растворяют в трихлорметане. Раствор промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат в вакууме при 60 С и получают 0,4 ч.(выход 13 ) цис-4-амина-N-(1-(3-алинопропил)-3-метокси-4-пиперидинил)-5-хлор-2-метоксибензамида,т, пл, 174,S С (промежуточное соединение 3).

Аналогичным способом получают также: цис-.4-амина-N-(1-(2-аминоэтил)-3-метокси -4-пиперидил)-5-хлор-2-метоксибензамид, т, пл, 157,2ОС (промежуточное соединение 4) и цис-4-амина-N-(1-(4-аминобутил)-3-метокси-4-пиперидил)-5-хлор-2-метоксибензамид, т, пл, 140 С (промежуточное соединение 5).

Пример 4, а. К перемешиваемому раствору 44,3 ч, 4-(метиламино)-бутанола в 750 ч, трихлорметана добавляют по каплям раствор 109 ч. бис-(1,1 -диметилэтил)бикарбоната

3 в 375 ч, трихлорметана. По заверше6 фильтруют и выпаривают. Остаток очи щают на колонке силикагеля методом хроматографии, элюируя смесью трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, в отношении 95:5 по обьему.

Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, Продукт отфильтровыва" ют, сушат и получают 33 ч. (78,74) цис-4-амино-5-хлор-2-метокси"N-L3-метокси-l-(.4-метиламинобутил)-4-пио перидинил) бензамида, т, пл, 129,3 С (промежуточное соединение 9).

Аналогичным образом также получают: цис-4 -амино-5-хлор-2-метокси-N-(3-метокси-1-(3"метиламинопропил)-4-пиперидинил) бензамид в виде остатка (промежуточное соединение 10).

Пример .5, К перемешиваеиой суспензии 43 ч, цис-4-амино-N-1!†(2-аминоэтил)-3-метокси-4-пиперидинил)-5-хлор-2-метоксибензамида в 78 ч. дихлорметана добавляют 5,36 ч. N,N-диэтилатанамина, Добавляют раствор

45 ч. тетрафторобората 2,4,6-трифенилпирилия в 52 ч, дихлорметана, Реакционную смесь перемешивают 3 ч и затем добавляют 1,14 ч. уксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь и затем выливают в 1400 ч, 1,1 -оксибисэтана. Hac"

f ло отверждают при помешивании, Продукт отфильтровывают, промывают водой и растирают с 1.,1 -оксибисэтаном, 1

Получают после Фильтрации 81 ч.

{96, 6б выход) цис-1-(2-/4-(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоиламино)-3-метокси-l-пиперидинил/этил) -2,4,6--трифенилпиридиния тетрафторобората (промежуточное соединение 11).

Аналогичным образом получают также: цис-1-(3-/4-(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоиламино)-3-метокси-1-пиперидинил/пропил)-2,4,6-трифенилпиридиния тетрафтороборат (промежуточное соединение 12) и тетрафторо" борат l-(4-/4-(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоиламино)"3-метокси- 1-пиперидинил/бутил)-2,4,6-трифенилпиридиния (промежуточное .соединение 13).

Пример 6. а, В течение 4 ч газообразный оксиран барботируют через перемешиваемый раствор 12,55 ч, цис-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-.(3-метокси-4-пиперидинил)безамида в

60 ч, этанола и 75 ч, воды при ком5

173808 нии реакции реакционную смесь выпаривают. Остаток отгоняют при 26,60 Па и получают 50 ч. (57,2Ъ выход) 1,1-диметилэтилового эфира (4-оксибутил)метилкарбаминовой кислоты, т.кип, 120-128 С (промежуточное соедине" ние. 6) . b. К перемешиваемому и охлажден.ному (ниже 10 С) раствору 150 ч. бихромата пиридиния s 1300 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор

50 ч, (l,l-диметилэтил)-(4-оксибутил)-. метилкарбамата в 91 ч. дихлорметана.

По окончании добавки перемешивание продолжают 3 ч„ в поисутствии 112 ч.

v молекулярных сит 4 А при комнатнои температуре, Реакционную смесь фильтруют над сульфатом магния, про= мывают 1, 1 -оксибисэтаном и фильтрат выпаривают, Фильтрат очищают хроматографией на колонке иликагеля с использованием дихлорметана в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, Остаток растворяют в метилбензоле и реакционную систему снова выпаривают, Получают 3,5 ч.(6,93) (l,l-диметилэтил)метил(4-оксибутил)карбамата в виде остатка (промежуточное соединение 7). с,. Смесь 33 ч. цис-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-(3-метокси-4-пиперидинил)безамида, 30 ч. (l, 1-диметилэтил)метил(4-оксобутил)карбамата, ч, 41-ного раствора тиофена в метаноле и 400 ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и о, комнатной температуре с 5 ч. 54-ного катализатора платины на угле, После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают .Фильтрат выпаривают и получают 45, 1 ч, (100/) (l,l-диметилэтил)-цис-/4-(4"/4-амино-5-хлор-2-метоксибензоиламино/-3-метокси-1-пиперидинил)бутил/метилкарбамата в виде остатка (промежуточное соединение 8), d. Смесь (l,l-диметилэтил)-цис-/"-(4-/4-амино-5-хлор-2-метоксибензо- 0 иламино/-3-метокси-1-пиперидинил)бутил/метилкарбамата и 250 ч, 2"пропанола, насыщенного хлористоводородной кислотой, перемешивают и нагревают с обратным холодильником 15 мин, Реакционную смесь выпаривают и.остаток помещают в трихлорметан, Органический слой промывают водой, на.. сыщенной гидроокисью аммония, сушат, 1738088 натной температуре до тех пор, пока исходный материал больше не обнаружи вается методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь концентрируют. Концентрат растворяют в трихлорметане, Раствор промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток кристаллизуют из ацетонитрила.

Продукт отфильтровывают, сушат и получают 9,81 ч. (выход 6Р,553) цис-4-амино-5-хлор-N- 1 †(2-оксиэтил)-3-метокси-4-пиперилинил)-2-метоксибензамида, т, пл, 152,8 С (промежуточное соединение 14).

b. К перемешиваемому раствору

5,01 ч. цис-4-амино-5-хлор-N-I 1-(2-оксиэтил)-3-метокси-4-пиперидинил1-2-метоксибензамида 112,5 ч. трихлор метана добавляют 1,33 ч. пиридина и 2 ч, хлористого тионила. Смесь перемешивают и нагревают 7 ч при о

50 С и затем оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают раствором гидроокиси натрия и водой„

Продукт экстрагируют трихлорметаном.

Экстракт сушат, фильтруют, выпаривают и получают 9 ч, моногидрата цис-4-амино-5-хлор-N-(Т-(2-хлорэтил)

-3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида в виде остатка (промежуточ ное соединение 15), п р и м е р 7, К перемешиваемому и нагреваемому (70 С) раствору транс-4-(фенилметиламино)-3-пиперидинола в 180 ч. N,N-диметилформамида добавляют 5,61 ч,хлорацето,нитрила. После добавления 9,7 ч.

N,N-диэтилэтанамина смесь оставляют на ночь при перемешивании при 70 С.

После выпаривания остаток растворяют в дихлорметане. Органический слой промывают раствором карбоната натрия в воде,. сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметана и метанола в отношении 90:10 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток суспендируют в 2,2 -оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 13,1 ч. (выход 76,23) транс-3-окси-4-(фенилметиламино)-1-пиперидинацетонитрила, т, пл. 113,2 С (промежуточное о соединение 16), b, Смесь 12 ч. транс-3=окси-4(фенилметиламино)"1-пиперидинацетонитрила и 320 ч, метанола, насыщенного аммиаком, гидрогенизируют при нормальном давлении при комнатной температуре с 3 ч, никеля Ренея. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха и получают 11,2 ч, (выход 91,6 ) транс-11О -(2"аминоэтил)-4-(фенилметиламино)-3-пиперидинола в виде остатка (промежуточное соединение 17) . с. К перемешиваемому раствору

11,2 ч. транс- l-(2-аминоэтил)-4-(фенилметиламино)-3-пиперидинола в

135 ч, этанола добавляют 5,7 ч. 2-хлорпиримидина, После добавления

6.,4 ч. бикарбоната натрия реакционную смесь оставляют на ночь при пе20 ремешивании и нагревании с обратным холодильником. После выпаривания остаток помещают в смесь дихлорметана и воды, Отделенный органический слой промывают водой, сушат, фильт25 руют и выпаривают, Остаток кристаллизуют из ацетонитрила ° Продукт отфильтровь|вают, сушат и получают

11 84 ч. (выход 60,33) транс-4-(фенилметиламино)"1-(2-(2-пиримидинилgp амино)этил)-3-пиперидинола, т. пл, 126,9 С (промежуточное соединение 18).

d, Смесь 10,6 ч, транс-(фенилметиламино)-1-(2-(2-пиримидиниламино)этил) -3-пиперидинола и 200 ч, метанола гидрогенизируют при нормальном

35 давлении при комнатной температуре с 2 ч,катализатора 10 палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком в отношении 90:10 по объему. Вторую фракцию собирают и элюент выпаривают. Получают 6,6 ч, (выход 86,93) транс-4-амино-1- 2-(2-пиримидиниламино)этил -3-пиперидинола в виде остатка (промежуточное.

50 соединение 19).

В,,Получение основных соединений, Пример 8. Смесь 4,8 ч. цис-4-амино"5-хлор-2-метокси-N-(3.-метокси-1-/4-(метиламино)бутил/-4-пиперидинил)бензамида и 1,7 ч, 3-хлор-2-пиразинкарбонитрила расплавляют

30 мин при 100 С. После охлаждения о реакционную смесь помещают в смесь дихлорметана, воды и гидроокиси ам9

17 мония, Отделенный органический слой промывают водой, сушат, Фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хрома" тографией на колонке силикагеля, элю. ируя смесью трихлорметан — метанол в отношении 97:3 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, I

Остаток суспендируют в 2,2 -оксибиспропане. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 4,66 ч. (выход

75,9ь) цис-4-амино-5-хлор-N-(1-/4†(3-циано-2-пиразинилметиламино)бутил/-З-метокси-4-пиперидинил)-.2-метоксибензамида полугидрата, т.пл.

120 С (соединение 1).

Аналогичным способом также получают соединение Формулы (см, табл,1), ов, о осН

Не -.Х-(Ыг) — Б 1 1 Нг

С

С1

Пример 9, Смесь 8,56 ч. 2-бром-3-метилпиразина и 0,1 ч, иодистого калия измельчают в порошок и добавляют 2 ч, цис-4-амино-N-(1-(2-аминоэтил)-3-метокси-4-пиперидинил -р-хлор-2-метоксибензамида, Смесь перемешивают 3 ч при 120 С. Реакционную смесь помещают в дихлорметан и воду и подщелачивают гидроокисью аммония. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметан — метанол в отношении 95:5 по объему, Первые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,95 ч. (выход 36ь) цис-4-амино-5 -хлор-2-метокси-N-(3-.метокси-1-/2-(3-метил-2-пиразиниламино)этил/4-пиперидинил)бено замида, т. пл, 169, 5 С (соединение 25) .

Пример 10. Сухую смесь

1,8 ч. 2-хлор-1Н-бензимидазола, 4,28 ч, цис-4-амино-N-(1-(2-аминоэтил)-3-метокси-4-пиперидинил -5-хлор"2-метоксибензамида и 0,1 ч. иодистого калия измельчают в порошок, В смесь добавляют несколько капель N N-диметилацетамида и переме«

Э о шивают 4 ч при 120 С. Реакционную смесь растворяют в смеси воды и. дихлорметана и обрабатывают гидроокисью аммония. Органический слой отделяют, 38088 промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметанметанол в отношении 90:10 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрил-2,2-оксибиспропан. Про"

О дукт отфильтровывают, сушат и получают 1,06 ч. (выход 18ь) цис-4-амино-N-(l-/2-(1Н-бензимидазол-2-иламино)этил/3-метокси-4-пиперидинил)-5"

-хлор-2-метоксибензамида, т. пл.

205,8 С (соединение 26).

П р и и е р 11. Смесь 4,6 ч, цис-4-амино-N-/1-(4-аминобутил)-3-меток си-4-пиперидинил/-5-хлор-2-метоксибензамида, 1,4 ч, 2-хлорпиримидина и несколько капель N,N-диметилацетамида оставляют на ночь при перемешивании при 80 С. Реакционную смесь о растворяют в смеси дихлорметана, воды и хлористоводородной кислоты. От25 деленный водный слой обрабатывают карбонатом натрия и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметана, метанола, насыщенного аммиаком (в отношении 96;3:1 по объему). Чистые

Фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, 35 сушат и получают 1,34 ч. (выход

24,1i) цис-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-(3-метокси-1-/4-(2-пиримидиниламино)бутил/-4-пиперидинил)бензамида, т.пл, 114,8 С (соединение 19), Аналогичным образом получают также: цис-4-амино"5-хлор-N-/1"(4"/5-хлор"

-3-(трифторметил)-2"пиридиниламино/бутил)-3-метокси-4-пиперидинил/-2-ме4S токсибензамида моногидрат, т. пл, 115,9 С (соединение 27) и моногидрат цис-4-амино-5-хлор-N-/1"(4-/3-хлор-5-(трифторметил)-2"пиридиниламино/50 . бутил)-3-метокси-4-пиперидинил/-2-метоксибензамида, т. пл. 99,7125,2 С (соединение 28).

Пример 12, Смесь 1,66 ч, 2-хлор-3-пиридинкарбонитрила, 4,28 ч, цис-4-амино-N-/l-(2-аминоэтил)-3-метокси-4-пиперидинил/-5-хлор-2-метоксибензамида, 1,3 ч. карбоната натрия и 22,5 ч, N,N-диметилацетамида перемешивают при 70 С в течение

11

173

20 ч. Реакционную смесь растворяют в дихлорметане, Органический слой промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хрома-, тографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,19 ч. (выход 21,6/) цис-4"

-амино-5-хлор-.N-(1-/2-(3-циано"2-пиридиниламино)этил/-3-метокси-4-

-пиперидинил)-2-метоксибензамида, т. пл. 134,0 С (соединение 29).

Аналогичным образом также получают . цис-4-амина-5-хлор-N.-(1-/2-(3-хлор

-2-пиридиниламино)этил/-3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамид, т. пл. 155,8 С (соединение 30) цис-4-амино-5-хлор-N-(1-/2-(6-хлор-3-пиридазиниламино)этил/-3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамид, т. пл, 228,8 С (соединение 31) и цис-4-амино-N-(1-/3-(1Н-бензимидазол-2-иламино)пропил/-3-метокси-4-пиперидинил)-5-хлор-2"

-метоксибензамид 2-пропанол (2:1), т. пл. 164,8 С (соединение 32).

Пример 13. Смесь 1,17 ч.

2-хлорпиримидина, 5,56 ч. цис-4-амино-N-/1-(3-аминопропил)-3-метокси-4-пиперидинил/-5-хлор-2-метоксибензамида и 2,7 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают при 90 С в течение

6,5 ч. После охлаждения добавляют раствор карбоната натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметан — метанол, насыщенный аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют.

Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и 2,2 -оксибиспропана, Проt, дукт отфильтровывают, сушат и получают 2,4 ч. (выход 35 ) цис-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-(3-.метокси-1-/3-(2-пиримидиниламино)пропил/-4-пиперидинил)бензамида, т, пл.

158,5 С (соединение 33). о

Аналогичным способом получают таже: цис-4-амино-5 "хлор-N- (1-/3- (6-хлор-3-пиридазиниламино)-пропил/-3-.

-метокси-4-пиперидинил12-метокси1 )

8088 ьензамид, т, пл. 176,8 С (соеди.нение 34).

Пример 14 (сравнительный). К

5 перемешиваемой смеси, состоящей из

2,22 ч. 2,3-дихлорпиридина и 5,56 ч. цис-4-амино-N-/1-(3-аминопропил)-3-метокси-4-пиперидинил/-5-хлор-2-метоксибензамида, добавляют 1,Е ч.

10 N,N-ди-метилацетамида. Полученную смесь перемешивают в течение 1О ч при 90 С. ",,обавляют раствор карбоната натрия, Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат,фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колонной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элемента смеси трихлорметана и метанола, насыщенной аммиаком (97.3

20 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в этандисатную соль в среде 2-пропанола, Соль отфильтровывают и сушат с получением 0,5 ч,(выход 61) цис-4-амино-5-хлор-N-(1-/3-(3-хлор-2-пиридиниламино)пропил/-3-метокси-4-пиперидинил/-2-метоксибензамид этандиоата (1:1) полугидрата, т.пл, 216,6 С (соединение 35).

fl р и м е р 15. Смесь 3,78 ч, цис-4-амино-N-/1 †(4-аминобутил)-3-метокси-4-пиперидинил/-5-хлор-2-метоксибензамида, 1,66 ч ° 2-хлор-3-пиридинкарбонитрила, 1,58 ч, карбоната натрия и 90 ч, N,N-диметилформамида перемешивают 24 ч при 70 С.

Реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в воде и продукт дважды экстрагируют дихлорметаном, Объединенные экстракты промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему), Первую фракцию отбирают и элюент выпаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,12 ч, (выход 233;) цис-4-амино-5-хлор-N-(1-/4-(3-циано-2-пиридиниламино)бутил/-3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида, моногидрата, т, пл, 103,4 С (соедио нение . 36), Аналогичным образом также получают: цис-4-амино-5-хлор-N-(1-/3-(3-циано-2-пиридинилметиламино)пропил/-3-метокси-4-пиперидинил)-2-метокси13 17380 бензамид, моногидрат, т. пл, 118,2 С (соединение 37), Пример 16, . Смесь 1,56 чт, 2-(метилтио)-4-пиримидинола, 3,7 ч. 5 цис-4-амино-N- (1-(3-аминопропил)-3метокси-4-пиперидинил) -5-хлор-2-метоксибензамида и 64 ч. ацетонитрила перемешивают 40 ч при нагревании с обратным холодильником. До- 10 бавляют другую порцию 0,7 ч, 2-(метилтио)-4-пиримидинола.и смесь оставляют на выходные дни при перемешивании и нагревании с обратным холодильником, Реакционную смесь выпа- 15 ривают. Остаток помещают в трихлорметан. Смесь промывают водой, насыщенной гидроокисью аммония, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему), Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 25 ацетонитрила, Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,82 ч,(выход

39,5;) цис-4-амино-5-хлор-N-(1-/3†(4-окси-2-пиримидиниламино)пропил/-3-метокси-4-пипериринил)-2-метокси- 3р бензамида, моногидрата, т. пл.

134,2 С (соединение 38).

Аналогичным образом также получают: цис-4-амино-5-хлор-N-(1-/3-.

-(4-диметиламино-2-пиримидиниламино)35 пропил/-3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамид, т. пл, 212,7 С (соединение 39), П р е р и. 2-бромтиазола и 4,28 ч. цис-4-амино- щ . -К-/1-(2-аминоэтил)-3-метокси-4-пиперидинил/-5-хлор-2-метоксибензамио да перемешивают 1 ч при 60 С. Смесь загустевает. Ее суспендируют в 10 ч, пиридина и перемешивание продолжают при нагревании с обратным холодиль" ником .до следующего утра. Реакционную смесь выпаривают. Остаток помещают в насыщенный раствор карбоната натрия. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля с использованием в качестве элюента смеси хлороформ — метанол в отношении 93:7 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, Остаток переводят в хлористоводо-. родную соль в 2-пропаноле. Соль

88 14 отфильтровывают и свободное основание выделяют обычным способом и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему), Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила и 2,2 -оксибиспропана, Продукт отфильтровывают, сушат и получают

0,6 ч, (выход 11 ) цис-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-(3-метокси-1-/2-(2-тиазолиламино)этил/-4-пиперидинил)бензамида, т, пл, 140,9 С (соединение 40), П р и и е р 18. Смесь 1,9 ч. 2-хлорбензотиазола, 3,7 ч. цис-4-амино-N-/1-(3-аминопропил)-3-метокси-4-пиперидинил/-5-хлор-?-метоксибензамида и 22,5 ч, метилбензола перемешивают и нагревают с обратным холодильником до утра. Добавляют 1,6 ч. карбоната натрия и смесь перемешивают

4 ч при нагревании с обратным холо" дильником. Слой метилбензола промывают водой и оставляют, Выпавший в осадок продукт., который образуется в процессе реакции, отфильтровывают и растворяют в хлоройорме.Раствор. промывают водой, Объединенные органические слои (трихлорметана и метилбензола) сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему), Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила.

Продукт отфильтровывают и сушат, получают 2,06 ч. (выход 41 ° 2+) цис-4-амина-N-(1-/3-(2-бензотиазолиламино)пропил/-3-метокси-4-. пиперидинил)-5-хлор-2-метоксибензамида, т.пл, 161,5 С (соединение 41).

Пример 19. К перемешиваемой смеси 4,28 ч. цис-4-амино-М-/1-(2-аминоэтил)-3-метокси-4-пиперидил/-5-хлор-2-метоксибензамида, 1,21 ч.

N,N-дизтилзтанамина и 150 ч. хлороформа добавляют раствор 1,5 ч. дихлорпиримидина в 75 ч. трихлорметана.

Смесь перемешивают и нагревают с об15) .1738088 ратным холодильником 80 ч, После охлаждения реакционную смесь выливают в насыщенный раствор карбоната натрия, Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметана и метанола в отношении 95:5 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Оста" ток кристаллизуют из ацетонитрила.

Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,52 .ч, (выход 29,23) моно" гидрата цис-амино-5-хлор-2-метокси-И-(3-метокси-1-/2-(2-пиримидинилами- но)этил/-4 пиперидинил)безамида, т. пл. 123,5 С (соединение 42), Пример 20, К перемешиваемой и охлажденной смеси 5,3 ч, цис-4-амина-N-/1-(2-гидроксиэтил)-3-метокси-4-пиперидинил/-5-хлоро-2-метоксибензамида и 135 ч, N,N-диметилформамида добавляют 0,75 ч., 507, дисперсии гидроокиси натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют 2,2 ч. 3,5-дихлорпиридина„ и полученную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и продукт подвергают экстрагированию дихлорметаном. Экстракт высушивают, отфильтровывают и выпаривают, Остаток подвергают очистке путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент подвергают выпариванию, Оста-, ток перемешивают в 1,1 -оксибисэтане. Продукт отфильтровывают и высушивают, получая в результате 3,2 ч. . Моногидрата цис-4-амино-5-хлоро-N-(1-/2-(5-хлоро-3-пиридинилокси)этил/-3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида, т, пл, 179 С (соединео ние 43), Аналогичным образом также получают: полугидрат цис-4-амино-5-хлоро"N-(1-/3-(4,6-диметил-2-пиримидинилтио)пропил/-3-метокси-4-пиперидинил)"2-метоксибензамида, т, пл, 98 С (соединение 44), моногидрат цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(3-метокси-1-/3-(1Н-1,2,4-триазол"5-илтио)пропил/-4-пиперидинил)бензамида, т. пл, 130 С (соединение 45), цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси5

-N-(3-метокси-1-/2-(2-пиримидинтио)этил/-4-пиперидинил)бензамид, т,пл.

177 С (соединение 46), цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(3-метокси-1-/2-(1-метил-1Н-ими10 дазол-2-илтио)этил/4-пиперидинил)бензамид, т. пл. 118 С (соединение 47), цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(3-метокси-1-/2-(6-метил-3-пиридинилокси)этил/-4-пиперидинил)бензамид, т, пл, 131 С (соединение 48) цис-4-амино-N-(l-/2-(IH-бензимидазол-2-ил)тиоэтил/-3-метокси-4-пиперидинил) -5-хлоро-2-метоксибензамид, т, пл, 221 С (соединение 49)

Ю моногидрат цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-И-(3-метокси-1-/4-(3-пиридинилокси)бутил/-4-пиперидинил)— бензамида, т. пл, t01 С (соедине-. ние 50).

25 Пример 21, Опорожнение желудка крыс измеряют модифицированHbw методом, первоначально разработанным ReynellbC5pray„ Крыс лишают пищи в течение 24 ч и изолируют в

З0 отдельные клетки, Воду убирают с началом экспериментов.

Экспериментальную пищу, которая содержит теплую суспензию 200 мг фенолового красного в 40 мл дистиллированной воды, крысам вводят пероральной интубацией (0,4 мл/крыса) через 1/2 ч после подкожного введения 0,63 мг/кг соединения формулы (I) или физиологического раствора. Через полчаса умертвляют животных смещением шейных позвонков, желудок снабжают напаротомией, быстро перевязывают у привратника .и проксимального отдела желудка и удаляют. Желудок

45 вскрывают и его содержимое экстрагируют 100 мл 0,1 н, гидроокиси натрия.Содержание фенолового красного в этом экстракте оценивают колориметрически при 558 нм на спектрофотометре.

50 В табл ° 2 показаны отдельные результаты после инъекций испытываемых соединений и контрольных инъекций, выраженные в елиницах экстинкции.

fl р и м е р 22 .(сравнительный).

В табл, 3 приведены индивидуальные результаты испытаний по примеру 21 в ед. экстинкции, являющиеся результатом подкожного введения предложенного в настоящем изобрете17

173Е0г

Het — И, 2, 3или4;

-О-, -S-, -NH- или

- (й -С -алкил);

С -С -алкил; где n =

v л

R< иВ

Т. пл., С

Изомер

178,2

1 3-Циано-2-пиразинил -N(CHg)- СНЭ

Цис

Рис

-СН

124,8

170,7

-NHЦис

-СН

4 2-Хинолинил

-CV

Э

Бис

-СН, Цис

12 1, 0

-NHнии соединения при дозировке

0,63 мг/кг живого веса и структурно родственных им соелинений (Т).

Сравнение данных, содержащихся в табл, 3 (предлагаемые соединения), и данных из табл. 4 (известные соединения) демонстрирует, что предложенные соединения существенно стимулируют желудочное опорожнение при низкой дозировке, такой как 0,63мг/кг живого веса, в то время как известные соединения гораздо менее эффективны при такой дозировке. На основании приведенных данных можно сделать вывод о том, что использование предлагаемых соединений повышает желудочное опорожнение, в среднем составляющее приблизительно на 653, 8 то время как применение близкородственных известных соединений лишь приводит к его увеличению, составляющему приблизительно 20/ при такой низкой дозировке, Соединения формулы (I) являются малотоксичными. формула изобретения

Способ получения цис-производных

N-(3"окси-4-пиперидинил)бензамида общей формулы (Т) Соеди- Het Х нение

1 . 2 3

2 6-СТ"2-Пиразинил

3 3-(1-Пирролидинилкарбонил).-2-пиридинил

5 3-Н С-О-С(0)-2-ПираЭ зинил

18

Fee= 2-пиридил, моно" или дизамещенный С -С, -алкилом, трифторметилом, хлором, цианом, или пирролидинилкарбонилом, 4-пиридил, незамещенный или замещенный С -С -аЛкилом, 2-пиримидинил, незамещенный или замещенный гидроксилом или ди(С<-С -алкил)амином,2-пиразинил,замещенный С1-С -алкилом, хлором, цианом или С 1-С -алкилоксикарбонилом, 2"имидазолил, замещенный С1-С+-алкилом, 1,2,4-триазолил, 2-хинолинил, незамещенный или 3-цигно-6-(С -С -алкилокси)замещен-. ный, 5,6, 7,F.-тетрагидрохинолинил-2-замещенный циано или С -С -алкилом или его

N-оксид, 2-тиазолил, 2-бензимидазолил, 2-бензтиазолил или хиноксалинил, о т л и ч а ю щ и " с я тем, что, пиперидин общей формулы

М2 О ОВ1 г-С нх(2}л Я я / 2

С1 общей форЗО алкилируют соединением мулы где M — хлор, бром или метилтио, в среде инертного растворителя и ,при необходимости в присутствии йодистого калия или соответствующего основания, такого как N,N-диметил.ацетамид, карбонат натрия, N N-ди49 этиламин или гидроокись натрия, и целевой продукт выделяют в виде цисформы свободного основания.

" Т а б л и ц а

1738088

Продолжение табл. 1

114;3

-И(СИ>) — -СНз Цис/Н П

6 3-CN-2-Пиридинил

7 3-CN-5,6,7,8-Тетрагидро-2-хинолинил

Цис/0,5Н 0 100,5

Цис 1.34,9

Цис/Н О 109,5

9 . 3"Н С-2-Пиразинил

10 3- (1-Пирролидинилкарбонил)-2-пиридинил

Ц /н,о 126,9

Цис/0,5нзО 140,9.Н (СН 3) -СН,3

-СН

11 3-Н С-2-Пиразинил

12 3-CN-6-СН О-2-Хино Э линил

Цис

-СН

-СН э

Цис/Н О

Цис

13 3-CN-2-Пиразинил

14 2-Хиноксалинил

-NH15 3-CN-5,6,7 8-Тетрагидро-2-хинолинил

Цис 188,3

Цис/Н О 102 3

Ц /н,о 110,9

-N(СН ). 3

-N(CH )9

16 3-С1-2-Пиридинил

17 2-Хиноксалинил

tP. 3-Циано-6-метокси-2хинолинил

-Б(СН3)- -СНэ Цис/и и 103,1

-NH- -CP Цис 114,с

19 3 "C1-2-Пиридинил

20 5-С1-3-F С-2-Пири3 динил

-и(сн )- -cH> Цис/н о 93,6

21 3-С1-5-F .С-2-Пири3 динил

-CH

22 5-CN-4-Пиримидинил

23 3-CN-2-Пиридинил

-СН Цис

-СН -СН Цис

2 э

24 3-СН -5,6,7,8-тетрагидро-2-хинолинил, ¹0êñèä

-СНэ Цис/0,5н о . 99,8

Таблица 2

Соединение Содержание фенолового красного в желудке, ед, экстинкции

Контроль

8 2-Пиримидинил

-N(CH )3

-N(CH )3 (СНз)-в(сн )-NH-NH-СН.3

-CH

"СН

-СН

-СН

-СН э

-СН

1,41

0,507

0,253

0,550

114,7

132,0

149ф8

98,1

115,6

91 9

22

1738088

ПРог олжение табл. 2

0,563

0,493

0,537

0,618

0,403

0,37

0,665

0,639

0,333

0,544

0,297

13

27

33

33

36

38 . осн о оси ь-йД-щ .. f,, Соединение

0 50

0,37 а

0,62

0,51

0,24

0-(1,)+—

1,41

Контроль a. 1Н (z}<

М

Р.мн-(сн,), г с ci у S-(Wzj2, g-(сн,j,— N

Таблица 3

Содержание в желудке фенолакрасного, выраженное в ед. экстинкции.

23

1738088

Таблица 4

0СН3 0 ОСН3

1nt-1-(, Г е, С1

1,05

1,04

Д-зн- (сн,);

1,45

1,12 (OH }з- 1,00 д-Π— (снй 1,12

СРЗ

1,41

Контроль

Составитель Н.Нарышкова Редактор И.Недолуженко Техрер А.Кравчук Корректор И,Самборская

"-аказ 1909 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат. "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина,101. -,.—,i -I — (ñí,j, о-(сн,), осы, Содержаний в желудке фено-, ла красного, ед.экстинкции