Способ получения триазолилхинолиновых производных или их солей присоединения кислот

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению триазолилхинолиновых производных фор-лы @ , где R<SP POS="POST">1</SP> - H. метил. тригалогенометил

R<SP POS="POST">2</SP> - H. галоген. C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>- алкил. оксигруппа. C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси-. амино-. ацетамино-. ацетил. цианогруппа. нитрогруппа. этоксикарбонил или тригалогенометил

R<SP POS="POST">3</SP> - H. C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа: R<SP POS="POST">4</SP>-H. метил или этил

X-валентная связь или -S-. или их солей присоединения кислот. которые обладают фармакологическими и фунгицидными свойствами. Цель - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут взаимодействием галогенохинолинового производного с соответствующим 1,2,4-триазолом или с его меркаптопроизводным при 30-120°С. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли присоединения кислоты. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

А3 (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

Rg R, фД -х- о>

N N R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

flQ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21 ) 4028766/23-04 (86) PCT./HV 86/00026 (07.05.86) (22) 06.01.87 (31) 1718/85 (32) 07.05.85 (33) (46) 30.04.89. Бюл. Р 16 (71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (72) ференц Короди, Ласло Франк, Золтан !!!аламон, Йожеф Шандор, Эмма Почаи и Эржебет Теребещ (НП)

<53) 547.781.785.07 (088.8) (56) К,Бюлер и Д.Пирсон. Органические синтезы. — ч.1. — М.: Мир, 1973, с. 504. (54) спОсОБ пОлучения тРиАЗОлилхинОлинов11х пРОиэводнь!х или их солей пРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению триазолилхинолиновых производных фор-лы

Изобретение относится к способу получения новых триаэолилхинолиновых производных или к их солям, обладающим ценными фармакологическими и фунгицидными свойствами.

Цель изобретения — синтез новых соединений в ряду триазолилхинолиновых производных, обладающих одновременно противовоспалительным и фунгицидным действием.

Пример 1, Получение 4-(1Н1,2,4-триазол-1-ил) — 7-хлорхинолина.

С 07 D 401/12, 401/04//

А 61 К 31/4 7, А 01 N 43/647

D 401/12, 215:00, 249:00) (С 07 D 401/04, 215:00, 249:00) где 11, — Н, метил, тригалогенометил, Rz — Н, галоген, С, -С+-алкил, окси группа, С, -Г4-алкокси-,амино-, ацетамино-, ацетил, цианогруппа, нитрогруппа, этоксикарбонил или тригалогенометил, R — Н, С, -Г -алкил или

Г,-Г -алкоксигруппа; Р. — Н, метил или этил; Х вЂ” валентная связь или

-S- или их солей присоединения кислот, которые обладают фармакологическими и фунгицидными свойствами.

Пель — выявление новых соединений, обладающих указанной активностью.

Получение ведут взаимодействием галогенохинолинового производного с соответствующим I ?,4-триазолом или с его меркаптопроиэводным при 30о

120 С. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли присоединения кислоты. 5 табл.

Смесь 1,98 г 4,7-дихлорхинолина, 1,38 г 1,2,4-триаэола и 10 мл димео тилформамида переменивают при 100 С в течение 6 ч, после чего реакционную смесь выливают в 100 мл воды и нейтрализуют с помощью 1 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония.

Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют и перекристаллизовывают из этанола, Получают 1,61 r целевоro продукта о реакции (выход 70%), т.пл. 169-170 С.

1- 77247

15 руют.

Получают 2,09 г целевого соединения (выход 87 ), т.пл. 117-118 С.

Пример 4. Получение 4-()H1,2,4-триазол-l-ил)-?-метил-6,8-дихлорхинолина.

Смесь 2,46 г 2-метил-4,68-трихлорхинолина, I 82 г натриевой соли 1,2, 4-триазола и 10 мл диметилформамида перемешивают при 100 Г в течение

25 ч, после чего реакционную смесь выливают в 100 мл воды. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.

Получают ?,59 г целевого соединения (выход 93 ), т.пл. 220-222 С.

35

Пример 5. Получение 4- (1Нl,2,4-триазол-1-ил)-?,8-бис-трифторметилхинолина.

Смесь 3,0 r 4-хлор-2,8-бис-трифторметилхинолина, 1,38 г 1,2,4триазола,),38 г карбоната .калия и

30 мл ацетона нагревают до кипения в течение 23 ч, после чего реакционную смесь выливают в )00 мл воды.

Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют, PBcTRopRNT в 5 мл этанола, после чего добавляют 5 мл воды. Вы55 падающий в осадок продукт реакции фильтруют.

Получают 2,42 r целевого соединения (выход 73 ), т.пл. 106-107 Г, 45

П р и и е р 2, Получсвис 4-()Н1, 2,4-триаз ол-1-ил) — 2, Я-диметплхинолина, Смесь 1, 91 r ?, Я-диметил-4-хлорхинолина и l 38 г 1,2,4-триазола расплавляют при 120"С и перемешивают в течение 2 ч.Затвердевающий расплав растворяют в смеси этанола и воды.

Раствор выливают в раствор 0,84 г бикарбоната натрия и 20 мл воды.

Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.

Получают 1,97 г целевого co< .äèíåния (выход 88 ), т. пл. 99-100

Пример 3. Получение 4-(1Н-), 2, 4-три аз ол-1-ил) -?-ме тил-6-ме ток сихинолина.

Смесь 2,44 r 2-метил-4-хлор-6-метоксихинолинхлоргидрата, 1,38 г l, 20

2,4-триазола и 10 мл диметилформамиО да перемешивают при 80 С в течение

3 ч, после чего реакционную смесь выливают в 100 мл воды и нейтрализуют с помощью 2 мл концентрированного 25 раствора гидроокиси аммония. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтП р и и е р 6. Получение 4-(1Н1,?,4 триазол-3 (5) -ил-5 (3) -меркалто)—

2-трихлорметил-Я-хлорхинолина °

Гмесь 3,16 г 2-трихлорметил-4,8лихлорхинолина, 1,48 г натриевой соли 3 (5)-меркапто-1,2,4-триазола и

)О мл диметилформамида перемешивают о при 1ОО С и течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду, Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 2,1 г целевого соединения (выход 55 ), т.пл. 88-)83 Г.

Л р и м е р 7. Получение 4-(5(3)этил-lН-1,2,4-триазол-3(5)-ил-меркапто) — 2,8-диметилхинолина.

Смесь 1,32 г 4-хлор-2,8-диметилхинолина, 1,55 r 3(5)-меркапто-5(3)— этил-1,2,4 — триазола и 20 мл этанола о перемешивают при 30 С в течение 20 ч.

Реакционную смесь выливают в 50 мл воды, Hpéòðàëèýóìò с помощью 1 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония и выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют, Получают 2,41 r целевого соединения (выход 85%), т.пл. 176-177 С.

TI р и м е р 8. Получение 2-(1Н-), 2,4-триазол-l -ил) -З-метилхинолина.

Смесь 1,78 г 2-хлор-3-метилхинолина и 0,69 г ),2,4-триазола расплавляо ют и оставляют стоять при )20 С в течение 4 ч. Расплав охлаждают, затем растворяют в )О мл этанола, выливают в 20 мл воды и нейтрализуют с помощью ) мл концентрированного раствора гидроокиси аммония. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.

Получают 1,49 г целевого соединения (выход 71 ), т.пл. 80-81 С.

Пример 9. Получение хлоргидрата 2-(1Н-1,2,4-триазол-l-ил)-4-метилхинолина.

Смесь 1,78 г 2-хлор-4-метилхинолина, 0,76 r 1,2,4-триазола и 10 мл о хлорбензола перемешивают при 100 С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют, растворяют в

5 мл этанола и осаждают добавлением

10 мл этилового эфира. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.

Получают 1,72 r целевого соединения (выход 70 ), т.пл. 193-194 С.

Пример 10. Получение 2-(1П1, ?, 4-триазол-1-ил) -7-хлор-3, 8-диметилхинолина, 5 1477

Смес ь ?, 26 г 2, 7-дихлор-3, 8-диметилхинолина, 1, 1 г натриевой соли

1,2,4-триазола и 10 мл диметилформамида перемешивают в течение 25 ч при 100 С. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.

Получают 2,48 г целевого соединения (выход 96 )., т.пл. 147-148 0. I0

Пример 11, Получение 2-(3метил-lН-1,2,4-триазол-1-ил)-4,6-бистрихлорметилхинолина.

Смесь 3,99 г 2-хлор-4,6-бис-трихлорметилхинолина, 1,26 г натриевой 15 соли З-метил-1,2,4-триазола и 10 мл диметилформамида перемешивают при

100 Г в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды. Выпадающий в осадок продукт реакции 20 фильтруют и перекристаллизовывают из

10.мл этанола.

Получают 2,76 г целевого соединения (выход 62 ), т.пл. 169-170 Г.

П р и и е р 1?. Получение хлоргидрата 2-(5(3)-метил-lН-1,2,4-триазол-3(5) -ил-меркапто} -3-метилхинолина.

Смесь 1,78 г 2-хлор-3-метилхинолина, 1,38 г 3(5)-меркапто-5(3)-ме- 30 тил-1,2,4-триазола и 10 мл хлорбено эола перемешивают при 100 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют и промывают с помощью диэтилового эфира.

Получают 2,8 r целевого соединения (выход 96 ), т.пл. 190-192 С.

Пример 13. Получение хлоргидрата 2-(lН-1,3,4-триазол-3(5) -ил- 40 меркапто)-4,8-диметилхинолина.

Смесь 1,92 r ?-хлор-4,8-диметилхинолина и 1,21 r 3(5) — меркапто-1,2, 4-триазола расплавляют и оставляют стоять при 120 С в течение 1 ч. Ох- 45 лажденную реакционную смесь обрабатывают с помощью 5 мл горячего этанола, охлаждают и фильтруют.

Получают 1,90 r целевого соединения (выход 65_#_), т.пл, 201-202 С. 50

Пример 14. Получение 4- (1Н1,2,4-триазол-l-ил)-2,8-диметил-5хлорхинолина.

Смесь 2,26 г 4,5-дихлор-2,8-диметилхинолина, 1,38 г 1,2 4-триазола и 0 1 г 9б -ной серной кислоты перео мешивают при 70 С в течение 3 ч.

Реакционную смесь выливают в 50 мл воды и нейтрализуют с помощью 1 мл

?47 концентрированного раствора гидроокиси аммония. Выпадающий в осадок,продукт реакции фильтруют и промывают водой, Получают 2,0 г целевого соединения (выход 77,4 ), т.пл. 117-118 С.

Л р и м е р 15. Получение 4-(5(3)метил-l Н-l, ?,4-триазол-3 (5)-ил-мерк апто) — 2-ме тил-7, 8-дихлорхинолина.

Смесь 2,46 г 2-метил-4,7,8-трихлорхинолина, 1,38 r 3(5)-меркапто5 (3) — метил-1,2,4-триазола и 10 мл диметилформамида перемешивают при о

100 С в течение 8 ч. Реакционную смесь выпивают в 100 мл воды, нейт рализуют и выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют.

Получают 3,10 r целевого соединения (выход 95 ), т.пл. 156-158 С.

II р и м е р 16. Получение 2-(1Н1,2,4-триазол-1-ил)-3-метил-7-,этилхин олин а.

Смесь 2,05 г 2-хлор-3-метил-7-этилхинолина, 1,05 г 1,2,4-триазолхлоргидрата, 0,69 r 1,2,4-триазола и

10 мл.диметилформамида перемешивают о при 100 С в течение 6 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды, нейтрализуют и сырой продукт реакции перекристаллизовывают из смеси этанола и гексана.

Получают 1,52 г целевого соединения (выход 64 ), т.пл. 72-73 Г.

Пример 17. Получение 2-(1Н1, 2, 4-триа зол-3 (5) -ил-меркапто ) -4метилхинолина, Смесь 1,78 r 2-хлор-4-метилхинолина, 1,21 г 3 (5)-меркапто -1,2,4триазола и 10 мл диметилформамида о перемешивают при 40 С в течение 3 ч.

Реакционную смесь выливают в 100 мл воды, нейтрализуют и фильтруют.

Получают 2,37 г целевого гоединения (выход 98 ), т.пл. 96-98 С.

Пример 18. Получение 3-(5(3)этил-lН-1,2,4-триазол-3(5)-ил-меркапто)-3,8-диметилхинолина.

Смесь 1,91 г 2-хлор-3,8-диметилхинолина и 1,55 г 3(5)-меркапто-5(3)этил-1,2,4-триазола подвергают взаимодействию аналогично примеру 16. Сырой продукт реакции перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола.

Получают 1,93 г целевого соединения (выход 68 ), т,пл. 190-192 С.

Другие соединенния, полученные аналогично описанным примерам, приведены в таб.l .

1477247

Соединения общей формулы (1) обладают ценными физиологическими свойствами и ликвидируют или эффективно снижают болевые и воспалительные процес5 сы. При аналгетическом и противовоспалительном пределе доз язвенная активность не наблюдается вовсе или наблюдается только лишь в весьма незначительной степени. 10

О рально принимаемые соединения общей формулы (1) эффективно понижают острые воспалительные процессы.

Согласно методу Винтера каррагининовый отек индуцируется и оценивается 15 у крыс-самцов Вистара, подвергнутых голоданию в течение 16 ч (живой вес

160-180 r). Процент ингибирования вычисляется из средних значений отека у группы крыс, обработанных испытуе- 20 мом соединением и обработанных носителем (карбоксиметилцеллюлоза, КЦЦ в качестве контроля). Значения FD so определяются посредством регрессивного анализа величин ингибирования. 25

Испытуемые соединения вводятся через желудочную канюлю (полую иглу) в виде l -ной карбоксиметилцеллюлозной суспенэии за 1 ч до ввода каррагининовой инъекции. 30

Ингибирующее действие испытуемых соединений против каррагининового отека приведено в табл. 2.

Защитное действие испытуемых соединений против адьювантом индуци- 35 руемого артрита представлено в табл.3 ..

Согласно методу Ньюболда О,1 мл полного стимулятора (адьюванта)

Фрейнда инъецируется в подошвенную 40 поверхность правой. задней лапы крыссамцов Вистара весом 160-200 r.

Объем задних лап измеряется до ввода и спустя 21 день после ввода стимулятора (адьюванта) с помощью ртутного плетизмометра. Испытуемое соединение вводится животным в течение двух недель при ежедневной оральной дозе

25 мг/кг.

При испытании адьювантного (стимулятором индуцированного) артрита, которая рассматривается как лучшее модельное испытание ревматоидного

1 артрита, предлагаемые соединения ингибируют суставные деформации более эффективно, чем контрольные вещества

Напроксен и енилбутазон. Кроме того, испытуемые соединения являются активными не только при лечении морфологических деформаций, но действуют также на функциональное состояние и приспособленность ступеней, а также на общее физическое состояние животных, Аналгетическое действие предлагаемых соединений испытывается согласно испытанию на горячей (56 C) пластине самцов и самок мышей вида CFLP весом 18-22 r. Момент времени появления сдерживающей реакции (Abrochrreaktion) определяется и относится к латентному времени, измеряемому на контрольной группе Вулфе и Мс0оnald 1944). На каждую дозу используются по меньшей мере 10 животных, Испытуемые соединения вводятся орально за 60 мин до испытания в форме

1%-ной метилцеллюлоэной суспензии.

Результаты приведены в табл.4.

Испытание проводится на изолированных крысах-самцах Вистара весом

180-210 г, подвергнутых голоданию в течение 16 ч. Испытуемые соединения суспендируются в l -ной карбоксиметилцеллюлозной суспенэии и вводятся орально при дозе 10 мл/кг.

Спустя 5 ч после обработки животных умертвляют, их желудки помещают в 2,5 -ный формалиновый раствор;

Количество и степень кровотечения при проколе и образования яэв оценивается по следующей шкале: О - нарушение отсутствует; 1 — некоторое кровотечение при проколе (пункции)(менее

l О мл); 2 — диффузное кровотечение или маленькая язва (менее 2 мм);

3 — две или бблее маленьких язв (менее 2 мм); 4 — одна или более больших язв (более 2 мм), При дозах 25 и 100 мг/кг предлагаемые соединения не проявляют язвенного (ульцерогенного) действия.

При испытании острой токсичности величина LD< Напроксена и Индометацина достигает 20,8 и 6,3 мг/кг соответственно, Острая токсичность соединений общей формулы (1) определяется по ме1 тоду Литчфилда-Вилкоксона на самцах и самках крыс вида CFLP. Величины

1 Л„ составляют 500 и 2000 мг/кг перорально.

Предлагаемый способ обеспечивает получение фармацевтических компози ций, содержащих эффективное количество по меньшей мере, одного соединения общей формулы (1) или его соли

1477247

10 при присоединении фармапевтически приемлемой кисло ты в к ач ес тве активной составной части в смеси с подходящими инертными твердыми или жид5 кими фармацевтическими носителями.

Фармацевтические композиции могут быть приготовлены путем смешивания по меньшей мере одного соединения общей формулы (1) или его соли при присоединении фармацевтически приемлемой кислоты с соответствующими инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями.

Соединения (1) могут быть исполь- 1S эованы в терапии, предпочтительно при лечении разнообразных ревматических заболеваний, в особенности ревматоидного артрита, спондилита, остеоартроэа и подагры. Активная сос- 20 тавная часть может быть содержаться в формах, пригодных для знтерального или парентерального приема (например, в форме таблеток, капсул, драже, инъекций и т.д.). Фармацевтичес- 25 кие композиции на основе предлагаемых соединений изобретения могут дополнительно содержать одно или более биологически активное вещество, а также носители и инертные на- 30 полнители.

Доза соединений общей формулы (1) зависит от нескольких факторов (например, живого веса, возраста и состояния.пациента и т.д.). В большинстве случаев доза достигает 10-200 мг/кг живого веса (энтеральный прием) и

1-50 мг/кг (парентеральный прием), Соединения общей формулы (1) обладают также значительной противогриб-40 ковой активностью и являются активными против фитопатогенных грибковых штаммов и болезней.

В табл.5 представлены данные по активности некоторых соединений общей 45 формулы (1) против штамма вида Erysiphe graminis Г. sp. tritici

Метод испытания.

Тепличные условия: температура 50

20 С; относительная влажность 807., сила освещения 6000 лк. Испытуемые растения (озимая пшеница вида МУ-9) выращивается в горшочках (диаметром

20 см) в смеси песка и перлита (1:1). 5>

Среднее количество растений на каждый горшок достигает 180, высота растений 6-7 см. Примерно 8 мл водной суспенэии испытуемого соединения наносят на растения с помощью опрыскивателя.

Степень зараженности определяется спустя 8 дней. Активность вычисляется иэ величин процента ингибирования. В качестве контроля используются торговые вещества под названием Фундаэол 50 WR и Каратен LC 50.

Указанные фунгицидные композиции готовят по известным методам, известным в данной области.

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения триазолилхинолиновых производных общей формулы где R — водород, метил, тригалог енометил, R — водород, галоген, Г, -С4-алкил, оксигруппа, С,-С4-алкокси-, амино-, ацетамино-, ацетил, цианогруппа, нитрогруппа, этоксикарбонил или тригалогенометил;

R — водород, С,-С -алкил,или

С, -С4 алкоксигруппа у

К вЂ” водород, метил или этил, Х вЂ” валентная связь или -S-, или нх солей присоединения кислот, отличающийся тем, что проводят взаимодействие галогенхинолинового производного общей формулы

Rg

R3

Rz Я

О

R3 где R,,R и R имеют указанные значения, с 1,2,ч-триазолом общей формулы

HN — 5

Я»

1477247 !2 где R+ имеет указанные значения, при 30-1 20 С с выделением целевого продукта в свободном яиде или в виде

5 соли присоединения кислоты. ца l

Т аб ли

Т. пл., С

Пример

Выход, Х

RI

Соедннение фГ" (Ia) 1

1

4

5

5

5

7-СН

5-СН

5-СН

6-СН

8-СН

8-ОСН

8-С1

6-СС1

8-СС1

8-ГР

6-С1

8-CF

27

28

29

31

32

33

34

36

37

2-СН

2-СН

2-СН

2-СС1

2-СС1

Ccl3

2-СС1

2-СС1, 2 СС1 3

2-СС1

2- СС!

2-CF3

8-СН Н

8-NHCOCH Н

1 28-130

232-234

205-207

102-104

130-132

169-170

133-135

162-163

157-158

132-133

157-159

106-107

62

57

61

31

47

47

73

8-NH

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

8-С1

Н

Н

Н

Tl

Н

Н

Н

Н

Н

1

3

5

7

9

ll

12

13

14

16

17

18

19

21

22

23

24

H

Н

Н

2-СН з

2-СН, 2-СН

2-СН

2-ХН

2-СН

2-СН э

2-СН., 2-СН

2-СН

2 Снз

2-СН

2-СН, 2-сн 3

2-СН, 2-СН

2-СН з

2-СН

CCH H

2-СН

2-СН

СНз

7-С1

Я-СН.

8-СР

Н

6-СН

8-CH

6-ОСН з

8-ОСН

6-С1

8-Cl

7-CF

8-CF

6-ОН

6-СОСН, з

8-СН

5-Cl

6-С1

7-С1

5-С1

6-Cl

7-С1

5-С1

5-СН

5-СН

6-СН

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н . Н

Н

Н

Н

Н

8-СН

c8 Сн з

8-СН

8-С1

8-С1

8-С1

8-осн

7-СН

8-CH

8-СН

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н Н

Н

1

4

3

3

3

4

1

1

1

4

4

1

1

81 . 75

57

71

88

87

68

58

97

93

86

28

49

57

88

98

74

93

93

59

59

64

169-170

142-144

146-147

88-89

110-112

98-100

117-118

179-180

173-175

142-144

68-70

154-156

238-240

189-190

184-186

208-210

113-115

173-175

147-149

123-124

220-222

168-170

188-190

119-121

120-122

129-131

)477247

Ri

ыход, Х ()б) Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

8-Сн

8-СН з

8-СН

8-Сl

8-С1

39

41

42

43

44

46

47

48

49

5l

52

53

81

44

85

Соединение

56

57

58

59

6)

62

63

64

66

67

68

69

71

72

73

74

76

77

78

79

81

Н

2-СН

C}I з

2-СН

2-СН, 2-СН

2-СН, з

2-СН, 2-СН, СН з

2-СН з

2-СН з

2-СН

2-СН, 2-СС1, 2-СС1

2-СС1

2-СС1, 2-СС1, 2-ССlз

2-СР

Н

2-СН з

2-СН

2-СН

СНз

2-СН, 2-СН

2-СН

2-СН

2-СНз

2-СНз

Н

2-СН

CHз

2-C}l

2-СН з

? -СН, 2-СН

2-СН

2-CH з

2-сН, 2-СН, 7-С1

Н

6-СН, 8-СН з

6-ОСН

8-ОСН

6-Сl

8-01

7-сг

8-CF, 5-Сl

6-С1

7-Сl

6-С1

7-Сl

6-СН з

8-СН, 8-Cl

8-CCl

8-CF

6-С1

8-СР

7-Гl

Н

6-СН

8-СН б-OCH

8-осн, 8-СР

6-Сl

7-Сl

6-Сl

7-С1

7-Сl

Н б-СН

8-СНз

6-ОСН

8-осн

8-CF>

6-Сl

7-01

6-Сl

7-Сl

Н

Н

Н

Н

8-С1

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

8-СНз

8-СН

8-Cl

8-Сl

Н

Н, Н

Н

Н

Н

Н

8-СН

8-СН, 8-Сl

8-Сl

R+ Пример

Н 7

Н 7

Н 7

Н 7

Н 7

Н 7

Н 7

Н 7

Н 7

Н 7

Н 7

Н 7

Н 7

Н 7

Н 7

Н )5

Н 6

Н б

Н 6

Н 6

Н 6

Н 6

Снз 7

СН, )5

СН 15

СН, 15

СН 15

Снз

СН 15

СНэ 15

СНз 15

СН

СНз 15

СН СНз 7

3 7

СН СН 7

СН СН 7

СН CH )5

СН снз 7

СН снз 15

СН СН, )5

СН,СН, 15

СН,СНз 15

Сн снз )5

77

66

59

7)

98

77

68

88

76

42

78

66

79

87

72

)8

48

?4

82

78

98

98

96

99

62

38

79

44

36

77

Продолжение табл.1 е

Т.пл., С

161-162

181-182

)67-169

143-}45

l9l-192

)8á-187

194-195

199-200

205-207.

183-184

184-186

)97-199

)68-17О

206-207

199-200

127-!29

)66-168

188-189

)29-130

190-)92

214-216

208-210

227-228

175-)77

181-182

198-200

192-193

)86-187

180-182

207-208

19)-193

209-21 1

156-158

154-)56

135-137

l7l-172

176-177

) 68-170

171-173

162-165191-193

155-)56

177-178

)72-174

1477247 табп.1 Г

Пример

R, Выход

Х (1в)

pe„

4-СС1 3

Rl.М вЂ” N

s "

М Pg (1г) 62

84

99

51

107

108

109

ill

112

113

З-сн, 3-СН

3-СН, 3-СН

3-CHзз

3-СЕ1

3-CH

144-145

165-166

170-171

124-125

158-160

188-190

213-215

17

17

17

18

18

17

Н

6-СН

ГНз

8-СН з

6-OCH

6-Cl

7-Cl

Н

Н

Н

Н

Н

Н

190-192

205-206

96-98

125-126

134-136

68

98

92

18

18

17

18

8-сн, 8-СН

Н

Н

Н б-Сl

7-С)

Н

6-сн

СН з

3-СН 3

3-Сн 3

4-сн

4-ГНз -(ll

114

116

117

118

Соединение

83

84

86

87

88

89

91

92

93

94

95 ,96

97

98

99

101

102

103

104

106

3-СН

3-СН

3-СН

3-СН

3-СН, 3-СН

3-СН

З-сн, 3-СН, 3-СН

3-СН з

3-СН

3-СНз

З-СН, 3-СН

3-СН з

3-сн, 4-СН

4-СН

4-СН

4-СН

4-СН

4-СН, .

Н

6-СН

7-ГН

8-ГН

6-СН СНз

7-СН СН

8-СН СН

6-0СН

6-Сl

7-Сl

5-СН

6-СНз

5-СН, 6-СН

7-СНз

6-Cl

7-Сl

Н

6-СН, 2-СН

8 CH

6-OCH

7-Сl

6-СС1

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

7-СН

7-СН з

8-СН

8-СН

8-СН з

8-СН з

8-СНз

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СН

16

16

16

16

16

16

16

16

16

16

16

1 0

16

16

71

68

87

58

64

41

99

98

62

51

84

76

96

99

71

66

63

71

66

62 .

16

11рополжение о

Т. пл., С

79-80

88-90

79-80

99-101

81-83

72-73

79-80.

87-89

148-150

119-120

137-139

117-119

138-140

126-128

118-.119

194-195

147-148

111-113

134-136

134-135

124-126

124-126

193-195

169-170

1 477247

ыхо

Х (I а) 38/:1

38/2

38/3

38/4

38/5

2-СН

2-СН, 2-СН э

2-СН

2-СН

8-С

Н

Н

Н

Н

86

71

49

45 (l б) 82/1

82/2

82/Э

82/4

82/5

82/6

82/7

2-СНэ

2-СН э

2-СН

2-СН

2-СН, 2-СНэ

2-СН

Н

Н

Н

Н

Н

Н

69

86

94

78

88

8Э

8) 8-CN

Соедииеиие

119

121

122

123

124

126

127

128

129

131

132

133

134 .135

136

137

138

139 140

141

142

143

144

146

147

)48

149

151

4-СН

4 -СН

4-СН

3-СН

3-СН

Э-сн, 3-CH э

3-СН э

Э-СН, 3-СН з

3-CH

3-СН

4-CH

4-CH

4-сн

4-СН э

4-СН

4-CH

Э-сн, Э-СН

3-СН

3-СН

3-СН, 3-СН э

3-CH

3-СН

Э-СН, 4-Сн, 4-СН

4-сн, 4-СН

4-СН, 4-СНз

8-СН, 6-ОСН

7-Сl

Н

6-СН

7-СН

8-СН, 6-0СН, 6-С1

7-Cl

6-Сl

7-Сl

Н

6-СН

7-СН

8-СН, 6-0СН, 7-Cl

Н

6-СН

7-СН

8-CH

6-осн, 6-Сl

7-Cl

6-Сl

7-Сl

Н

6-СН, 7-СН

8-СН, 6- OCH

7-С1

6-СОСН, 6-ОН

6-СООСН

7-СООСН, 8-С

6-сосн, 6-COOCH

8-С

6-СО СН

6-соосн э

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

8-СН, 8-СН, Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

8-СН э

8-СН q

Н

Н

Н

Н

Н

R Пример

Н 18

Н IS

Н 18

СНэ

СН 18

СН 17

Сн 18

СН, 18

СН 18

CH 18

СН, 18

СН з

СНэ 17

СН 17

СН, 18

СН 18

СН 17

СН 17

СН СН 17

СН СН,18

СН СНэ)7

Сн хснэ 18

СН СН 17

СН,СН,18

СН,СН,17

СН СН 18

СН СН 18

СН,СНэ17

С)) снэ)8

Сн СН 18

СН СН 18

СН « э ) 8

СН СН718

Н 4

Н I

Н 1

Н I

Н 1

Н 7

Н 7

Н 7

Снэ 7

Снэ 7

ССН Н7

СНзСН7 7

81

83

84

74

74

72

79

74

87

78

74

59

67

86

79

68

57

68

67

67

73

72

92

37

63

Продолжение е

T ° éË ° y С

135-137

152-)54

158-160

21 l-212

215 216

204-205

212-213

205-207

213"215

205-206

226-227

228-230

172-174

189-190

172-174 .

188-!90

192-193

179-)80

187-189

209-2!1

145-146

)90-192

192-195

203-205

191-193

185-186

2!4-215

130-131

132-133

117-118

154-156

163-165

149-152

210-212

189-190

238-240

185-188

)84-186

210-214

196-)97

199-2О2

212-2)4

193-195

194-196

171-173 табл.)

1477247

Продолжение табл.1

d т.пл., с р При- Выход, мер Х

R(Со единение

82/8

82/9

2-СН, ?-сн

172-174

186-188

6-сосн, 6-сооснз (lв) 186-187

106/1

6-NO Н

Н 16 75

3-CH (1 г)

6-ИО H

6-NO }!

6-NO H

226-229

240-241

228-230

Н 17 63

CH 17 78

СН, 17 83

3-сн

3-CH 3

3-CH

151/1

151/2

151/3

Т аб л иц а 2

Противовоспалительное действие каррагинином индуцируемый отек у крыс

ИнгибиЕд 50 мг/кг (перорально) СоедиДоза мг/кг (перорально) ров ание роста объема лапы, 7, (спустя

21 день) нение, Р

60,9

38,4

59,1

35 0

25,7

28,1

107

30,6

12,5

25,0

100,0

12,5

25,0

50 0

l 00,0

l?,5

25 0

50 0

100, О

12,5

25,0

12,5

13 5

12,5

100 и сн -сн 7 75 н сн -cH 7 75

29

37

58

18

51

59

69

27

44

27

33

52

86

26

69

21

63

72

29

I 4 7247

38,5

108

51,4

110

I00,9

Фенилбутазон

28,7!

{алроксен

4,1

28

47

64

1

4

12

Индоме— тапин

n — количество испытуемых животных.

Таблнца3

Ингнбнрука!ее действие на артрит у крыс, индуцированный стимулятором

Соединениее, Ф

Доза, мг/кг (перорально) нгиб ироание оста бъема жы,Х на

1-й ень) 28,1

38,2

40,3

40,6

32,8

35,2

46,7

28,4

I7,8

35,2

36,7

32,1

35,2 !

8 ° 5

12 5

16,8

28,4

46

61

62

64

67

69

83

107

108

109

l lO !

38

Фенилбутазон

Напроксен

1".5

12,5

12 5

100

I5

lO

lO

l0

10 !

О

l0

12

12 !

32 !

12

19

61

42

46

61

21

42

45 бб

33

49

64

Продолжение табл.2

1477247

24 блиц а5

Т аб,лица 4

Т а

Испытание горячей пластиной на мылах

Ин витро противогрибковое действие на Frysiphe praminis

Соединение, 1Ф

Доза, мг/кг (перорально) Увеличение

Ингибиро- ЕП о в ванне,% мкг/мп продолжител ьно стн реакции,7

Концентрация, мкг /мл

Соединение, !

32,9

50,6

72 6

83,0

85,3

36,8

90,1

99,6

42,1

70,9

82,0

84,1

91,9

98,8

37,5

400

61!

31,1

64 69

56,9

50

400

30

27,9

107

400

108

31,2

12,5

400

110

138

27,4

Кар атан

LC 50

Фенилбутазон

41,2

45 Хинолинфундазол

50WP

Налрок сен

Составитель Г.Жукова

Редактор Л.Пчолинская Техред N.Лидык Корректор И.Муска

Заказ 2169/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открьггиям при

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

ГКНТ СССР

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 1О!

100 .12,5

1 00

12,5

50 ,100

18

38

22

26

17

19

38

17

39

44

13

24

19

26

43

16

28

59

34

41

88

34

46

46

21

34

52

37

82

29

42

44

31

20,3

42,8 .

76,4

92,7

90,1

49,2

71,6

85,1

89,5

99,4

40,8

67,7

79,8

93,0

96,9

24,9

46,2

72,7

87,9

55,3

72,6

89,1

94,6