Способ получения 7- @ (d)-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо @ -3- @ (z)-1-пропен-1-ил @ -3-цефем-4-карбоновой кислоты в форме кристаллического сольвата диметилформамида (1:1,5)

 

Изобретение относится к .способу получения 7-(П)- -швгао-2-(4-оксифенил )ацетамндоЗ-3-С(2)-1-щ)опен-1- -ип1-3-цефем-4-карбоновой кислоты в форме кристаллического сольвата метилформамида (1:1,5), характеризую-. щемуся определенными данными исследования дифракции рентгеновских лучей на порошке, который устойчив при хранении в течение длительного времени и может быть использован при производстве лекарственных препаратов . Получение целевого продукта ведут из раствора свежеприготовлен- . ной 7-(В)-2-амино-2-(4-оксифенил) ацетамидо -3- ( Z-1-пропек-1-ил -3- -дефем-4-карбоновой кислоты, диметипформамида и изопропанола при объемном соотношении 1:2:1, доводя рН до 4,5. 1 ил., 3 табл. § СО

Союз СОВЕТСНИХ

Ч

РЕСПУБЛИН (594 С 07 D 501 22

Г ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТИРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ (21) 4027831/23-04 (22) 25.07.86 (31) 759805 (32) 29.07.85 (33) US (46) 30.07.88. Бюл. 9 28 (71) Бристолт;Мейерз Компани (US) (72) Леонард Б. Краст;-младший (US) (53) 547. 869. 1. 07 (088, 8) (56) Патент ФРГ В 2235943, кл. С 07 9 501/22, 1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7- f(O)-2-ЩИНО- .

-2-(4-ОКСИЭВНИП) ЛЦКтлмид+З- ((z)

-1-ПРОПЕН-1-ИЛ)-3-ДЕФА-4-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ В ФОРМЕ КРИСТАЛПИЧЕСКОГО СОЛЬВАТА ДИИЕТИЛФОРИАМИДА (1 $1,5) (57) Изобретение относится к .способу получения 7- f(D) -P,-амияо-2- (4-окси,SU„„1414317 АЪ фенип} ацетамидо1-3- (Е)-1-пропен-1-ил3-3-цефем-4-карбоновой кислоты в форме кристаллического сольвата днметилформамнда (1:1,5), характеризуо-. щемуся определенными данными исследования дифракции рентгеновских лучей на порошке, который устойчив при хранении в течение длительного времени и может быть использован при производстве лекарственных препаратов. Получение целевого продукта ведут из раствора свежеприготовлен-, ной 7- ((D)-2-амико-2-(4-оксифенил) ацетамидо)-3- ((Е-1-пропев-1-ил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, диметилформамида и изопропанола при . объемном соотношении 1:2: 1, доводя рН до 4,5. 1 ил., 3 табл.

141 431?

Изобретение относится к химии антибиотиков, в частности к способу получения 7- ((D)-2-амино-2-(4-оксифенил) ацетамидо)-3- ((Z)- 1-пропен-1-ил) -3-цефем"4-карбоновой кислоты в форме кристаллического сольвата диметилформамида (1: 1, 5) формулы

МН2 ()

6 Н

Н9 О с — c — мн -т (1

1 (:=С-(.Ц ° 1,5 HCNICH »2

О + I »

C0QH Н О

15 который устойчив при хранении в тече,ние длительного времени и может быть использован при производстве лекарственных препаратов.

Целью изобретения является создание новой устойчивой кристаллической формы 7- r (D) 2-амино-2-(4-оксифенил) ацетамидо) -3- ((Е) -1-прoпен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

7- j(D)-2-Амино-2-(4-оксифенил)-„

-аце тамидо ) -3- ((Е) -1- пропен-1-ищ-3-цефем-4-карбоновая кислота является эффективным антибиотиком, однако она представпяет собой жидкое вещество, которое не подлежи долгому хранению, особенно в процессе ее накопления при производстве лекарст венных препаратов.

На чертеже приведены данные ИК- . ,спектрометрии.

Пример 1. Дифенилметил-7-фенилацетамидо-3- 1(Е)-пропен-1-ип)—

-З-цефем-4-карбоксилат.

Н

О H

/ 3 Я.„ сн,сох " — — — сн с-х

СН (ИО I ,ц »„», СС „ СН,ОН

О

758 8 (()()ДфЯ Я м = 524 6 СООДФМ

1 о емешиваемый раствор 18 и CC14„, 124 128 Cp OHo содержит 735Х тран

1,8 л метанола и 12 r и-бензоилбен- изомера, определенного методом жидкозойной кислоты охлаждают до 8 С, сткой хроматографии под высоким при этом добавляют 970 мл ацетальде- давлением на колонке Lichosorb Si гида. Температуру полученного раст- 60 5 мкм Nerck,.элюируют 857 толуоо вора повышают до 14 С. По истечении 40 ла и 15Х этилацетата).

5 мин добавляют 588 г (0,7749 моль) Пример 2. Гидрохлорид ди дифенилме тип-7-фенилаце тамидо-3- фен илметил-7-амина-3- j(Z) -пропев-1(трифенилфосфоранилиденметил)-3-це- ил)-3-цефем-4-карбоксилата. .фем-4-карбоксилата. Охлаждающую баню К перемешанному раствору 159,9 г убирают и смесь тщательно перемеши- 45 (0,76 моль) РС1 в 2,8 л СН С1 довают в течение 4 ч при 35 С, закры- бавляют 56 7 мл (0,700 моль) йиривая от воздействия света, под атмос- дина в 280 мл СН С1 в течение 20мик ферой азота до тех пор, пока не про- В атмосфере азота суспензию охлаждаисходит полное растворение фосфорана. ют до 2 С, при этом добавляют

Полученный раствор концентрируют 256 г (0,488 моль) продукта, полупод вакуумом и остаток растворяют ченного по примеру 1. Смесь пере50 в. 2 л этанола, после чего раствор мешивают в течение 40 мин. Получен. концентрируют под вакуумом до полу- ную суспензию быстро выливают в чения полукристаллического остатка, тщательно перемешиваемый раствор который суспенэируют 3 л этанола. 1,4 л СН С1 и 209 мл (2,33 моль) Г о

Смесь перемешивают в течение 2 ч - 1,3-бутендиола при -20 С так, чтобы о 0 при 5 С H ocvBBJIHIOT до утра, температура не повышалась выше -5 С.

Высушивают под вакуумом чри комнат- Затем удаляют охлаждающую башо, по ной температуре. Т. пл.: ..единения истечении 45 мин температуру повь СООН

M.м.= 240.28 О Н

tI

"— НО СН-С-И

1 жн, о

1,5 ДМФ сольват, М.м. = 5) 2

К перемеша.иной суспензии 54 г (О, 225 моль) продукта, полученного по примеру 3. в 1,2 л СН С1 добавляют 59,9 мл (0,472 моль) триметилхлорсилана, 28„9 мл (0,229 моль) ди метиланилина и 62,64 мл (0,432 моль) триэтиламина, поддерживая температуру суспензии на уровне 20 С. Полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч при 20 С, а затем охлаждают до — 10 С. Добавляют гидрохлорид диметиланилина в количестве 27,4 мл (ЗЗХ), а затем в течение 45 мин четырьмя порциями добавляют 64,3 г (0,229 моль) гидрохлорида п-оксифенилглицинхлорида, имеющего чистоту

807. Суспензию перемешивают в течение 2 ч при -10 С, добавляют 23 мл метанола и перемешивают подученную смесь в течение 10 мин. Одновременно прибавляют по каплям 350 мл воды при тщательном перемешивании для того, чтобы избежать образования смолы. Смесь охлаждают до+ 55Ñ и доводят рН до 2,2 с помощью трйэтиламина.

1414 шают до 10 С и выдерживают при этом значении в течение 35 мин. Добавляют воду (1,0 л) и продолжают перемешивание в течение 5 мин после

5 чего обеспечивают условия для разделения слоев. Органический слой промывают 600 мл 2 н. соляной кислоты и затем 400 мл насыщенного со ляного раствора. Объедш енные водные экстракты подвергают обратной промывке 2х600 мл СН С1 и объединяют с первоначальным экстрактом

СН С1

Экстракт СН С1 высушивают нац безводным MgS04. Суспензию MgSO< отфильтровывают и NgS04 промывают 2 х х 500 мл СН С1 . Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме во вращающемся испарительном устройстве 20 до 2,4 л и разбавляют 2,5 л этилацетата. Раствор вновь концентрируют до объема приблизительно 1,3 л. Полученный в результате кристалл в суспензии отфильтровывают,;промывают

Зх300 мл этилацетата. После высушивания на воздухе и в вакууме над Р О получают 149,8 г целевого соединения в виде кристаллов бежевого цвета.

Выход 69,37.

Пример 3. 7-Амино-3- ((Е)-1пропен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

К перемешанному раствору 260 мл анизола и 1,38 л трифторуксусной о кислоты, охлажденной до 0 С, добавляют 149,7 г (0,338 моль) гидрохлорида дифенялметил-7-амино-3- t(Z)-1пропен-1-ил)-3-цефем-4-.карбоновой кислоты (0,338 моль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Больную часть избытка трифторуксусной кислоты отгоняют в вакууме на вращающейся испарительной установке. Оставшийся всплывающий раствор декантируют и оставшуюся суспензию растирают с 1,5л сухого эфира в течение 1 ч. Кристаллический продукт отфильтровывают и высушивайт над Р О до получения

87,24 r трифторацетата целевого соединения, которые суспендируют и перемешивают в 900 мл воды (рН приблизительно 2,5). Смесь охлаждают до

5 С и затем доводят рН до 0,6 с поо мощью 12 н.соляной кислоты. Раствор желтого цвета обрабатывают на древесном угле и суспензию отфильтровывают на фильтре на основе диатомовой

317

4 земли„Полученный раствор охлаждают и до 5 С, после чего рН доводят до

2,0 с помощью 20Х-ного раствора гидрата окиси натрия. Суспензию выдерхмзают в течение 1 ч в холодильнике для того, чтобы способствовать:процессу кристаллизации. Кристаллы собирают, промывают 800 мл.. воды, 800 мл ацетона и высушивают в вакууме при комнатной температуре.

Выход 69,4 г (85,57). Соединение содержит 9,7Х транс-изомера, определенного методом жидкостной хроматографик при высоком давлении с применением колонки RP 18 NERCK Н (NH )РО а

0,1 моль, 95 мл + СН СМ 5 мл (обнаЪ ружен на длине волны 290 нм).

П р и и е р 4. 1,5-Диметилформамид сольв ат 7- ((D) -2-амино-2- (4-оксифенил)-ацетамидо1-3- f(Z)-пропен-1-ил «

-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

О

П, +НО СН-С-(L.— зI ин,- ис

ЗО

ЬН 0

В но -©- с — с-мн

Г

Н

COOH

7,82

4,10

7,42

4,04

6,76

7,14

3,62

3,69

5,88

9» 50

3,58

5 14143

Водную фазу (650 мл) промывают три раза 150 мл СН С1 . Нерастворимый материал отфильтровывают и рН водной фазы доводят до 4,5. с помощью добавления триэтиламина, диметилформамида (1,3 л) и изопропанола.(0,65 л).

Смесь перемешивают в течение 2 ч и . оставляют на ночь при 5 С. Кристаллы собирают, промывают минимальным коли- 10 чеством диметилформамида и затем три раза 200 мл ацетона и высушивают в вакууме при комнатной температуре.

Выход 74,4 r (64%) в виде сольвата диметилформамида, при эгом состав соединения соответствует 1,5 моль

: диметилформамида (ДМФ) на 1 моль

7- ((Р)-2-амино-(4 оксифенил)ацетами: до)-3- j(Z)-1-пропен-1-ил)-3-цефем4-карбоновой кислоты.

Спектральные характеристики этого сольвата представлены в табл. 1-3.

Скорость сканирования 2 в мийуту в диапазоне углов от 5 до 40, при этом диаграмма данных регистрируется 25 с помощью механического устройства для того, чтобы отметить углы максимальной дифракции. Hs этих данных определяют расстояния (ci) и относи;тельные интенсивности (Х/Ið).

Пример 5. 7- f(D)-2"Амино-!

2- (4-оксифенил) ацетамидо) -3- p(Z)-1Ъ пропен-1-ил)-3- цефем-4-карбоновая кислота.

Диметилформамид сольват (25 г), полученный по примеру 4, растворяют в 400 мл воды. После отфильтровывания нерастворимого материала раствор впрыскивают в колонку диаметром

80 мм (устройство NOIlULPREP, J0BIN40

3V0N) наполненную составом Lichroprep, и хроматографируют с использованием системы растворителей вода: ."ацетонитрил (92:8), Наличие продук«1. характеризующийся следующими данйймй исследования дифракции рентгеновских лучей на порошке:

6) j:/Т. () /Т, t324 100 4,"" 25

17 6 та обнаруживают при длине волны 325 нм и контролируют с помощью метода жидкостной хроматографии при высоком давлении. Собирают соответствующие фракции (10-20), причем каждая фракция имеет объем приблизительно

250 мл, и концентрируют до 1.,5 л (для того„ чтобы исключить наличие ацетонитрила). Полученный раствор замораживают и лиофилизуют. Лиофилизованную пробу (14,2 г) выливают в

140 мл воды и перемешивают 10 мин в ледяной бане. Полученный кристаллический продукт собирают и высушивают под вакуумом (без Р О ) в течение ночи. Получают при этом 13,34 г целевого продукта, выход после очистки

65%.

Таким образом, полученная предлагаемым способом 7- ((D)-2-амино-2(4-оксифенил)ацетамидо) -3- f(Z)-1пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновая кислота в форме кристаллического сольвата диметилформамида (1:1,5) легко собирается путем фильтрации и может быть промыта на фильтре веществами, не являющимися ее растворителями, такими, например, как диметилформамид, ацетон или хлористый метилен и является устойчивой при хранении в обычных контейнерах в течение длительного периода, даже при воздействии на нее предельных значений температуры или влажности.

Формула из обретения

Способ получения 7-((П)-2-амино-2- (4-оксифенил) ацетамидо) -3- ((Е) -1-пропен-1-ил|-3-цефем-4-кар боновой кислоты в форме кристаллического сольвата днметилформамида (1:1,5) формулы

Н

С=с снз ° 1,ьнсмснь)2 Р

1 t1

Н О

1414317

8 отличающийся тем, что водный раствор свежеприготовленной

7- ((0)-2-амино-2-(4-оксифенил)ацета5 мидо) -3- ((Z)-1-пропен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты обрабатывают диметилформамндом, доводя рН реакционной смеси до 4,5 путем добавле- . ния в указанный водный раствор диметилформамида и изопропанола при объемном соотношении водная фаза: диметилформамид: изопропанол 1:2:1.

° 10

3,56 8

5,28

3,48 4

3,29 10

5,06

4,82

3,19 5

2,98 5

4,72

4,64

4,53

4,47

2,71 4

Таблица 1

18 е — - я 5 н — Я1 N 8 Ф н () g < с- с-ак 1 ЬВСК(ан

-.2 1 З

СО Н Н

Н 360 МГц ЯМР (в растворе D>0/DC1) I

$ ° ч .на MJIH

Описание Количество Идентификация протонов (ДМФА)

НС

С, Н, С Я

С Н, СтН

7,92

Сии глет

Дублет

6,98

6 05

CsH

Мультипл ет

5 75-5,9

С2 íH

С Н

Дублет

С,Н

5,18

5,16

С Н

С Н, NCH (ДМфА)

NCH (ДМФА) .

Синглет

3,25-3,55 Мультиплет

4,5

3 0

Синглет

2,86

CÀ3

1,60

П р и м е ч а н и е. В качестве зталона использована триметилсилнлпропансульфокислота.

1О I 41431 7

Таблица

ИК-спектр /(гранулы KBx) ч

Волновое число, см

Функциональная группа

ОН, НН, ИН

2600-3250

Р -Лактам C=O

1780

1700

Амид С 0

Амид СО (ДИФА) 1665

СО лiъ I

Таблица 3

Дифракция рентгеновских лучей на порошке .d,А Х/Х d,A Х/I

10Î

13

15

3,48

2,71

И р и м е ч а и и е. Определения проводят на порошковом дифрактометре фирмы Ругаки с использованием рентгеновской трубки с медной мишенью, никелевого фильтра и пробы, находящейся на стеклянном блюдце.

4,64

4,53

4,47

4,39

4,29

1414317 а

ИВНЮНЭ500Я ШНЗ РОВД

Составитель Н.Нарышкова

Техред Л.Олийнык Корректор В.Бутяга

Редактор Л.Веселовская

Заказ 3795/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4