Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К FlATEHTY (21,) 3963355/04 (62) 3749300/04 (22) 14.10.85 (23) 01.06.84 (31) 99212/83 (32) 02 ° 06.83 (33) .1Р (46) 15. 03. 91. Бюл. № 10 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. (ЗР) (72) Татсуо Нисимура, Есинобу Есимура и )(итсуо Нумата (JP) (53) 547.869 (088.8) (56) Патент США № 4080498, кл. 424246, 1978.
N 1Ч
1 х (сн ) — т (сн) с(о)-о — с нк;0 — c(0) — ок, — -сн;сю)-ын
H2N s 0 де R) — fI или низший алкил; Rn — незамещенный С4-С! -моноциклоалкил, норборнил, адамантпл, борнил или циклогексил, замещенный С (-С -алкилом, или
R — низший алкил, замещенный циклопропилом, циклопентилом или циклогексилом, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивньцс солей, которые как антибиотики могут быть использованы в медицине. Цель — создание новых активных и быстро впитывающихся веществ указанного класса.
Синтез ведут реакцией соответствующего амин с 2- (2-аминотиазол-4-ил) укГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕ7
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (51)5 С 07 D 501/46, А 61 K 31/545
2 Заявка Японии № 77690/82, кл. С n7 D 501/46, 1982.
Патент С1 .1А ¹ 4189479, кл. 424-246, 1981. (54) ГПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
СЛОМАНЫХ ЭФИРОВ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ АРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕ1 ЯХ КИСЛОТНОАДЛИТИВНИХ СОЛЕИ (57) Изобретение касается производных сломаных эфиров цефалоспорина, в частности получения соединений общей ф-лы I: сусной кислотой или ее хлористоводородной солью в среде органического растворителя в присутствии конденсирующего агента, или с реакционно-способным производным 2-(2-аминотиазол4-ил) уксусной кислоты в среде органического растворителя в присутствии при необходимости основания с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые антибиотики имеют степень биодоступности
56,4-93,57. 5 табл.
1635902
Пзобретение касается способа полУ ров цефалоспорина общей формулы I чения новых производных сложных эфи1
N1I2 Б - — -сисоьн
,т
СН вЂ” S
I1
2 г Ч с- о-сн-о-с- ок, СН
ii il 2 СН,СН,Ж
О Р, О г>ия.
Пелью изобретения является получение новых производных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, позволяющих ускорить впитывание препаратов при оральном вводе их в оргаБ которой Н! является атомом водорода или низшей алкильной 15 группой; незамещенной С -Cig-MQHQIJHK>ралкильной группой, норборниловой, адамантиловой, борниловой группой или циклогекси- 2р ловой группой, замещенной
1 -3 низшими ал киль ными группами, или К является низшей алкильной группой, замещенной циклопропилом, циклопен- 25 тилом или циклогексилом, или их Ьармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в медицине как антибиотики широкого спектра дейстнизм.
Пример 1.
A. Получение дигидрохлорида
1 — (циклогексилоксикарбонилокси) -этил7р-ампно-3(E Г1 — (. - тиметиламиноэтил)—
1Н-тетра зол-5-ил тио)метил1цеф-3-ем4-карбоксилата.
К 120 мл раствора диметилформами- д5 да, содержащего 8,44 r дигидрохлорида 7р-амино — 3-((f1-(2-диметиламиноэтил) -1Н вЂ” тетра зов-5-ил тио)метил цеф3-ем-4-карбоновой кислоты добавляют
3,44 r ацетата калия, раствор охлаждают до ОоC. 10,0 г 1-йодэтилциклогексилкарбоната вводят по каплям в этот раствор при перемешивании, после чего перемешивание продолжает при О С в течение 5 мин. Гсакционную смесь
55 вливают в смесь 120 м. хлористого метилена и 120 мл О, 1 H соляной кислоты. вводный слой оглупляют и рН доводят до 6,0 > 5,44 г целевого соединения. (Nujol), см : 1780, 1750, 1670. Б. Получение дигидрохлорида 1— (UèêëîãåêñèëîêñèêàðáîHèëoêñè)-этил7р- (2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)— 3-()(1 †(2-диметиламиноэтил) — 1H-тетразол-5-ил) тио) метил цеф-3-ем-4-кар боксилата, К смеси 30 мл воды и 30 мл хлористого метилена добавляют 1,8 г соеди-. нения, полученного, как описано выше, и- вводят 0,55 г бикарбоната натрия с ! одновременным перемешиванием. Opraiinческий слой отделяют и высушивают над безводным хлористым кальцием, После удаления агента, используемого для сушки, путем фильтрации в фильтрат вводят 20 мл раствора диметилформамида, содержащего гидрохпорид (2-аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты (60 г) и дициклогексилкарбодиимид (0,62 г), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре. Полученный осадок удаляют путем фильтрации. К фильтрату добавляют 150 мл этилацетата и 100 мл охлажденной льдом воды. Органический слой удаляют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого 3 натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления агента сушки путем фильтрации фильтрат концентрируют до остаточного объема 10 мл в вакууме. К остаточному раствору добавляют безводный эфирный раствор хлористого водорода, полученный осадок извлекают путем фильтрации, в 16359 результате чего получается 0,26 r белого порошка . HK (KBr), см : 1780, 1750, 1660, 1620, 1540. Спектр ЯМР (DMSO-dg), : 1,0-2,2 (10H, м, ); 1,52; 1,55 ЗН, д, J = 6 Гц, 0-СНО-); 2,86 (6Н, с, \ СН И(СН ) ); 3,66 (2Н, с, СН СО); 3,66 (2Н, т, J = 6 Гц, С-СН И); 3,73 и 3,96 (2Н, АВк, J = 18 Гц, 2-Н2); 4,29 и 4,56; 4, 34 (2Н, АВ „,ь, б.с. J 13 Гц, 3-С!1 ); 4,2-4,9 (1Н, м, О );482(2Н,т,3=6Гц, Н 20 С-СНе Н); 5, 14» 5, 18 (1Н, каждый д, J 5 Гц, 6-Н); 5, 70; 5, 75 (1Н, каждый дд., J = 58 Гц, 7Н); 668 (1H, с, тиазол 5-Н); 6,81; 6,89 (1Н, каждый кв., J = 6 Гц, О НО); 9 27; 9 31 (1Н, каждый д., J = 8 Гц, CONH); 9,4 (б); 11,6 (б), Данные элементного анализа: Рассчитано, Е: С 40,30; Н 5,39; N 15,66, Се7 Н т11 07 Б 2 «С1 ° 2Н О Найдено, 7: С 40,31; Н 5,32; N 15,82. Пример 2. Используя методику примера 1, получают гидрохлорид циклогексилоксикарбонилоксиметил-7 - 2(2-аминотиазолацетамидо)) -3/(pf-(2диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил,(4-ил(тио)метил) -цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка. ИК > (KBr), см: 1770, 1680, 1630, 1560, 1580. Сп р 5IMP (П118о-d6), Р: 1,0-2,0 45 (Н м — ) ° 2,84 (6Н, с, N(CH ) ); , 64 (2H, с, СНБО); 3,65 (2Н, т, J= 6 Гц, С-CHqN); 3, 72 и 3,92 (2Н, AB qq, J = 18 Гц, 2-Н ); 4,26 и 4,50 (2Н, АВ gg, J = 13 Гц, 3-СН ); 4,4О 4,8 (1Н, н, ); 4,79 (2Н, т, Н J = 6 Гц, С-СНqN); 5,15 (1Н, д, J 5 Гц, 6-H); 5,71 (1H, д.д, J 5 Гц и 8 Гц, 7-Н); 5,76 и 5,90 (2Н, АВ, J = 6 Гц, ОСИ О); 6 65 (1Н, с, тиа зол 5-Н); 9, 24 (1Н, д, J = 8 Гц, CONH): 9,3 (б); 11,4 (б) . 02 б Данные элемеoòíîro анализа: Рассчитано, Т: С 39,5; Н 5,29; N 15,76. СабНъбХЮО,БЭ 2НС1 2,5 Пе Найдено, Т: С 39,02; H 5,06; N 16,00. Пример 3. Используя методику примера 1, получают дигидрохлорид 1-(циклогексилоксикарбонилокси),-этил7Р- Q-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо 3-((LI-(2-диметила шно-этил-1Н-тетразол-5-ил1 тио1метил) цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка ° Данные элементного анализа: Рассчитано, 7.: С 38, 57; Н 5 ° 63; N 14 о Cqg H g NqOgSp 2НС1 4HgO. Найдено, : С 38,35; Н 5 33; N 14,95. ИК (KBr) см . 1780, 1750, 1680, 1620, 1540. Спектр ЯМР (Var ian EM-390 (90 МГц), ИМБО-с3(,), S : :1,0-2,2 (|OH, м, ); 1, 52, 1, 55 (311, каждый д, 1 = 6 Гц, -О-CH-О), 2,85 (6Н, с, N(CHь) ); Снь 3 66 (2Н, с, СНЕСО); 3 66 (2II т, J= — 6 Гц, С-CH "I); 3, 71 и 3, 94 (2Н, каждый АВкь, J = 18 Гц, 2-Н ); 4,26 и 4,56, 3,34 (2Н, каждый AR s, б.с ° ° 3-СН ); 4 24 9 (1H,м -); 482 (2H, т, J = 6 Гц, С-CH N); 5,13; 5,18 (1H, каждый, п, J = 5 Гц, 6-П); 5, 70; 5,75 (1Н, каждый д.д., J = 5,8 Гц, 7-II); 6,68 (1H, с, тиа зол 5-Н); 6 81, 6 89 (1Н, каждый кв, J = 6 Гц, -ОСНО); 9 27; 9 30 (1Н, д, 1 = 8 Гц CONH); 9,0-10,0{б); 10,5-12,0 (б) . Пример 4. Гидрохлорид дигидрат 1-(циклогексилоксикарбонилокси)— этил-71 .)- (2-(2-аминотиазол-4-ил)ацет1 амидо)-3-(((1-(2-диметиламиноэтил)1Н-тетразол-5-ил) тио) метил) цеф-3-ем4-карбоксилата (0,5 r), полученный по методике примера 1, подвергают разделении в хроматографической колонке, е наполненной Diaion MC1 GelCHP 20P (75-150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Japan), элюирование колонки осуцествляют 207-ным ацетонитрилом — О, 01 Н соляной кислотой. Фракции элюата (780-900 мл) собирают и лиофилизируют, в результате чего получают 190 мг бесцветного порошка. Этот продукт является одним иэ диастереоизомеров относительно асимметричного атома углерода в эфирном звене 5 этого соединения, полученного, как описано в примере 1. () g w 36,7 (с = О, 215, Н О) . ИК (KBr), см : 1790, 1760, 1695, 1680, 1630, 1540. Спектр SNP (DCSO-Q), : 0,9-2,1 6 Гц, СН ); 2,83 (6Н, с, И(СН9) 9); 3,62 (2Н, с, CH CON); 3,64 (2Н ) J 6 Гц, С-СН9И); 3,69 и 3,91 (2Н, АВ„ ) J = 18 Гц, 2-Н); 4,27 и 4,53 (2Н, АВ) ) J = 13 Гц, 3-СН ); 4,05 О (1Н, м, ) : )ð 4,78 (2Н, т, Н J = 6 Гц, С-CHgN); 5,12 (1Н, д, J 5 Гц, 6-Н); 5,71 (1Н, д., д., J = 5 и 3 Гц, 7Н); 6 65 (1Н, с, тиазол 5-Н); 6,90 (1Н, кв., J = б Гц, OCHO); 9,29 (1Н, д, J = 8 Гц, CONH) 9) 3 (б); 11,5 (6) . Данные элементного анализа: Рассчитано, 7: С 39,41; Н 5, 51; N 15,32. СgqНqqН ОчS> 2НС1 ЗН О Найдено, 7.: С 39,49; Н 5,60; N 15,73. Пример 5. 1000-1160 мл фракции элюата, полученной в хроматографической колонке в примере 4, лиофи" лизируют, в результате чего получается 70 мг бесцветного порошка . Этот продукт является диастереоизомерным 40 двойником продукта примера 4. f 3p + 62,9 (c=0,24, И О). ИК (KBr) см : 1780, 1760, 1680, 1625, 1540. Спектр ЯпР (DMSO дь)) I: 0)9 2)1 45 (10H, м, -О ); 1,51 (ÇH, д, J 6 Гц, 55 5 Гц, 6Н); Гц, 7-Н); 6) 80 (1Н) (10Н, м ; ); 1,55 (ЗН, д, Л = б Гц, CH ); 2,82 (6Н, с, N(CH ) ); 3, 63 (2H, с, CH CO); 3, 64 (2Н, т Д вЂ” 6 Гц, С-CH Н С-CHgN); 5,16 (1Н, л, J 5,76 (1Н, дл, Л = 5 и 8 6,66 (1Н, с) тиазо I 5-Н) 1635902 8 кв., J = 6 Гц, -О-СН-0); 9,22 (1Н, д, I J = 8 Гц, CONH); 9,3 (6); 11,5 (6) ° Данные элементного анализа: Рассчитано, ",.: С 39,41; Н 5,51; N 15,32. CgyH NgOg+. 2НС1 ° ЗН О Найдено,,,: С 39,42; Н 5, 60; N 15, 09. Л р и м е р 6. Используя описанные выше методики, получают 1-(3,3,5триметилциклогек сил оксикар бонилокси)— этил- 7 - Р- (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо -3-(f 1-(2-диме тиламиноэтил)— 1Н-тетразол-5-ил) тио)метил) цеф-3-ем4-карбоксилат. ИК (KBr), см : 1780, 1760, 1680, 1620, 1525, 1460, 1380, Спектр ЯМР (Varian ЕИ 390 (ОО мГц), CDC1y) 0,55-2,3 (16Н, м); 1,56; 1,60 (3H, каждый д.,J = 6 Гц); 2,26 (6Н, с); 2,76 (2Н, т, J = 6 Гц); 3,5 (2Н, с); 3,70 (2Н, м); 4,13-4,53 (ÇH, с); 4,94; 4,96 (1H, каждый д., J = 4,5 Гц); 5,33 (2Н, б.с.); 5,86 (1Н, м); 6,26 (1П, с); б 95 (1Н, м); 7,98; 8 05 (1Н, каждый д., J = 9 Гц) . Данные элементного анализа: Рассчитано, Е: С 48,83; Н 5,87; N 17,08. С рН4 Н9018 5. Найд но, Е: С 48,71; Н 5,85; N 17,05. Пример 7 ° 7-1. Ло методике примера 1, получают гидрохлорид 1 — (циклопентилоксикар бонилокси) пр опил-71э - С2- (2-аминотиазол-4-ил) -ацетамидо1-3-(C11-(2-диметиламино э тил) — 1 H-те тр а з ол-5-ил1 ти о)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка. ИК (КВг), см: 1780, 1760, 1680, 1620) 1580) 1380) 1320. Спектр ЯМР (DMSO-дб), 8 : 0,94 (ЗН, т, J = 7 Гц); 1,1-2,1 (10Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с), 3,65 (2Н, т, J = 6 Гц), 3,73 и 3,92 (2H, АВк)) J = 18 Гц), 4 26 и 4 52, 4 33 (2H АВ))в) и б.с., J = 13 Гц); 4,80 (2Н, .T Т = 6 Гц) ) 5)02 (1Н) 6) ) 5) 14) 5 17 (1Н, каждый, д., J = 5 Гц), 5,71, 5,76 (1П, каждый д, д., J = 5 и 8 Гц), 6 66 (1Н, с), 6 69; б 67 (1Н, каждый т., J = 5 Гц), 8, 24; 8, 28 (1Н, каждый д., J = 8 Гц). Элементный анализ: Рассчитано, 7: С 39,85; Н 5,45; М 15,49.! 635902 С т НзтИ 0.,8э 2НС1 ° 2, 5 НдО . Найдено, 7.: С 39,68; Н 5,35; N 15,55. Соединения, полученные по описанному способу, представлены в табл. 5 вместе с их физико-химическими кон-. стантами (примеры от 7-2 до 7-14) . ример ы 8 и 9. Пометодике примера 1 были получ ены с оединения, приведенные в табл, 2 и 3, П р и и е р 10. 1 — (Циклогексилоксикарбонилокси)этил-7 - Р-(2-аминотиа зол-4-ил) ацетамидо !-3-((L1- (2-ди метиламиноэтил) -1 Н-тетра зол-5-ил) тио 1! 5 метил) цеф-3-ем — 4- карбоксилат цитрат. К раствору лимонной кислоты (500 мл) в 50 мл этилацетата добавляют раствор 1 †(циклогексилоксикарбонилокси)-этил-7!э- 2-(2-аминотиазол20 4-ил) ацетамидо) -3-(j f! (2-диметиламиноэтил) — 1Н-тетразол-5-ил1тио) метил) цеф — 3-ем-4-карбоксилата (700 мг) в 3 мл метиленхлорида при перемешивании и охлаждении льдом. 25 Полученный белый порошок отделяют фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат, получая 0,9 г названного соединения. Элементный анализ: Вычислено, 7.: С 43,37; Н 4,96; N 11,68. С 7Н 7Н От 83 2C@Hs0@. Найдено, 7.: С 43,31; Н 4,77; N 11,49. Пр имер 11. А. Получение 2- (2-хлорацетиламинотиазол-4-ил) ацетил хлорида. К pacгвору 1, 17 г 2-(2-хлорацетиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты в 20 мл дихлорметана добавляют 1,04 г пентахлорида фосфора и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 15 мин. Осадок отделяют фильтрацией и сушат под вакуумом, получая 890 мл 45 на 3BaHHQ го соединения . Б. Получение 1 — (циклогексилоксикарбонилокси) э тил-7P- I 22- (2-амина-тиа— зол-4-ил) ацетамидо -3- f f f1-(2-диметиламиноэтил) - Н-тетра зол-5-ил) тио — метил !цеф-3-ем-4-карбоксилата гидро50 хлор ида . К смеси 30 мл воды и 30 мл дихлорметана добавляют 1,9 r. 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-этил-7Р-амино(f 1! — (2-диме тиламиноэтил) — 1Н-тетраз ол-5-ил1 тио) ме тил ) цеф-3-ем-4- кар б оксилата гидрохлорида. Туда же добавляют 0 55 г бикарбоната натрия при лев ремешивании. р ганический слой отде.— ляют и сушат над без водным хлоридом кальция. Pañòíîðèòåëü выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл дихлорметана и раствор охлаждают до -30 С. K нему добавляют 760 мг продукта, полученного на стадии А и смесь перемешивают при температуре от -20 до -15 С в течение 20 мин. К полученной смеси добавляют 0,45 г тиомочевины и 5 мл диметил" ацетамида и смесь перемешивают при комна.;ной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду, водный слой отделяют, доводят рН до 6,0, и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор смешивают с водой и доводят до рН 1,5 2 н. НС1. Водный слой отделяют и после удаления дихлорметана при пониженном давлении подвергают обработке на хроматографической колонке Diaion СНР-20F (75150M, Mitsubishi Chemical Industries, I.td. Japan), элюируя †1 мл 0,01 N НС1 и затем смесью 207 ацетонитрил 0 01 N HC1. Элюат лиофилизируют, получая 0,45 г названного соединения в виде бело ro лор ошка . Пример 12. Получение дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этил-7Р- (2-(2-аминотиазол-4-ил)— ацетамидо -3- (j †(2-диметиламиноэтил) — 1H-тетра зол-5-ил)тио) метил) цеф3-ел-4-карбоксилат дигидрохлорида. Используя 2 — (2-аминотиаэол-4-ил)— уксусную кислоту вместо ее гидрохлорида, по методике примера 1 Б получают названное соединение, данные ЯМРи ИК-спектров идентичны соединению, полученному в примере 1. f Л р и м е р 13. А. Получение гидрохлорида 2-(2аминотиазол-4-ил)-ацетилхлорида. В раствор 1,58 г 2-(2-аминотиазол4-ил)уксусной кислоты в 20 мл дихлорметана при температуре -20 С добавляют 2,08 г пентахлорида фосфора и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 15 мин. После удаления в вакууме растворителя остаток обрабатывают н-гексаном, получая 1,5 г целевого соединения. Б. Получение 1 †/циклогексилоксикарбонилокси/-этил-7 3-/2-/2-аминотиазол-4-ил/-ацетамидо/-3-//1-/2-диметиламиноэтил/-1Н-тетразол-5-ил-тио/1635902 12 метил/-цеф-3-ем-4-карбоксилатдигидрохлорида. В смесь 30 мл воды с 30 мл тетрагидрофурана добавляют 2,0 г 1-/циклогексилоксикарбонилокси/-этил-7 -амин//(1-/2-диметиламиноэтил/- 1Н-тетразол-5-ил) тио/метил/цеф-3-ем-4-карбоксилатдигидрохлорища. В эту смесь с перемешиванием при Î С добавляют 1,1 г 10 бикарбоната родня. В образовавшуюся смесь добавляют 0,99 г продукта, полученного на стадии А, и смесь перемешивают при 0 C в течение 30 мин. Величину рН реакционной смеси доводят 15 до 6,0 и подвергают ее экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт смешивают с водой и добавлением 2Н соляной кислоты величину рЧ доводят до 1,5. Водный слой отделяют и подверга- 20 ют хроматографической обработке в колонке Diaion CHP-20Ð (45-150 мк, фирма "Иицубиси кемикал индастриз, лтд, Япония), причем элюирование проводят 0,01 н, соляной кислотой, а затеи 25 20Х-ным раствором ацетонитрила в 0,01 н. соляной кислоте. Элюат лиофилизируют с получением 0,6 r целевого соединения в виде белого порошка. ИК- и ЯМР-спектрограммы идентичны спектрограммам, полученным в примере 3. Пример 14. Получение дигидр охлорида 1-/цикло гексилоксикарбонилокси/-этил-7р-/2-2-аминотиазол-4-ил/35 аце тамно/-3- // /1-/2-диметиламиноэтил/-1Н-те тр а з ол-5-ил /тио/метил /цефЗ-ем-4-карбоксилата. В качестве исходного соединения используют 2-/2-аминотиазол-4-ил/аце40 тилбромид. А. К раствору 1,58 г 2-/2-аминотиазол-4-ил/уксусной кислоты в 20 мл дихлорметана прибавляют 4,3 г пентабромида фосфора при -20 С и смесь пе- 45 ремешивают при охлаждении льдом 1О мин. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растирают с и-гексаном и получают 1,6 г гидробромида 2-/2-аминотиазол-4-ил/50 ацетилбромцца . Б. К смеси 30 мл воды и 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 2,0 г дигидрохлорида 1 — /циклогексилоксикарбонилокси/-этил-7Р-амико-3-///1-/2-диметиламиноэтил/-1Н-тетра зол-5-ил/тио/55 метил/цеф-3-ем-4-карбоксилата. К смеси добавляют 1, 1 г бикарбоната натрия при перемешивании и температуре О C. К полученной смеси прибавляют 1,04 r гидробромида 2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетилбромида, полученного на стадии А и смесь перемешивают 30 мин при 0 С. Реакционную смесь доводят до рН 6,0 и экстрагируют этилацетатом. К экстрагированному продукту прибавляют воду и смесь доводят до рН 1,5 с помощью 2 NHC1, 1 Водный слой отделяют и подвергают колоночной хроматографии на Дианион СНР20Р (75-150 мкм, Mit sub ishi Chemical Industries Ltd., Japan), элюируя О, 01 н. соляной кислотой, а затем смесью 207 акрилонитрила и О, 01 н. соляной кислоты. Элюат лиофилизуют и получают 0,3 г целевого соединения в виде бело го пор ошка . ИК- и ЯИР-спектры полученного соединения идентичны спектрам для соединения, полученного в примере 1. Пример 15. Получение дигидрохлорида 1-/циклогексилоксикарбонилокси/-этил-7р-/2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/-3-///1-/2-диметиламиноэтил/-1Н-тетразол-5-ил/тио/метил/цефЗ-ем-4-карбоксилата. В качестве исходного соединения используют 1-оксибензтриазоловый эфир 2-/2-аминотиазол-4-ил/уксусной кислоты. А. К раствору 0,52 г 1-оксибензтриазола и 0,6 r гидрохлорида 2-/2аминотиазол-4-ил/уксусной кислоты в 20 мл диметилформамида прибавляют 0,62 г дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре для получения раствора N-оксибензтриазолового эфира 2-/2 — аминотиазол-4-ил/уксусной кислоты в диметилформамиде. Б, К раствору N-оксибензтриазоловorо эфира 2-/2-аминотиазол-4-ил/уксусной кислоты в диметилформамиде, полученному на стадии А, прибавляют раствор 2,0 r 1-/циклогексилоксикарбонилокси/-этил-7Р-амино-3-///1-/2диметиламиноэтил/-1Н-тетразол-5ил/тио/метил/цеф-3-ем-4-карбоксилата в 5 мл диметилформамида и затем перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Полученный в результате осадок удаляют фильтрованием. К фильтрату прибавляют 150 мл этилацетата и 100 мл ледяной воды. Органический слой отделяют, промывают двумя порциями насыщенного водного раствора хлорида натрия по 150 мл и l4 13 1635902 экстрагируют 20 мл 1 н. соляной кислоты. Экстракт подвергают колоночному хроматографированию на Дианион MCI Gel СНР 20Р (75-150 мкм, Mitsubishi Chemical Inda s t ries, L td .°,,Japan), элюируя . последовательно 0,01 н. соляной кислотой и смесью 207. ацетонитрила и 0,01 Н соляной кислоты. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют, концентрируют при пониженном давлении, лиофилизуют и получают 0,30 г целевого соединения в виде бесцветного порошка. ИК (KBr), см: 1780, 1750, 1681, 1620, 1542. ЯИР (ДМСО-с1,), : 1,0-2,2 (10Н, мультиплет, ), 1,52," 1,55 (ЗН, 20 дублет, J = 6 Гц, О-СНО-), 2,86 (6Н, СН3 синглет, М(СНэ)2 ); 3,66 (2Н, синглет, 25 СН СО), 3,66 (2H, триплет, J = 6 Гц, C-СН И), 3,73 и 3,96 (2Н, АВ-квартет, Л = 18 Гц, 2Н ), 4,29 и 4,56, 433 (2Н, АВ-квартет, широкий синглет, J — 1 3 Гц, 3 CH ); 4, 2-4, 9 (1Н, мультиплет, — О ), 4,82 (2Н, триплет, Н J = 6 Гц, С-CHgN), 5, 14; 5,18 (1Н, каждый дублет, 1 = 51 Гц, 6-Н), 5, 70, 5,75 (1Н, каждый двойной дублет, J 5,8 Гц, 7-Н), 6,68 (1Н, синглет, тиазол 5-H), 6,81; 6,89 (1Н, каждый квартет, J = 6 Гц, ОСНО), 9,27, 9,31 (1H, каждый дублет, J = 8 Гц, CONH), 4p 9,4 (широкий пик), 11,6 (широкий йик) . Пример 16. Получение дигидрохлорида 1-/циклогексилоксикарбонилокси/-этил-7р-/2-/2-аминотиаз ол-4-ил/ацетамидо/-3-///1-/2-диме тиламино- 45 этил/-1Н-тетразол-5-ил/тио/метил/цеф3-ем-4"карбоксилата. В качестве исходного соединения используют сложноэфирное соединение, полученное взаимодействием 2-/2-аминотиазол-4-ил/уксусной кислоты с реагентом Вилсмейера (комплексом хлорокиси фосфора с диметилформамидом) . А. Реакция 2-/2-аминотиазол-4-ил/ уксусной кислоты с реагентом Вилсмей55 ера. 10 г хлорокиси фосфора прибавляют к 5 мл диметилформамида и перемешивают ЗО мин при 40 С (получение реагета Вилсмейера) . К раствору, содержащему реагент Вилсмейера, прибавляют раствор гидрохлорида "-/2-аминотиазол-4-ил/уксусной кислоты в 5 мл диметилформамида Ф при -15 C и затем перемешивают 1 ч при температуре от — 10 до -8 С, Б. Сложноэфирное соединение, полученное реакцией 2-/2-аминотиазол-4ил/уксусной кислоты с реагентом Вилсмейера, прибавляют к раствору 2,0 г 1-/циклогексилоксикарбонилокси/;этил7 амино-3-///-1-/2-диметиламиноэтил/1Н-тетразол-5-ил/тио/метил/цеф-3-ем4-карбоксилата в 5 мл метиленхлорида при температуре от -20 до -10 С и затем перемешивают 1 ч при этой тсмпературе. Полученную смесь выливают в смесь 200 мл этилацетата и 200 мл воды, содержащую гидрокарбонат натрия. Органический слой отделяют, промывают двумя порциями по 150 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и экстрагируют 20 мл 1 н, соляной кислоты. Экстракт подвергают колоночной хроматографии на Дианион MCI Gel СНР 20Р (75-150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Japan), элюируя последовательно О, 01 н. соляной кислоты и смесью 20K ацетонитрила 0,01 н. соляной кислоты. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют, концент" рируют при пониженном давлении, лиофплизуют и получают 0,30 г целевого соединения в виде бесцветного порошка. ИК- и ЯМР-спектры полученного соединения идентичны спектрам соединения полученного в примере 1. Оценка биологической активности соединений. Соединения, перечисленные в табл.4, и сравнительные соединения вводят орально мышам, каждое совдинение одной мыши, в дозе 100 мг/кг в расчете на неэфирную форму, т.е. на 7 -/2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо/3-///: 1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил/тио/метил/цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту (далее называемую соединением II). Через 0,25, 0,5, 1,0 и 2,0 ч после введения концентрацию соединения II в плазме каждой мыши измеряют чашечным методом с ис15 1635902 16 пользованием Proteus mirabilis Eb 313 Биодос тупность АИС обвальное введение) 1 100 AHC (подковное введение, Г Результаты испытаний представлены в табл. 5 ° в,качестве тест-организма и рассчитьг вают площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в интервале 0-2 ч (АИС). В качестве контроля мышам подкожно вводят соединение II и рассчитывают ЛИС так, как описано вьпие. Биодоступность рассчитывают по следукще- 10 ,му уравнению. Формула из обретения Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина общей формулы I -СН вЂ” 2 с — о — сн — о — с-оа2 II II 0 В, 0 в которой R является атомом водорода или низшей алкильной группой; R < — незамещенной С -С1 -моно4 циклоалкильной группой, нор б ор нил о вой, адамантиловой, борниловой группой или циклогексиловой группой, эамещенной 1-3 низшими алкильньии группами или R является низшей алкильной группой, замещенной циклопропилом, циклопентилом или циклогексилом, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и— % ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II N) СH-S СН СН М 3 о-с — ок, CHà II с-о-сн— II 0 R1 0 ным производным 2-(2-аминотиазол-4ил) уксусной кислоты в среде органического растворителя в присутствии при необходимости основания с последующим выделением целевого соединения в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 1 в которой RI и R< имеют укаэанные значения, 6 подвергают взаимодействию с 2-(2-аминотиаэол-4-ил) уксусной кислотой или ее хлористоводоролной солью в среде 45 органического растворителя в присутствии конденсирующего агента, или соединение общей формулы II подвергают взаимодействию с реакционноапособ2 сн,сонн II 1 .СНЗ СН2СН2 сн, 17 1635902 О л х a «Ф СЧ 1 Ф О О в л Р ) II Ch О л В \О сГ -л сГ v ° °, »Ф Г Ф ГГ л Г» л л . л Н Ю Э в Х л / С Г (л и cf ° a л О I Г» )Н» л д Р= (Н Ы О О в л Х О \Ф a л д л r л Л 00 л 1 о У Д о ц л 44 а л в Х Г» л О » в и (л Х С л СЧ а Ch / С4 ° a Г л - Л(Ч CO а ъО Ch II 1 а а х СЛ а х Ch СЧ л ° о ° a СЧ л а в II сл О Х СЛ в(Ч а С Ъ . » а о (л о С ) л \О Ф о— л а е л л СЧ О о 04 х С Ъ х о х СЧ л (Ч О о 0 х (Ч 3Ч о х С 4 О О СЧ в ° л л Ch 00 О СЛ Ф ° л л I ! ) Ф г» 14 ф Д C) CO О ° а ° â сь Ф ° л в 3 10 00 Ю л л » Ф ло о Ю х 3 х ® о м к о 1» Ю ф1 а Ф х фЪ 04 о а в оо »С в и (л л C) а О\ о (л 00 »в ) ° а ь О ГС1 M л л (C) ° 00 о (.1 СО ( в Га. » Г(4 Ф ° ° ° Н,»Ф ° а О Д (0 (Н Г44 Х О Д Х о к о Х М) х СЧ I ог 1л 0 о Й а а е 1 Х X Х 0 0 б Ф» ) 0 (4 1 М vo 1 С> .Ч «4 ° » 0 — Г Г 0 0 Г >=О л л х! и I л I л В В 1» с4 - — + — 1 ! (Ч I I I 1 л (Ч О Vl Н (1 м л СЧ ЛЛО л (Ч ° С 1 в О .Ф Фл в, «а ГГ; 4С C С(4 О СО в 40 в х х С 4 С(4 СЧ .Г <с а 1 л ° л х 1их л 1-> (Ч д> — О Д г ФФ«г л > СГ О 3 К 00 (х -К ° т — л « - л ГГ х х в\О л в соХ ° а 1 Ф ц л g n л СЧ л ° О ф л Х(Ч, à Π— г II ° Г К) л И Г» л а СЧ Л a Vl ВЬ ВГ-» л °,О Ц Г II Ц " Г-Ф Г ° ФО ra ° - сГ г 00 . О л «Г aw Di И Г» Il Ф О р ) Ф-. СГ a х кх и Zl <б II I» t(Х N t(х (Ч СЧ в СЧ ФЛ 1 О л в Р ) Фл,л Ф-» г О :т Г в х I W и л «) 0O л а С 4 ° В ° Г х z в л х Ch M л о л (4 И () В л в л (C f» С ФФ ГРД Г Х «Т СЧ Г» 00 Я lI 4С ч л а ° л л l0 f» а СЧ «4 С0 Г» ° L»C Х (1(Ч (Ч ° СЛ х СЧ -:1 И О л СФ4 (Ф1 сло л а л ° 0 » О Я Х 4О 1635902 20! 9 х N,л с>Ъ л а ° а л N ГВ л Cj> с-» »Ъ Жл а л т»«((Ъ >О а!» И "л «>(Ъ Я\ (ЪЪ О II -" Н « л >О аЪ « ° е С! л л ° ° гВ ° О(К О и х N л) «л ф »> а с>Ъ ° с>Ъ Ц е :т п Г Ъ >сЪ « II ° с! ) 3; ! И с! 2 и ° II > л -jI I= (О а в а л дхх о ,Г » а О>О л- с! ф -л! ! И мЪ (Ъсс -3 Р > >>j ! Й х « х N >0 м с»4 а л Ch а f a с>Ъ л ° е !» О> 0 а сЪ II ° » В ° г с. ! « х (1 и I ел сч (7Ъ с!ъ CO а « о !. л О с!ъ (Ъ В а - >сЪ л (ч (Г\ >о а (Ъ оЪ ь МЪ л r ОЪ 0Ъ «л Ф о х и л х >-4 о х С"4 О х (Ъ л х v х (4 ° Ь >(Ъ сч >О I! х >Ъ (»4 х и х ь сч >О ф ОЪ >(Ъ л е (Ъ (Ъ ((Ъ О л ( а л >ГЪ 3(Ъ »Ъ Л >(Ъ л е (СЪ (Ъ! ! 1 О ф >О а « ф 0 с 1 а « -:1 (с> к.v о (j> а ъ х 3 с3 с Ъ Ф >Ъ В е » ф сч (Ъ (Ъ ° л ФЪ (n v I» cj> к фЪ х t!j v и (>Ъ И Ь» о Ц> и Ф х ф\ (»> и (Ъ >л л о е О\ О с"Ъ CO ( л (ГЪ >(Ъ х О К) л о а С(\ О (Ъ С0 л ° « Ю оЪ Р \ ° ° ° ! »о ° ° ° ° ! o !a ° ° ° ! 0 >И ((j ((j а х О с! о >х (б (>j Р» х О v >Õ >Ъ! ((j c> \» (jj О Х 1 Ю сч (» О г О !с 1 с>ъ II I х о И Ф (» О (g g О ((\ х () Я> С» х и 1 (4> Ю (Ъ 1 ((> х 1 (Ъ 1 л.» >О 1 а х с Ъ ъ/ а ОЪ ° В ох >a e г» -» с1 л >0 N 1 и о а > ) « а х М х б И . >О а 10 >- ОЪ Лг !4 ° o л nCj Х а e>(1! «е л ° с»4 л С>Ъ ф С! а е QQ > « сЧ ° л ((Ъ сЧ w Cj> 0 Х «>Оп ° I0 л л ф»е «сч g >ъ(сълсч Хл.«е- л (»4 (Ч ««>II «И О х ->сЪ, ! » Ф 1 -) е и1 е» > в Г-> ОЪ «!-» 0 г» ф Ch «>О -:т ъ ° и ф с Ъ с 2 O Di с:! Ф ! Q 1 II ° и О СЧ О Ц.л(СЪ -! - >Ч . Ъ о и !с - и > о и а а Д а а>Ъ >В> a aQ ° ф е>Ъ ° х х с!Rm 0 еФ СЧ С! " (И»»,а с Г - !» 4 34 ° х ! 3 1 «(Чс Ъ Ы «Ф МХХ(Ъ Х ХО4 Р «NN а (Ч вЂ” З сЧ . » И - IC> >О й. г ° 4 Л a>» е N (Ъ ° " Ф 0 СТ ° «В с-» О (Ъ:т л л»л гс гс >О Фс! Н !.» Н е лх е и JC >ОЪ ф QQ л » а л Х CV CV « » х е CV х и с>Ъ X >0 / еQ а С>Ъ (ГЪ Х а (»Ъ i a C>1 б > о о -- х CjQ (»4 е и - х (4 сЧ >) >О ° л ° лQ 1» 3 (»1 Cj> а л г с>Ъ N с>Ъ a »» C) > 0» в ("Ъ - с"1 Cj> a ea i m« >0 О аи и » a Q ОЪ>О Х а >0 е О II - & 24 163590.2 з aI «« И3л !0 л 3л Ф Ф «С 7 ° М и ° а (Ч -ихл в(Ч а C4 - Се! С ° « Ф л в С 1 f е л О Cf л О.ZN О N 0 лр в Х ° Щ ! е ъГ ° «и л Cf а х ф и ф И О е! (Ч е О1 Cf N Гл а а ° и л 3 3 . Рх СЧ а С л И3 ° «(Nf ф 5л и е (EV »-3 ° a С ! «(° л В(, О а a g х Ес! а Ъ. СЧ 0(ъ а о а ° «(ч о (3 O a a о ф ЪГ М a CV Х л - Ch Ъ.Г ° a+ Се!»» 00 (Ч C(3 в а ОО Н 0 N е 34»Ф ° э !. 1х О > Р I О <3(I е ф a Q D г л оо л е а СЛ в л аа о е х л л v х СЧ о х н л 1 х (.3 х СЧ О С 1 О у в лв ° е а Л О и л а л сл се! е (0 о« а С С Ъ ° i(3 О «в С 1 СЧ A и о с» Ю 4l х (0 Ю х О СВ cn v О (3Ф R м т х ° ° ° л,о v w ° ОО Я ф ф I3 Х о >Ц ф ф С4 х о о О ф г !Зц 03 I 0 м ф 0Î С(1 0(Ф х Ы 0(6 I о 0( х I 1 сч 1 I л (Ч CV C3l е CV О 1 ° л л oCh е « О л Nf ray И О Г-а N О Ъ и л е 3 ° & л л I ) a ° (Ч Х сЧ сч r g )и )3 @ е л МЪ Гл e",eg «Л ! СОл Х лф ХСЧ О ° е 33 ((3 ° 4,"1 е а елQg +мh3 О\ С 1 ° а Сф N л -e ° ., ° л фо О 3 И «сЧ О И ЕЕ О И ф N. (n c -р 1И ° а а .в .„0(Х Л3 & C1 Л « iе(,, О е в л- Nf С л . a lgô а aQ Ц в И3ф ((СЧ Х се! - О . Ф сч се! ц и ф в -«а «Х cV л И ел «1 CV СЧ aW CI 0 0 N «I р л СЧO л л е е 3 ° л (Г! - 3 Х а Х Ц 4)»е ° ° » а л СЧ е» ев Ц 1Г ° в Се! (3l Ю Ь х -o а Е 1 ° «W O 0 СЧ @ Х О ф ° a л» е Д О 3 М Ю . сО й3 Х О 00 О о еф Ю Pl е» ! »» о аЩ о Q(3 л т л Ю л а л О W < !i Фе i@i елл3 С иф - sr Х ел «Ф (Ч, а h W((l t(ла 1 lO ° л o и цо а ф л Х ° в «Х 3 ИИ фх -- з х СЧ л e о Д О СЧ И3 л СЕЪ a a(3 О У О Се! Х в 1 е а ---- Ф-° a е е ее»3 ф - -а 0C4C4 N М л В СЕ!, I a a аi л «Л r Хсс! ФХ СЧ a ., - и ф г g g e м О О < CV C) ° t (Ч СО Л СЧ iо И С М «а « a « С!С! g<((l И Ю ф О Ф а и и Щ л ° « О в С 1 о и фл л D л с(1 С(3 а «л-3 х и Ф (.е а е ф Х а СЧ CV е х « О л О, g a 1О а (h Х - в. aChл о. о, C3l ю а (Я е х СГ1 в а РЪ ф Х а е v х N a« С Ъ Ih 0Ь ф ц См ф О еп R (3l 26 1635902 Ц lO (Н 1» ° л В - х r с и о» со й»а л в е ср1 рл а :Т и « л х О II -) CO а « С! СЧ х / К) X л О Х Ch M л о ° а Н ) lD л) Ц Р ), О в О « о ° л СЧ сА О и л л сч о х ф е в а сп л Е 01 00 a a С 1 Се1 о е4 х ч 1 о х СЧ ° е в а л е е О Л о r О0 Ф е л л а ° л а Ю СЬ е ОО С ) о сч О О0 а е ов С 1 С 1 Ch ОО е а оо (О (и и Ю 41 R рО Г ° ° р,р ° ° ° ° «р ра ° а и 4: c(I (Н 04 х Д I 1 1 у с» о у Cll х и ! О1 6 х о I (Ч 1 л I л Й (0 а и;. Н еа ««0 (Н (1 г IC О Н ° лф«»ga д Х a+ ° a ел) 0r сч с! ЦХ Х ! » - (С1 ° - - в »е Ц»» » ° О, 1! и Л ° «С О а «©» Я Щ О р-1 ъ.г ° е Х ° Н (И ia aaa «сЧ Ы !Н О (Н С.! Г". и е (Ч е в««в (0 W С4Ъ Ю Х О Х в р Ф р» л Q ЪГ ° е 1м в ри 1Н w И Х .«! Н О (Ч «Р) w «Л 0е «Ъ СЧ р х е. Vl О0 a Ch л СЧ ° ccrc ue g t(-Å «сО, - лсЧ (Ч eVlO и лЛ !(Чф е а а Д в Ж Р) (с\ Ю Н t(Ch II Ю ф ч0 С0 «ф О1 л Г т е С0 в Я Ю .сС 00 л ° е Ю. гс (»1 С(! а х с ) у (Ч л «\Ф а (Ч с \ c0 е «л » ("1 ° в е г л О tf u » Н л л Х лр О II в н ) С Ъ 00 л ««(» Ц (Ч СЧ л ° а х гс О XW л а СР1 ю х ф\ -a а р» » o u о х о х (Ч р (л о См о Н!В ° Ф х (!В о «И ° clI хЯ ыон а )Я О р» Д Л »б (Г\ в а вQ Х 0» 4 40 н ц--е ° Ф » ° Оо X. С W et О! с 1 р сО Н ХГ О(3 (Ч ДС> О е> щ л ° «Х щ»лре ° о г », 4ф м (Ос Н !0 П Ц a Q в лй» а (0 р РЪ Д; Х О Х О Ф- »- М р° a л а 1б a \/ ° Ю Н (с1 Н Хлu 1 Н! (ч «л, р(ч l(0 (О ф в(!1, (ЧАГИН ° О (Г1 ра g Ц ра (.» вЩ» а СР1 ° åÈ " Х л а И! СЧ ф «gCI СЧгс а Л 1О(Л И О Н Н hC ° «(el л1 . 3х » E СЧ F4 1 Ъ « »» ° л СЧ г (Ч «е ъг Х а СЧ еЪ О К) ° е ° a «с О ° 11 we(С О в а ° ° а (р) Q © е О м х ж н с л » С 1 Ю СЧ О Ю е О0 Ю (") О р О в Ю а Ч0 о - и (л р а о а + ое ф г е в ь (С\ (0 (С! I е !И ° е ° (б ф ц !(а. в л К) Р=-" Ф ЫО0 С» л в «ф ха А л в Н «л (Г, р-) а ар 1 « б Ю. ° ! -» л ю а ц 1635902 28 л сч Ф а Ф л С0 g сч л О (!1 л () о сч а О е (П (э (О ) О1 00 ф х « о с 4 ф л л rl l! ((1 с CO л (» (о с4 сч е.О о х с(о (Хu Ф Ch Х (0 и и х ((( (M О л 0 о О О о е 00 (» \ ((1 л л О е К) о . ф л а C) г с (х л ° л (»1 л О (» 0 и о (((Р» I«(4Ъ х » х 1 !.t 1 (сч 1 1 N u » (l О II (Ч (-) (7 (» а «л ° (1 1-, tf сч л ф ) )1 Р:"" (d О е а ° хх а Г Я »t О ,О ° л 11 .т L ) л tf ll л (-) х С«1 л «Г 101. ." О Д (») л !! г- о а л 1- х л х CV 00 с 4 О ° «Л Х ° О х ох » х JC ф (1 а е х (»4 <. 7 с»3 < 1 О1 л «л (" ) у Ж Г» а С» (»4 .Г («) с.(И л ° a a О ° -- o ° ° (О 1 л а «и х ° «л (1 л ф а л л а ° л rl C a (/) и 11 л г ы Г О 1! « «1 е ф х и Б Р е g (а х с л СО х л ° — л Ц 1 (.(1 0» сч е ф О1 O a а Ц х О а,О ° «х « » 0» О а сч! 1 Сп 1635902 Та блица 2 Н21 . 8 Н,СОХН N — N, СН2S I,.сн, СН СН N с-о- сн; о- с-ов с "з I II О О.2НС ° (А) Элементный анализ для Спектр ЯИР (DMSO-d<),8 (В) HK (KBr) ° см Пример 8-1 (циклопентил) (В) 1760, 1680, 1620, 1530, 1370 8-2 1 (циклогептил) (B) 1780, 1760, 16801 1620 1540, 1460, 1420, 1370 в-з -С, ) (циклооктил) 8-4 (А) СууНуз N ОтЯ э 2НС1 2, 5НаО С Н N Рассч., Х: 38,22; 5,13;. 16,04 Найд., X: 38 19Е 5 26, .16 31 (А) СатНзтН,рОт8з 2НС1 2в,5НкО С Н N Рассч., Х: 39,85; 5,45, 15,49 Найд., Х: 37,81, 5,66; 15,66 (А) СааНу Н ОтБ 2НС1 ° 2,5НаО С Н И Рассч. ° й: 40,63, 5.,60, 15,23 Найд., Х! 40,61, 5,65, 15,22 (В) 1760, 1680, 1620, 1530, 1450, 1380 (A) С эаНят N>+ S 2НС1 «ЗН 0 С Н N, Рассч. ° Х: 43,04, 6,21, 14,12 (циклододецил) Найд., Хг 43,06; 6,14 14,26 (В) 1 760, 1690, .1625, 1540 > 1470, 1450, 1380 1,8-2,1 (8Н, и), 2,86 (6Н, с); 3,66 (2Н, с); 3,67 (2Н, т, J 6 Гц); 3,74 и 3,94 (2Н, АВка, J 18 Гц); 4,28 и 4 ° 52 (2Н, АВ„а, J 13 Гц); 4,81 (2Н, т, J 6 Гц); 5,06 (1Н, б) ) 5,16 (1H, д, J 5 Гц), 5,71 (1Н, д.д., д 5 и 8 Гц), 5,74 и 5,90 (2Н, АВ ay, J 6 Гц); 6,48 (1Н, с); 9,28 (1Н, д, J 8 Гц); 11,6 (б); 9,5 (б) 1,0-2,2 (12Н, м), 2,85 (6Н, с), 366 (2Н, с); 366 (2Н ° т, J 6 Гц), 3,73 и 3,95 (2Н, АВка, J 18 Гц), 4,28 и 4,52 (2Н, кб э .1 - 13 Гц), 4,5-5,0 (1Н, м); 4,81 (2Н, т, J 6 Гц); 5,16 (1Н, д, J 5 Гц), 5,72 (1Н, д.д., J 5 и 8 Pq); 5,77 и 5,90 (2Н, АВка, J 6 Гц), 6,68 (1Н, с), 9,28 (1Н, д, J 8 Гц);- 9 3 (б), 11,6 (б) 1,1-2,1 (14Н, м)) 2,84 (6Н, с)", 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, J 6 Гц), 3,72 и 3,93 (2Н, АВ gya J 18 Гц), 4,27 и 4,51 (2Н, AB 8, J 13 Гц); 4,80 (2Н, т, J 6 Гц, 4,5-5,0 (1Н, м), 5>15 (1Н, д, J 5 Гц), 5,71 (1Н, д.д., J 5 н 8 Гц)-, 5,76 и 5,91 (2Н, АВка, J 6 Гц), 9,22 (1Н, д., J 8 Гц); 9,3 (б); 11,5 (б) 0,8-2,0 (22Н, м), 2,84 (6Н, с), 3,65 (2Н, с), 3,66 (2Н, т, J 6 Гц), 3,73 и 3,92 (2Н, АВ,а, J 18 Гц), 4,28 и 4,51 (2Нк АВкаэ J 13 Гц) э 4э80 (2Hs тв J - 6 Гц), 5,71 (1Н., a.ä., J 5 х 8 Гц), 5 16 (1Н, д, J 5 Гц); 4,5-5,0 (1Н, м); 5,76 и 5,90 (2Н, АВ кф, J 6 Гц); 6,84 (1Н, с); 9,25 (1Н, д., J 8 Гц), 9,30 (б), 11,5 (б) 1635902 Продолжение табл. 2 8-5 (А) СЗСН 1 N 07Sy 2HCI. 2,5НаО С Н N Рассч., Х: 42, 20; 5, 571 14,61 д ° Х3 42эОО 5 ° 421 14 83 8-6 СБ СН (В) 1780, 1680, 1630, 1540, 1460, 1420, 1380, 1310 (3-борнил) (A) М "Ю "фот83 2НС1 2Н О С Н - N Рассч., Х: 42,751 5,38; 14,96 Найд., Х: 42е47» 5,38, 15,00 (адама нтил) (В) .1770, 1680, 1630, 1540, 1455, 1420, 1370, 1345 CHR 3 (1-иеятил) (А) C Hg N 0 8 ° 2НС1 2 ° SHç0 Os75 (ЗНв дв Л 6 Гц)1 Оэ87 С Н N (6Н, д, J 6 Гц), 0,6-2,2 (8Н, Рассч., Х: 42,10, 5,89; 14,78 м); 2,84 (6Н, с), 3,64 (2Н, c) Найд., Х: 42у025 6,04, 14,71 3,65 (2Н, т, 3 б Гц), 3,73 и 3,94 (2Н, АВ„, J 18 Гц)., (В) 1780, 1760, 1680, 1630, 4,0-5,0 (1Н, м)) 4,27 я 4,51 1560, 1460, 1420, 1375 (2Н, АВкб, J 13 Гц), 4 80 (2Н, т, J 6 Гц), 5 ° 16 (2Н, д., J 5 Гц), 5, 73 (1Н, д.д., J Sè8Гц); S,78è5,91 (2Н, АВ квв, J 6 Гц), 6,64 (1Н, с), 9,24 (1Н, д, J 8 Гц), 9,3 (б), 11,5 (б) 0,83; 0,86; О, &8 (9Н, каздъФ, с.), 0,6-2,6 (7Н, м), 2,84 ° (6Н, с), 3,65 (2Н, с); 3,66 (2Н, т, Л 6 Гц)1 3,74 и 3,95 (2Н, АВ ка, Л 18 Гц), 4,29 и 4,52 (2Нв АВкь» J 13 ) > 4э4"5эО (1Н, и); 4,80 (2Н, т, J 6 Гц)", 5,16 (1Н, д, J 5 Гц), 5,72 (1Н, д.д, J - 5 и 6 Гц), 5,78 и 5)92 (2Н, АВка, J 6 Гц); 6,66 (1Н, с) э 9ю 26 (1Н ° дэ Л 8 Гц); 9,3 (б) 11,5 (б) 1,1-2,6 (14Н, м), 2,84 (6Н, с), 3,64 (2Н, с), 3,64 (2Н, т, J ° 6 Гц), 3,71 и 3,93 (2Н, АВка, J - 18 Гц); 4,27 и 4,50 (2Н, АВвв Л 13 Гц), 4,79 (2Н, т, Л6Гц), 5,15(1Н,д, J 5 Гц), 4,4-5,0 (1Н, м), S,64 (1Н, д;д., J - 5 я 8 Гц); 5 77 и 5,91 (2Н, АВка, J 6 Fzt) ° . 6 66 (1Н, с), 9,24 (18, д, J 8 Гц) ) 9,3 (б), 11,5 (б) 33 1635902 Таблица н,н в Сн,сохн-г — N N JI ! СН2З М" СН, СНСН М С вЂ” Π— СН-О-С-OR II II О СНз О 2 НС1! АР (0НЯ0-, ) >8 ) Элементный анализ для ) HK (KBr) см Пример (А) CssП3»Н»0»8» 2НС1 2» 5Не0 С Н М Рассч., Х: 38 22; 5, 18 16,04 Найц. ° Zs 38»tá ° 5 ° 09»> 16 ° 08 9-1 (циклобутил) (B) 1 760 > 1760 ° 1680 ° t 625 > 1525, 1440, 1366 >-2 Д (А) Сеа Н ssh<078» 2НС1 2,5Н<0 С Н И Рассч., й: 39,0$; 5,29, 15,76 Найд., Х: 38»951 5,32> 15,82 (циклопентнл) (B) 1780 1760» 1680 1630 1540, 1440, 1380з 1360 S (А) CNHssh>tOSS s 2НС1 2Н»0 С Н N Рассч., X1 41,07, 5,54, 15,40 Найд., 1: 40,95; 5,54, 15,28 (В) 1780, t 760, 1660, 1630, 1540, 1450, 1380 (А) СааН ззНЧ0т89 2НС1 2,5Н 0 С Н N 39,11, 4,99, 16,42 38,99; 5>09» 16,27 Рассч» Х> Найд., Х: (циклопропилиетил) (В) 1780, 1760,, 1690, 1630, 1540, 1450, 1390 9-3 (цикло ге птют) 1,51, 1,55 (3H, каздый д., J 6 Гц), 1,2-1,6 (6Н, и), 2,84 (6Н, с), 3,6$ (2Н, с); 3,66 (2Н, т, J 6 Гц); 3,72 и 393 (2Н, АВ ка> Э 18 Гц); 4,28 и 4,56; 4,Э4 (2Н, калцый АВхе и б.с., .7 13 Гц); 4,6-5,1 (1Н, м), 4;80 (2H J « 5 13, 5,16 (1Н, каздЫ1 д., J 5 Гц) 5, 71, 5, 75 (!Н, каццый д.д> » J»» 5 и 8 Гц), 6,67 (1Н, с), 6,78, 6,87 (1Н, каицый кв» J 6 Гц), 9>24» 9 ° 28 (1H> каздый д., 7 8 Гц), 9,3 (a) 11,6 (б) 1,1-2,2 (ЯН, и), 1,51, 1,56 (3Н, какдый, д., J 5 Гц)1 2,84 (6И, c),3,64 (2Н, с), 3,64 (28, т.J 6 Гц)>3;72 и 3,93 (2Н, АВ„з,д 8 Гц) 14,28 н 4,54, 4,33 (2Н>каидый Авзз н б.с.,J 13 Гц); 4,80 (2Н, т, J 6 Гц), 4,8-5 2 (1Н, и), 5,13; 5,17 (1Н, казей д. ° J 5 Гц); 5,71, 5,76 (1Н, каццый д.д» J «5и8 Гц), 6,66 (1Н, с); 6,80, 6,89 (1Н, каздый кз. J $ Гц); 9,24, 9,27 (1Н, каидый д.д., J 8 Гц), 9,4 (б) ° 11,6 (б) 1,0-2,2 (15H> м); 2,84 (ЬН, с), 3,65 (2Н, с); 3>С5 (2Н, т, J 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, АВку J «18 Гц), 4 >26 н 4 ° 551 4,33 (2Н, казцый АВ„е н б.с>» J « 13 Гц); 4,80 (2Н, т, J б Гц), 4,5-4,9 (1Н ° м), 5,10; $,17 (1Н. каздЫ1 д . J 5 Гц); 5,71; $,76 (1Н, каздый д.д. ° J 5 и 8 Гц), 6,66 (th, с), 6 ° 801 6,89 (1Н, каздый кв» J 5 Гц); 9,24, 9,28 (1Н, д,» J 6 Гц), 9,4 (б); 11,6 (б) 0,1-0,7 (4Н, и); 0,8-1,5 (th» и), 1,53, 1,$7 (ЗН, кацщМФд., J 6 Гц), 2,84 (6Н, с); 3,66 (Н, с), 3,66 (2Н, т, J б Гц), 3,73 и 3 93 (2Н АВ„а J t8 Гц), 3,60; 4,00 (2Н, каидый д, J « 7 Гц), 4,28 и 4,57 1635902 36 Продолжение табл.3 1 (циклопеитилметил) 9-6 .-сн;> (цикгогексилметил) (2-циклогвксиаэткл) . »- Hz (4-метил-циклогексид) (А) СатНзт "еОт8 г 2НС1 2H O — СН С Н N Рассч» Х: 40,30 5,39; 15,66 Найд., Х: 40,06; 5>081 15>39 (В) 1780 81г*> 1760> 1680, 1625, 1540, 1450, 1395 * Sh означает плечо пика (А) С26НЗЧН гОтВг 2НС1 ° 2Н О С Н N Рассч., Х: 41>071 5,54, 15,40 Найд., X: 41,03; 5,38, 15,40 (В) 1780, 1760, 1680, 1625, 1540> 1450> 1390, 1360 (А) СФ9 Н44090тзв 2HCl 2>яа(1 С Н N Рассч., Хг 41,48» 5,52, 15,01 Найд., Хг 41 ° 51 5,76, 15 ° 24 (В) 17SO 1760, 1680, 1630, 1540 ° 1450, 1400, 1360 (h) CgSH N O S g 2HCl ЗНаО С Н Н Рассч>» Хг 40,191 5,66, !5,06 Найд» Х: 40 ° 30; 5,66, 15, 11 (В) 1780, 1760 ° 1680, 1630, 1540, 1450, 1380 4,34 (28, камдый АВ„в я Ь.с., 13 Гц), 4,80 (2Н, т, З 6 Гц); 514, 517 (1Н, хамдый д, J 5 Гц); 5,72; 5,76 (1Н, камдый д.д. > J 5и 8 Гц), 6,66 (1Н, с)г 6,81 6>90 (1Н, кв, J 6 Гц), 9,24, 9,26 (1Н, камдый д, У S; 9,3 (б); 11,5 (б) 0,9-1,9 (8Н, и), 1,53, 1,57 (ЗН, камдый д, J 6 Гц); 1,92,2 (1Н, м), 2,84 (6Н, с), 3,64 (2И, с), 3,64 (2Н, т, J 6 Гц)1 3,72 и 3,92 (2Н, АВ „а, J 18 Гц), 3,01, 3,04 (2Н, камдый д., J 7 Гц), 4,28, 4,54> 4,34 (2Н, камдый АВ z6 и Ь.с.,,J 13 Гц), 4,80 (2Н, т J 6 Гц); 5,14, 5>16 (1Н хамдый д., J 5 Гц); 572, 576 (1Н, с7 камдый д.д.,J 5 и 8 Гц), 6,65 (1Н, с), 6>81, 6,90 (18, камдый кв., J 6 Гц); 9,22> 9,26 (1Н, камдый д.> J 8 Гц) 9 3 (б)> 11,5 (б) 0,6-2, О (11Н, и) < 11, 52, 1, 56 (ЗИ, камдый д, J 5 Гц); 2,84 (6Н, с), 3,64 (2Н, с), 3,66 (2Н, т, J 6 Гц), 3,73 и 3,94 (2Н, AB„„J 18 Гц) > 3,94, 3,97 (2Н, камдый д., J 6 Гц), 4,27 и 4,55, 4,34 (2Н, камдый АВ „а и Ь.с., J 13 Гц), 4,80 (2Н, т, J 6 Гц), 5,141 5,16 (1Н, каадый д» J 5 Гц), 5,71, 5,75 (1H, камдый д.д., J 5 и 8 Гц), 6,66 (1H, с) г 6>80, 6,90 (1Н, каждый кв, J 5 Гц); 9,25 j 9,29 (1Н, камдый д., 7 8 Гц), 11,6 (б); 9,4 (б) 0,6-1,9 (12Н, и), 1,52, 1,56 (ЗН, камдый д., J 5 Гц) . 2,84 (6Н, с);3,65 (2И, c);3,66 (2H, Ь.,J = 6 Гц);3>72 и 3,93 (2H> АВка У 18 Гц) 4,0-4,3 ("Н,м),4,28 и 4,56 4,33 (И, каждый AВЬ»,б.с.J 13 Гц) 5,80 (2Н, т, J 6 Гц); 5, 14;5,17 (1Н, J 5 Гц, камдый д), 5,70, 5,77 (1Н, камдый д.д» J 5 и 8 Гц)г 6,66 (1Н, с), 6,80, 6,90 (18 каждый кв, J 5 Гц), 5,24 ; 5,27 (1Н, камдый д» J 8 Гц), 9 ° 3 (б), 11,5 (б) 0,88 (ЗН, т) г 0,6-2,2 (9Н, и); 1,51, 1,54 (ÇH, каадый д» J 6. Гц) 1 2,84 (6Н, с)g 3 ° 64 (2Н, с); 3,65 (?H, т, J 6 Гц); 3,72 и 3,91 (2Н, АВка> J 18 Гц);! 4,0-5,0 (1Н и); 4, 26 и 4, 53, 4,33.(2Н, кавдый АВха и Ь.с>» J 13 >гг) > 4>80 (2Н, т» J 6 Гц), 5,13; 5,16 (1Н, камдый f 635902 38 Продолвекие табл. 3 (3-не тилциклогексил) НС > IO (2-метилциклогексил) 9-11 ((цис) -2-метилциклогехсил) З(Ф >-l 2 ((транс) -2-нвтилциклогексил) (А) С ВНдтйбО»Бь 2НС1 ЗН О С Н N Рассч., I:г 40, f9, 5,66; 15,06 Найд» 2: 40,411 5,691 15,25 (В) 1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1450, 1380 (А) Себ Н Н От8» 2НС1 ЗН О С Н N Рассч» Й: 40,19, 5,66, 15,06 Найд» Z! 40,25; 5,56> 15,03 (В) 1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1450, 1380 (А) СеаНвтНтОт8» 2НС1 ЗНаО С Н N Рассч., I! 40,63, 5,60, 15,23 Найд., Х: 50,81, 6,52; 15,49 (В) 1785 ° 1760, 1680, 1630, 1540, 1450, 1385 (А) СуеНге НчОг8у 2НС1 2 ° 5H О С Н N Рассч., Хг 40,63, 5,60, 15,23 Найд., Zt 40,71 5,52г 15,45 (В) 1780, 1760, 1690, 1625, 1540» 1450 ° 1380, 1360 д., f 5 Гц); 5,71> 5>75 (1Н ° кавдый д.д., J 5 и 8 Гц); 6 66 (1Н с) б 80 6 88 (fH кавггый д., J 8 Гц), 9,3 (б) ° 11,5 (б) 0,91 (ЗН, д, J 6 Гц)1 1,51", 1 56 (1Н, д, J 6 Гц); 0,6-2,2 (9Н, м), 2,84 (6Н, с), 3,65 (2Н, с), 3>,66 (2Н, т, J 6 Гц), 3,73 и 3,93 (2Н> АВ >в> Л 18 Гц); 4,0-5 0 (1H, и), 4,27 и 4,55; 4,33 (2Н, калдый АВ„е и б.с., J «; 4>80 (2Н, т, J б Гц), 5,13> 5,17 (1H каидый д., J 50 Гц), 5,71; 5 76. (1H, кал ггый д.д., J 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с); 6,81, 6,89 (1Н, калдый кв, J 6 Гц) 1 9,23, 9,26 (калдьв1 д., J 8 Гц), 9>3 (б) > 11,5 (б) 0,86; 0,89 (ЗН, кахдый д., J 6 Гц), 0,7-2,2 (9Н, м); 1,52i 1,56 (ЗН, кавдый д» J 6 Гц), 2,84 (6Н, с); 3,65. (2Н, с)> 3,65 (2Н, и, J 6 Гц), 3,72 и 3>93 (2Н ° АВге> J «18 Гц); 4,27 и 4,55, 4,33 (2Н, калдый АВ„ви б.с, Т 13 Ги)> 4;80 (2Н, т, J «6б ГГцц) ) >>4,0-5,0 (1Н м), 5, 13, 5, 16 (1Н, каицый д.д., J 5 Гц), 5,69, 5,75 (1Н, какдый д.д., J 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с); 6>81; 6,91 (1Н, какдый кв. ° J 6 Гц) 9,23; 9,26 (1Н> кавдый д., J 7 Гц); 9,3 (б), 11,5 (б) 0,83 (ÇH, д, J 6 Гц); 0,82,2 (9Н, м); 1,$3; 1,57 (ЗН, кавдый д., J 6 Гц); 2>84 (6Н, с), 3,65 (2Н, с), 3,66 (2Н, т, J б Гц); 3,72 и 3,92 (2Н, АВ»е, J 18 Гц), 4,26 и 4,54, 4,33 (2Н, каждый АВ к ° и б.с., J 13 Гц); 4,5-5,0 (1Н, м); 4,80 (2Н, т, J 6 Гц) 1 S,! 3; S,15 (1Н, кахдьв1 д > Л 5 Гц) > 5>69 j 5>73 (1Н, кавдый д.д., J 5 и 8 Гц) г 6>66 (1Н, с), 6,80, 6,89 (1Н, кавдый кв., J 6 Гц); 9,24 (1Н, каждый д., J 8 Гц), 9,3 (б), 11,6 (б) 0>89 (3H, д, J 6 Гц), 1,51, 1,55 (ÇH, казцый д» J 6 Гц), 0,8 2,2 (9H, м); 2,84 (6Н, с) 1 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, J 6 Гц); 3>71 и 3,91 (2Н, АВ„ь, J 18 Ггг), 4,26 и 4,54, 4,82 (2Н, кагкдый АВ ка и б. с., J 13 Гц); 4,0-4,6 (! H и)", 4,89 (2Н, т, J 6 Гц), 5 ° 13, 5,16 (1Н, какдый д. ° 5 Гц)! 5,70; 5,7$ (1Н, каи1635902 9-1 Э ((видо) -3норбориил) 9-14 ((в к 3 о) -2-НОрбор нил) 3 сн, СН (феихил) сн 9-16 (1 "матял) СН ъсн.-снз (h) С38 Н3тN30 83 2НС1 2На0 С Н N Рассч» Х: 41,17> 5,31, 15,43 Найд., й: 41,30, 5,31; 15,28 (В) 1780, 1760, 1690, 1625, 153$, 1450, 1380» 1310 (А) С36837Н30т Вэ 2НС1 2,5На0 С Н Рассч» Х: 40>78; 5,37; 15,27 Найд»> Х: 40,87> 5,13; 15,13 (В) 1785, 1760> 1690, 1630, 1530, 155, 1380, 1315 (А) СЗ! H43Nq+S3 ° 2НС1 2 ° 5Нл0 С Н N Рассч., Х: 42,90) 5,81; 14,53 Найд» > Х: 42>71 5,62, 14,59 (В) 1780, 1760, 1690, 1630, 1540, 1450, 1380 (А) 03, H43N30383 2НС1 2>5Н»0 С Н N Рассч» Х: 42,80; 6,02, 14,49 Найд., Z: 43 ° 02, 5>843 14,47 (В) 1785, 1760, 1690, 1630, 1540, 1450, 1380 Продолкеиие табл. 3 дыйд.д,, З5и8 Гц);6,66 (1Н, с); 5,80; 6,90 (1Н, кз., J 6 Гц), 9,22, 9,25 (1Н калдый д., J 5 Гц), 9,3 (б), 11,5 (б) 0,8-2,5 (1ОН, м); 1,51, 1,55 (ЭН, д., J - 6 Гц); 2,83 (ЬН,с) 3>63 (2Н, с), 3,63 (2Н> т, .У 6 Гц), 3,71 и 3,91 (28, АВ„а> J 17 Гц), 4,25 и 4,54, 4,32 (2Н, калднй АВ » и б.с., J 13 Гц)> 4,78 (2Н, т., J 6 Гц) 4,5-5,1 (!Н, и); 5,12, 5,15 (1Н>, калдый д, 7 5 Гц), 5,71,.5,75 (1Н, каидый д.д»> J 5 и 8 Гц), 6,65 (1Н, с) j 6,79; 6,90 (18 ° каидый кв., J 6 Гц), 9,20, 9,24 (1Н, какдый д., J 8 Гц) > 9,3 (б); 11>5 (б) 0,8-2,5 (1Н, и) 1>51, 1,55 (ЗН> калдый д., J 6 Гц); 2,84 (ЬН, с), 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, 3 Ь Гц); 378 и 392 (2Н, АВ в, J 18 Гц) g 4,26 и 4,$4 (2Н, АВкк> .! 13 Гц); 4>248 (1Н, м), 480 (2Н, т., J 6 Гц), 5,03, 5,06 (1Н, каждый д., J 5 Гц); 5,73 и 5,76 (1Н, калдый д.д., J 5 и 8 Гц); 6,64 (1Н, с); 6,80, 6,89 (1Н, каждый кв., J Ь Гц), 9,20, 9>24 (1Н, калдый д., J 8 Гц), 9,3 (б), 11,5 (б) 0>80 (ЗН, с); 1,08 (ЬН, с), 0,82,0 (7Н, м.) ; 1,55, 1,59 (ЭН, калдый д., J 6 Гц); 2,84 (ЬН, с), 3,64 (2Н, с)," 3,66 (2И, т, J Ь Гц)", 3,73 и 3>92 (2Н> АВке» J 18 Гц), 4,22 (1Н, б.о.) > 4,28 и 4,57 (2Н, АВкв> 3 13 Гц); 480 (2Н, т, J - 6 Гц), 5 14, 5,1Ь (1Н, калдый д., J 5 Гц), 5,68, 5.,75 (18, каядый д.д., 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н> с), 6,83, 6,88 (1Н, калдый кв, J 6 Гц) > 9,24, 9,28 (1И, калспый д,, J 8 Гц); 9,3 (б) 11,5 (б) 0,70; О, 78 (ЗН, калдый д. ° J 6 Гц); 0,89 (6Н, д., J 6 Гц), 1,52; 1,57 (ЗН, калдый д., Л 6 Гц), 0,6-2,2 (9Н, и), 2,85 (ЬН, с), 3,66 (2Н, с), 3>66 (2Н т, J 6 Гц), 3,78 и 3 98 (2Н, АКкв> J 18 Гц), 4,25 и 4,55> 4,83 (2Н, АКкви б.с. > J 13 Гц), 4050 (1Н, м), 513, 516 (1Н, калдый д. J 5 Гц); 4,80 (2Н, т, J 6 Гц), 5,71, 5,74 (1Н, калдый д.д., J 5и 8 Гц), 6,65, 6,66 (1Н, калдый с), 6,80; 6,86 (1Н, калдый кн, J - 6 Гц); 9,28 (1Н, калдый д., J 8 Глл); 9,3 (e) 11 4 (б) 42 1635902 (2, 6-диметилциклбгексил) 3 1 — сн (1-цихлогексилэтил) (2-э тилцнхлогексил) C<>(H«NqO>S+ 2НС1 2НвО С Н Я Рассч., Х: 41,82"> 5,69 ) 15,14 Найд» Х: 41,68 5,65, 14,90 (В) 1785, 1760, 1690, 1630, 1540, 1450, 1385 (A) C11H» N7Oy S> 2HC1 2HZ0 С,Н N Рассч., Й: 41,82; 5,69, 15,14 Найд., Х: 41,61(5,85, 14,94 (В) 1 785 > (760 > 1690, 1630, 1540, 1455, 1380 (А) Св Н»Н9078з 2НС1 2>5НвО С Н N Рассч., Й(41,38, 5,75; 14,97 Найд., Х: 41,14> 5,57(15,14 (В) 1780, 1760, 1680, 1625, 1535> 1450, 1380 Продолжение табл.(0,84 (6H, д., (7 Гц), 0>Ь2,2 (BН, м), 1,54, 1,58 (3Н, кавдый д., J 6 Гц), 2,84 (ЬН, с); 3,64 (2Н, с); 3,65 (2Н, т, J 6 Гц); 3,72 и 3,91 (2Н, АВкв, J 18 Гц) (4,1-4,9 (1Н ° и); 4,24 и 4,54, 4,36 (2Н, АВ kq u б,с. > J 13 Гц) > 4,79 (2H> т> J 6 Гц)> 5,14 (1Н, д., J 5 Гц) > 5,70; 5,76 (1Н, кавдый д.д., J 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с), 6,80, 6,88 ((H, кв., J 6 Гц), 9,21, 9,26 (1H, кахдый д., J 8 Гц); 9,2 (б), 11,4 (б) 1,20 (3Н, д., J 6 Гц); 1,52; 1,55 (ЗН, кавдый д., J 6 Гц), 2,84 (6Н, с) > 3,64 (2Н, с), 3,64 (2Н, т, (6 Гц); 3,72 и 3,92 (2Н > АВкв ° 3 18 Гц) > 4 >26 и 4,54, 4;38 (2Н, ка:кдый АВ„в и бс., J 13Гц), 4049 (1Н, м); 4,79 (2Н, т> J 6 Гц); 5, 14; 5,1Ü (1Н, кавдый д., J 5 Гц), 5,71; 5,75 (1Н, кахетий д.д., J 5 и 8 Гц), 6,65 (1Н, с); 6,81; 6,89 (1Н, кавдый кв.; J 6 Гц); 9,21, 9,25 (1Н, кавдый д,, J 8 Гц) ) 9,3 (б.с ° ), 11.,5 (б.с.) 0,85 (ЗН, т, J 6 Гц) t 1>52(1,56 (ЗН, каздый д., J 6 Гц)) 0,6-2,2 (11Н, м)g 2,85 (6Н, с); 3 ° 65 (2Н, с); 3,65 (2Н, т, 6 Гц) (3 72 и 3 92 (2Н> ABьв> J 18 Гц), 4>28 и 4 56; 4 33 (2Н, калдый АВ в и б.с.), 4,79 (2Н, т,, J 6 Гц), 4-5 (1Н, б.с.)ъ 5,12, 5,15 (1Н> кавдый д, Т 5 Гц), 5,68; 5,74 (iH каждый д.д., J 5 и 8 Гц) > 6,65 (1Н, с) > 6,79; 6,89 (1Н, кв,J6Гц);922;926(1Н, кавдый д., J ° 8 Гц), 9,2 (б) ) 11, 5 (б) 1635902 N 4 сн,s I .- -"3 СН,СН2М 2 НС1 СООСН-О-C — Щ СН 1 М 2 3 R O Пример 8-2 8-3 8-4 8-5 8-6 8-7 сн 9-2 сн 9-3 сн -СН Н 9-6 сн сн, 9-9 сн кс 9-10 СН 9-11 сн 9-12 СН Н НС СН3 haft, 44 Та блица 4 46 1635902 9-13 СН 9-14 СН з сн 3 — CH H 9-18 СН 9-19 СН 7-2 Jð i 7-7 СН, Продолжение табл.5 Таблица 5 Биодоступность, 7. АИС*,,и г/ч/мл Испытываемое соединение по примеру 74,0 62,0 56,4 62,8 80,7 93,5 9-13 9-14 9-18 9-19 7-2 7-7 28,7 24,0 21,9 24,4 31,3 36,3 Предлагаемые соединения Сравнительное соединение А** Подкожное введение соедииения 16,2 41,8 38,8 100 Составитель Г.Гуляева Редактор М.Циткина Техред М.Дидык Корректор Н.Ревская Заказ 763 Тираж 242 . Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина, 101 8-2 8-3 8-4 8-5 8-6 8-7 9-2 9-3 9-6 9-9 9-10 9-11 9-12 30,0 22,3 23,2 33,1 29,4 22,9 22,0 30,0 25,4 24,4 22,1 30,1 35,4 35 5 36,1 77,2 57,4 59,7 85,3 75,9 59,1 56 «,5 77,1 65,3 62,8 .56,8 77,4 91,2 91,5 93,0 * Среднее для 4 мьппей 45, ** А — дигидрохлорид пивалоилоксиметил7Р-/2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо/-3///1-(2-диметиламиноэтил)-1-Н-тетраэол-5-ил/тио/метил/цеф-З-ем-карбоксилата.