Способ получения безводного кристаллического цефадроксила

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения безводного кристаллического цефадроксила, применяемого в медицине. Цель - создание новой кристаллической формы цефадроксила с лучшей устойчивостью во времени и к воздействию окружающей среды. Получение цефадроксила с содержанием воды 0,8-3,9% с определенными рентгеновскими дифракционными свойствами ведут добавлением в водный раствор свежеприготовленного из 7-аминодезацетоксицефалоспориновой кислоты цефадроксила растворителя - диметилацетамида, N - метил-2-пирролидона или монометилформамида. Процесс ведут при контроле PH в пределах 5,5-6,0 с образованием соответствующего сольвата, который осаждают, отфильтровывают и после высушивания суспендируют в изопропаноле, содержащем либо 3-4% воды, либо 25-30% метанола и 1-4% воды при 45-55°С с последующим отфильтровыванием целевого продукта. В сравнении с известным моногидратом цефадроксила устойчивость полученного безводного цефадроксила увеличивается, т.е. величина падения устойчивости за 5 мес хранения при 40°С составляет 1,5% (с 95,7 до 94,2%) против 2,9% (с 94,8 до 91,9%). 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН д

С@

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355130/23-04 (22) 25.01.88 (31) 8714180 (32) 17.06.87 (33) GB (46) 23.09.90. Бюл. К 35 (71) Рифар С.р.Л. (IT) (72) Леонардо Марсили (IT) (53) 547. 869. 1 ° 07 (088, 8) (56) Патент СНА ¹ 4160863, кл. 544-30, опублик., 1979.

Патент С1ЧА Р 4388460, кл. 544-23, опублик. 1983.

Патент СНА № 4504657, кл. 544-30, опублик. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕЗВОДНОГО

КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ЦЕФАДРОКСИЛА (5?) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения безводного кристаллического цефадроксила, применяемого в медицине.

Цель — создание новой кристаллической формы цефадроксила с лучшей ус-,. тойчивостью во времени и к воздейИзобретение относится к способу получения новой кристаллической формы антибиотика цефалоспоринового ряда, а именно безводного кристаллического цефадроксила, который находит применение в медицине.

Цель изобретения — создание новой кристаллической формы цефадроксипа, обладающей более высокой устойчивостью во времени и к воздействиям окружающей среды.,SU„„1595340 А 3 (51)5 С 07 D 501/22//A 61 К 31/545

2 ствию окружающей среды. Получение цефадроксила с содержанием воды 0,83 9Х с определенными рентгеновскими дифракционными свойствами ведут добавлением в водный раствор свежеприготовленного из 7-аминодезацетоксицефалоспоринсвой кислоты цефадроксила растворителя — диметилацетамида, N-метил-2-пирролипона или монометилформамида, Процесс ведут при контроле рН в пределах 5,5-6,0 с образованием соответствующего сольвата, который осаждают, отфильтровывают и после высушивания суспендируют в изопропаноле, содержащем либо 3-4Х воды, либо 25-307. метанола и 1-.4Х. воды ищи

45 — 55О С с последующим oTAHJIbTpoBbI ванием целевого продукта. В сравнении с известным моногидратом цефадроксила устойчивость полученного безводного цефадроксила увеличивается, т.е. величина падения устойчивости за 5 мес. хранения при 40 С составляет 1,5Х (с 95,7 до 94,2X) против

2,9Х (с 94,8 до 91,9X) . 3 табл.

Используемые сокращения: 7-ADCA—

7-аминодезацетоксицефалоспорановая кислота; К.F. — содержание воды, определенное титрованием по Карлу Фишеру.

Спектры ядерного магнитного резонанса регистрировали в растворе двуокиси дейтерия(Р О) (15 мг/мл) на спектрометре "Вариан" XL-300.

Пример 1. Цефадроксилдиметилацетамид сольват.

1595340

7-АРСА (45 г) добавляют к 700 мл метиленхлорида при комнатной температуре. Добавляют 35,5 г триэтиламина . за 15 мин при перемешивании при тем5 пературе ниже 25 С. Затем добавляют каплями 42,3 r триметилхлорсилана за

30 мин. Смесь перемешивают при 30 С

90 мин, после чего охлаждают до

100 C. 10

Добавляют 31 г диметиланилина и

63 r D (-) -и-оксифенилглицилхлорид гидрохлорида гемщ иоксан сольвата и смесь перемешивают при -5/0 С около 90 мин.

Добавляют 170 мл воды и реакционную смесь перемешивают 30 мин. Водную фазу разбавляют 350 мл диметилацетамида и рН доводят до 6,0, постепенно добавляя диэтиламин при 25ОC. Смесь перемешивают при 20 С 120 мин. Сольват цефадроксилдиметилацетамида собирают фильтрованием, промывают диметилацетамидом с водой 2:1, затем ацетоном:, что дает после высушивания при 40 С

81,3 г указанного в заголовке соеди- 25 нения. К.F,=0,5 1%.

Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией {HPLC):

63,3% на сухое основание.

Протонный магнитный резонанс (IIMP)!yp

6,9-7,35 d (мультиплет, С Н -); 5,59 ,Р (дублет, С(7) — H); 5, 15 о (синглет, CH-CO); 4,98 l Гдублет, СН-S); 3,023,42 с (мультиплет, S-C«I ); 1,8 Х (синглет, СН ) . Эти пики характерны для цефадроксила. Следующие далее пики относятся к растворителю: 2,833,01 Ф (синглет, синглет, N (СНз) );

2, 04 У (дублет, СОСН з) .

« С-япеоный магнитный резонанс gp (SIMP); 21, 07 Ю (СН -C=); 30, 93 8 {СН -S)

58,78 Ю (СН-NH ); »9,51 JÐ (СН-S)„ 61,61

8 (NÍ-CH-CO); 1 24 у 60 " (С-CH ); 1 26 у 1 1 д (C-СООН); 166,21 1 (gO, p -лактам)9

172,37 Р (CooH);У 172,58 Ю (rn-NH); 5

129р05 8, 132,7 Ю, 118,99 I, 160,45 8 (ароматические атомы углерода). Эти пики характерны для цефадроксила.

Приводимые пики относятся к растворителю: 23, 15 g (СО-СН ; 37,93 d (И-СНз); 40,85 8 (М-СН ); 176, 74 4 (co) .

Пример 2. Практически безвод-: ный кристаллический цефадооксил.

50 r цефадроксилдиметилацетамид ° сольвата, полученного по примеру 1, 55 суспендируют при 48 — 50 С в 380 мл изопропилового спирта, содержащего

3,8% воды. Через 120 мин смесь охлаждают до 10 С, фильтруют и промывают ацетоном, что дает 36,5 г практически безводного кристаллического цефалоспорина, содержащего 2, 1% воды.

Порошок показывает рентгеновские диффракционные свойства, определенные на дифрактометре РЫ 1710 с нормальным сканирующим излучением ради" о ации (длина волны Я 1,5405 А), получаемой с рентгеновской трубкой Cu/Ni, 40 кВт, 40 мА, приведенные в табл,1.

Пример 3. Цефадроксилмонометилформамида сольват.

30 r 7-ADCA добавляют к 450 мл метиленхлорида, добавляют 28,8 r три- . метилхлорсилана и смесь перемешивают

10 мин. Затем прикапывают 23,7 r триэтиламина за период 30 мин, причем температура дают достичь 30 С.

Смесь перемешивают 2 ч при 30 С, затем охлаждают до — 10 С.

Добавляют 21 r бис-триметилсилилмочевины и 45 г D(-)-п-оксифенилгли-. цилхлоридгидрохлоридгемидиоксан сольвата и смеси дают реагировать при о

-5 С 90 мин. После дополнительного

30"минутного перемешивания при 0ОС .добавляют 115 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают

30 мин, водный слой охлаждают до 5 С, разбавляют за 60 мин и рН устанавливают на уровне 5,7 при 20 С. После

2-.часового перемешивания суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают смесью монометилформамида с водой

2:1, далее ацетоном, что дает после высушивания при 40 С 49 г указанного соединения. K.F. = 0,9%.

Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) 79,8% на сухое основание.

Протонный магнитный резонанс (ПМР): наряду с характеристическими пиками цефадроксила, показанными в примере 1, следующие пики обусловлены растворителем: 7,98 У (синглет, НСО); 2,7 Ф цис-(синглет NHCH ).

"зС-ядерный магнитный резонанс (ЯМР): наряду с пиками,,характерными для цефадроксила и показанными в-примере 1, следующие пики обусловлены растворителем: 27, 07 Р (СН ); 167,6 Ф (Н-СО) °

Пример 4. Практически безводный кристаллический цефадроксил. 30 r цефадроксилмонометилформамид сольвата, полученного как указано в примере 3, взмучивают в 150 мп смесй 1:1

55

5 159534 метанола и изопропилового спирта с 1 воды при 52.С. Спустя 70 мин при 52 С смесь охлаждают до 10 С, фильтруют к промывают ацетоном, что дает 23,5 г практически безводного кристаллическо- 5 го цефадроксила с содержанием воды

1,0 .. К.F. = 1,8 .

Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC):

98,8 на сухое основание.

Порошок показывает те же самые . рентгеновские диффракционные свойства, что у продукта, полученного по примеру 2.

Пример 5, Цефадроксилдиметилацетамид сольват.

30,3 r калиевой соли метил D-(-)п-оксифенилглицина добавляют к 170 мл ацетона и смесь охлаждают до -40 С.

Добавляют 11, 15 г этилхлоркарбамата и 0,25 мп. N-метилморфолина при -40 С.

Температуру выдерживают при -35 С

120 мин, затем смесь охлаждают до

-55 С. 25

21,5 г 7-АРСА добавляют при 5 С к 50 мл воды и вносят 90 мл диметилсульфоксида и 11,3 г триэтиламина.

Полученный раствор охлаждают до 0 C и суспензию смешанного ангидрида (при

-55 С) добавляют к раствору 7-АРСА.

Смесь перемешивают при -25 С

60 мин, температуру повышают до 0 С и добавляют 37 -ную хлористоводородную кислоту медленно, за 60 мин до постоянного рН 1,8. Добавляют 175 мл метиленхлорида и смесь перемешивают

15 мин. Верхний слой разбавляют

170 мл диметилацетамида и 70 мл ацетона, рН доводят до 6,5 при 0 С триэтиламином. Смесь перемешивают при

ООС 2 ч.

Сольват промывают диметилацетами-. дом с водой 2:1, затем ацетоном, что дает 40,5 r указанного соединения после высушивания при 40 С. К.F, =0,63 .

Анализ, проведенный высокоэффек-.. тивной жидкостной-хроматографией (HPLC): 69, 1% на сухое основание.

Пример 6. Цефадроксил-1-метил-2-пирролидон сольват.

30 r 7-ADCA подвергают реакции, соответственно процедуре, описанной в примере 1, но с применением 1-метил-2-пирролидона вместо диметилацетаьщца, Выход 52 г. К.F. = 0,85 .

0 6

Анализ, проведенный высокоэффек-.. тивной жидкостной хроматографией (HPLС): 68,7 на сухое основание.

Протонный магнитный резонанс (ПИР): наряду с характерными пиками для цефадроксила, показанными в примере i следующие пики обусловлены растворителем: 3,45 б" (триплет, СН (5) 2,36

Д ((триплет, СН (ЗЦ; 1,98 d f квартет, СН (4)); 2,84 cf (синглет, N-СН ) .

1 С-ядерный магнитный резонанс (И1Р): наряду с характерными пиками для цефадроксила, показанными в примере 1, следующие пики обусловлены, растворителем; 19, 7 о (СН (4) ); 3Z, Z7

У (ИСН з); 33,45 Р C CHz(3)g 52,97 d

fCHz(5)); 180,84 Х (СО(2)) .

Пример 7. Практически безводный кристаллический цефадроксил.

30 г цефапроксил — 1-метил-2-пирролидон сольвата взмучивают в смеси

110 мл изопропилового спирта и 40 мл метанола с 2,8% воды, выдерживают при 45 — 48 С 110 мин. После охлажпения до 10 C смесь фильтруют. продукт промывают ацетоном и высушивают при

40 С. Выход: 16,5 г практически безводного цефадроксила с содержанием воды 3,6 . К.F. = 1,8 .

Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC): 97,6% на сухое основание.

Безводный цефадроксил по предлагаемому способу получают с очень низким содержанием воды (около 0,8%), но это содержание воды сразу же увеличивается до 3,9% в зависимости от условий влажности окружающей среды.

При этом никаких изменений в его кристаллической структуре не происходит. Относительная влажность должна повыситься более чем на 90% для того чтобы произошло превращение безводного цефадроксила в моногидратную форму, что подверждает высокую устойчивость-данной молекулы.

По сравнению с моногидратной формой безводный цефадроксил характеризуется более высокой устойчивостью и более высокой теплостойкостью по сравнению с одной из моногидратных форм.

Теплостойкость партии моногидрата цефадроксила при 40 С приведена в ,о табл. 2 ..

Теплостойкость партии безводного цефадроксила при 40 С приведена в табл. 3.

Относительные интенсивности, 1/l

Межплос кос тные расстояния, 1, Х о т л н ч а ю шийся тем, что в водный раствор свежеприготовленного из 7-аминодезацетоксицефалоспораноной кислоты цефадроксила добавляют растворитель, выбранный из группы, включающей диметилацетамид, N-метил 2-пирролндон и монометилформамид, при осуществлении контроля за рН раствора в интервале 5,5-6,0 с.образованием соответствующего.сольвата цефадроксила, который осаждают, отфильтровывают и после высушивания суспендируют в изопропиловом спирте, содержащем 3-4 воды, или содержащем 25-50Х метанола и 4 воды, при температуре 45—

55 С с последующим отделением целевого продукта фильтрованием.

Относительные интенсивности, 1/1

Иежплоскостные расстояния, d А

10,42

8,54

Как видно иэ приведенных данных, через 5 мес хранения при 40 С моноь гидрат цефадроксила характеризуется уменьшением устойчивости, определяемой с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением, на 2,9% (с 94,8% до 91,9X), в то время как Ф безводный цефадроксил характеризуется увеличением устойчивости, опреде-.. 1p ляемой с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением, на 1,5 . (с 95,7 до 94,2X), при налнчииуказанных условий моногидрат цефадроксила отличается большим увеличением влажности по сравнению с одной из настоящих безводных форм (соответственно

0,3 и 0,2). Кроме того, при температурах, превышающих 40 С, моногидрат цефадроксила изменяет свой цвет с 20 белого на бледно-желтый, что вызывает изменение органолелтических характеристик, сохранения которых требует фармакология. Этого не происходит с безводным цефадроксилом. 25

Таким образом данные испытаний доказывают более высокую устойчивость нового безводного цефадроксила по сравнению с известным моногидратом цефадроксила,.что позволяет хранить 30 безводный цефадроксил в течение более длительного времени без изменения его свойств.

Е о р мул à -H з о б р е т е н и я

Способ получения безводного кристаллического цефадроксила с содержанием воды 0,8 — 3,9, обладающего следующими рентгеновскими диффракцион-40 ными свойствами, измеренными для порошка при облучении с длиной волны о

3--I 5405 А на медной трубке с никелевым фильтром (Cu:Ni) со следующими значениями межплоскостныхрасстояний d 45 и относительных интенсивностей, 1/1

7,06

6,38

6,05

5,84

5,12

4,79

4,58

4,35

4,26

4, 18

4,02

3,90

3,78

3,52

3,46

3,27

3,18

3,12

2,93

2,89

2,82

2,61

2,55

2,52

2,35

2,30

2,18

2,13

2,08

34

22

16

26

21

44

21

24

34

11

12

17

14

?2

18

16

12

9

8

I0

l59534O

Табл и ц а

Иежплоскостные расстояния, а(А) Относительные интенсивности, 1/1

10,42

8,54

100

15

25

26

44

24

11

17

22

18

12.

9

7

7,06

6,38

6,05

5,85

5, 12

4,79

4,58

4,35

4,26

4,18

4,02

3,90

3,78

3,52

3,46

3,27

3,18

3,12

2,93

2,89

),82

2,61

2,55

2,52

2,35

2,30

2,18

2,13

2,08

Таблица2

Показатели г з

4 (5

) 6

Результаты анализа жидкостной хроматографии под высоким давлением, 7.

К.F.,Æ

Дата

94,8

4,2

О, 4/87

93 5 93 92,5

41 43 44

05/87 06/S7 07/87

92, 1 91,9

4,5 4,5

08/8 7 09/8 7

Значения показателей за время, мес.

1595340

Таблица 3

Показатели

Значения показателей за время, мес

2 3 4 5

Результаты анализа жидкостной хроматографии под высокйм давлением, Х

К.F. Х

Дата

95,7

0,9

04/87

94,8 94,7

1 1,1

07/87 08/87

94,2

1,1

09/87

95,1

0,9

06/87

95,4

0,8

05/87

Составитель 3.Латыпова

Редактор В.Бугренкова Техред M.урданич Корректор Л.Патай

Заказ 2840 Тираж 322, Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-Э 5, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательс кий комбинат "Патент", r.Ужгород, ул. Гагарина,101