Способ получения термически стабильной кристаллической аддитивной соли с серной кислотой 7-[ @ -(2-аминотиазол-4- ил)- @ -(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1- пирролидинио)-метил]-3-цефем-4-карбоксилата

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению термически стабильной кристаллической аддитивной соли с серной кислотой 7-[α-(2-аминотиазол-4-ил)-α-(Z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидинио)-метил]-3-цефем-4-карбоксилата, имеющей диффракционную рентгеновскую решетку, снятую для порошка на медной трубке с никелевым фильтром (CU:NI) с определенными значениями межплоскостных расстояний D и относительных интенсивностей 1/1°, которая может найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения новой кристаллической формы цефалоспоринового антибиотика. Получение целевого продукта ведут реакцией амфотерного 7-[α-(2-аминотиазол-4-ил)-α-(Z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидинио)-метил]-3-цефем-4-карбоксилата с концентрацией 100-200 мг/мл с H<SB POS="POST">2</SB>SO<SB POS="POST">4</SB> (1-2 мол. экв.) в водной среде. Затем инициируют кристаллизацию целевого продукта из реакционной смеси и выделяют его. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

C0Q4AЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„.,SU„„1516013

А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К llATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027914/23-04 (22) 04,08.86 (31) 762235 (32) 05.08.85 (33) US (46) 15 ° 10.89. Бюл, У 38 (71) Бристоль-Мейерз Компани (0$) (72) Муррей А. Каплан, Томас В.Худима и Роберт А,Липпер (Ц$) (53) 547.869.1,07(088,8) (56) Патент.США 11 - 4406899 кл. 424-246, опублик, 1983,. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕРМИЧЕСКИ

СТАБИЛЬНОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ АДДИТИВНОЙ СОЛИ С СЕРНОЙ КИСЛОТОЙ 7- (о -(2АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ)-d-(Z)-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО)-3- j(1-МЕТИЛ-1-ПИРРОЛИДИНИО)-ЖТИЛ 3-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению термически стабильной кристаллической аддитивной соли с

Изобретение относится к способу получения новой формы цефалоспоринового антибиотика, а именно термически стабильной кристаллической аддитивной соли с серной кислотой

7-(o(-(2-аминотиаэол-4-ил)- -(Z)-метоксииминоацетамидо1-3- ((1-метил-1пирролидинио) -метил )-3-цефем-4-карбоксилата, которая может найти применение в медицине, Целью изобретения является получение новой кристаллической формы цефалоспоринового антибиотика, обладающей.повышенной термической стабильностью, что дает возможность ее дли(51)4 С 07 D .501 46 А 61 К 31/545

2 серной кислотой 7- (o(— (2-аминотиазол4-ил)- 4 --(Z)-метоксииминоацетамидо)3-((1-метил-1-пирролидинио)-метил З-цефем-4-карбоксилата, имеющей дифракционную рентгеновскую решетку, снятую для порошка на медной трубке с никелевым фильтром fCu:Ni) с определенными значениями межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей 1/1, которая может найти о применение в медицине, Цель — разработка способа получения новой кристаллической формы цефалоспоринового антибиотика. Получение целевого продукта ведут реакцией амфотерного 7-(с((2-аминотиаэол-4-ил) — Ы -(Z)-метоксииминоацетамидо3-3-((1-метил-1-пирролидинио) -метил )-3-цефем-4-карбок" силата с концентрацией 100-200 мг/мл с Н $04 (1-2 мол.экв,) в водной среде, Затем инициируют кристаллизацию целевого продукта из реакционной смеси и выделяют его, 1 табл. тельного хранения беэ применения охлаждения илн специальной упаковки с сохранением высокой антибиотической. активности, Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.

В качестве исходного продукта в нижеследующих примерах используют нестабильные амфотерные ионы (цвиттер-ионы): 7-(a-(2-аминотиазол4-ил)- -(Z)-метоксииминоацетамидо )-3((1"метил-1-пирролидинио)-метил)-3цефем-4-карбоксилат, Пример 1. Получение аддитивной соли с серной кислотой.

151

1,5 r амфотерных ионов медленно добавляют в 10 мл энергетично перемешиваемого 1 н. раствора серной кисо лоты (1, 59 моль-зкв) при 20-26 С, Получают раствор, Затем крис таллиэацию инициируют при помощи затравки с использованием кристаллической аддитивной соли серной кислоты и выдерживают кристаллическую массу в виде шлама в течение 0,5 ч, Далее кристаллы отделяют при помощи вакуумной фильтрации, промывают при помощи

3 мл смеси ацетона: вода (1:1 по объему) и двух порций по 5 мл ацетона; затем осуществляют вакуумную сушку при 40-50 С в течение ночи, Выход составляет 1,3 r аддитивной соли серной кислоты, Элементный анализ

Рассчитано, X С 39.,44; Н 4,53;

N 14,52; $ 16,62; Н О вЂ” не обнаружена, С g Hzq g0gS g HeS0

Найдено, Х: С 38,91; Н 4,57;

И 14,64; Б 16,7li HzO 1,42, Пример 2 ° Получение аддитивной соли серной кислоты, 1,5 г амфотерных ионов растворяют в 5 мл воды. В полученный раствор добавляют при перемешивании 5 мл

1 М раствора HzSO, Затем кристаллизацию инициируют при помощи затравки кристаллической аддитивной соли кислоты, далее кристаллы выдерживают в шламе в течение 0,5 ч. Затем кристаллы отделяют при помощи вакуумной фильтрации, промывают 3 мл смеси ацетон:вода (1:1 по объему) и двумя порциями по 5 мл ацетона; затем о сушат под вакуумом при 40-50 C в течение ночи, Выход составляет 1,3 г аддитивной соли серной кислоты.

Дифракционную решетку порошка в рентгеновских лучах кристаллической сульфатной соли 7-(Ы-(2-аминотиазол4-ил)-Ы-(Z) -метоксиминоацетамидо 3 ((1-метил-1-пирролидинио)-метил1—

Э-цефем-4-карбоксилата, полученной в соответствии с примерами l.и ?, определяли при помощи дифрактометра для порошкообраэных материалов типа Ригаку с использованием в качестве мишени для рентгеновских лучей медной трубки, никелевого фильтра и пробы, содержащейся в стеклянной чашке, Скорость сканирования составляла 2/мин в области изменения от

6013 4

5 до 40, лри этом механически записывали диаграмму с тем, чтобы зафиксировать углы с максимальной дифракцией, На основании этих данных опре5 деляли промежутки (Й) и относительо ные интенсивности (1/1 ). Эти данные приведены ниже, d-промежутки, А 1 1о

10 l5

9,20 100

6,89 50

5,50 28

5,09 22

4,50 38

4,41 44

4, 19 64

3,78 38

3,64 44

3,39 25

3,31 31

3,15 47

Пример 3. Изучение стабильности при повышенных темпера25 турах.

Термическую стабильность определяли при хранении композиций в сухих контейнерах при различных температурах, а изменение эффективности определяли с использованием

ВЧЖХ, Полученные результаты представлены в таблице. (увеличение эффективности указано знаком плюс перед числом; потеря эффективности менее 10Х в течение 2-4 недель при 45-56.С в общем случае указывает на снижение эффективности менее чем на IOX. в течение 2-3 лет при комнатной темпера4р туре) .

Пример 4, Испытание физических смесей, Физические смеси получали иэ кристаллической аддитивной соли серной

45 кислоты с тринатрий ортофосфатом, бикарбонатом натрия, Ь-(+)-лизином и

L-(>)-аргинином, Основания добавляли в таких пропорциях, чтобы обеспечить значения рН при разбавлении смеси водой до активности амфотерных ионов 250 мг!кг (которую определяли при помощи ВЧЖХ) в следующих пределах:тринатрий ортофосфат (рН 6,0); бикарбонат натрия (рН 6,0); L-. (+)лизин (рН 6,0); Ь-(+)-аргинин (рН

Композиции для инъекций получали с использованием стерильной воды, чтобы довести активность амфотерСопоставительные данные по термической стабильности аморфной и кристаллической аддитивной соли с серной кислотой

Форма

Потери при хранении (Х) при температуре, С

100 недели

) Г I недели дни

) ) 4 I

1 2 4 6 ) 2

Амфотерные ионы

Н БО -соль

37 51

2,4 3

До

71 57

+5 1,4 5 +3

До

0 0-10

До

Составитель З,Латыпова

Редактор Л, Веселовская Техред A. Кравчук Корректор Л.Патай

Тираж 352

Подписное

Заказ 6299/59

ВНИИПЧ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

5 151601 ных ионов до 250 мг/мл, которую определяли при помощи ВЧЩХ, Трудностей с растворимостью не было, Инъекции проводили (в дозе )00 мг/кг) внутримьппечным способом кроликам, при этом болезненные ощущения были в допустимых пределах. Минимальные болезненные ощущения наблюдали при применении композиции, содержащей ар- 10 гинин

Формула и э обретения

Способ получения термически стабильной кристаллической аддитивной соли с серной кислотой 7- (Ы -(2-амн- 15 нотиаэол-4-ил)-Ы-(2)-метоксииминоацетамидо"1-3- ((1-метил-1-пирролидинио)-метил )-З-цефем-4-карбоксилата, имеющей следующую дифракционную рентгеновскую решетку, снятую для порош- 20 ка на медной трубке с никелевым

ФиЛьтром (Cu;N1. со следующими значениями межплоскостных расстояний

d и относительных интенсивностей 1о 25

3 6

d А 1/1 X

9,20 100 (,86 50

5,50 28

5,09 22

4,50 38

4,41 44

4,19 63

3,78 38

3,64 44

3,39 25

3,3) 31, 47 отличающийся тем что, в водной среде амфотерный 7-Ca -(2аминотиаэол-4-ил)-d-(2)-метоксииминоацетамидо3-3- (1-метил-1-пирролидинио)-метился-3-цефем-4-карбоксилат с концентрацией 100-200 мг/мл вводят во взаимодействие с серной кислотой, взятой в количестве 12 моль-экв, затем инициируют кристаллизацию целевого продукта из реакционной смеси и выделяют его.