Способ получения кристаллической формы моногидрата гидрохлорида цефалексина

 

ИЖ)3 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„Я0„„125180

А3 I) 4 С 07 D 501/22 // À 61 К 3 1545

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTFT СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3815402/23-04 (22) 26.11.84 (31) 556887 (32) 01.12.83 (33) US (46) 15.08.86. Бюл. II - 30 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Гари Лоуэлл Энджел, Джозеф Майкл

Инделикато, Гарри Альберт Роуз, Лоренс Джозеф Макшейн и Куо Санг Янг (US) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент США к- 3531481, кл. 260-243, опублик.1970.

Патент CIIIA 11 3655656, кл. 260-243, опублик.1972.

Патент СССР Р 525430, кл. С 07 D 501/22, 1972.

Патент СССР II 574159, кл. С 07 D 501/22, 1973.

Патент Великобритании и 1445803, кл ° С 07 D 501/22, опублик ° 1976. (54) (57) . СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ МОНОГИДРАТА ГИДРОХЛОРИДА ЦЕФАЛЕКСИНА, о т л и ч а ю шийся тем, что С, — С -алканольный сольват кристаллического гидрохлорида цефалексина подвергают гидратированию.

2. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что используют

С, -С -алканольный сольват кристаллического гидрохлорида цефалексииа.

3. Способ по пп.l и 2, о т л и— ч а ю шийся тем, что гидратирование осуществляют путем контакта сольвата с атмосферой с относительной влажностью 10 — 507..

4. Способ по пп,2 и 3, о т л ич а ю шийся тем, что используют этанольный сольват гидрохлорида цефалексина.

)251807

Пзобретение относится к способу получения новой кристаллической формы моногидрата гидрохлорида цефалексиня — 7-(П-2-амино-2-фенилацетамидо)-3-метил-3-цефем-4-кярбоновой кислоть>, являющегося эффективным янтибяктерияльным сре,"ством.

Пелью изобретения является получение новой кристяллической формы цсфялоспориноного антибиотика, обладающего повышенной растворимостью в водной среде с образованием раствоворон с высоким осмотическим данлеHHPM

II р и и е р I. Этанольный сольнят гидрохлорида цефялексиня.

Моногидрат цефалексина (100 г) суспендируют в 300 мл абсолютного этянола, Суспензию перемешивают при

25 С, одновременно через суспензию бярботируют хлористый водород до тех пор, пока все частицы не перейдут в раствор, Реакционную смесь-перемешивают при 25 С н течение 2 ч, я зао. тем охлаждают до 0 С и перемешивают еще н течение 2 ч. Кристаллический продукт собирают при помощи фильтрации и промывают с использованием

200 мл смеси этанол/этилацетат 1:1 (по объему), а затем 200 мл этилацетата. Продукт идентифи)жуируют как этанольный сольнят гидрохлорида цефалексина. Вьгход 5 > r SIMP (D 0): $1,2 (триплет, 3H);32,02 (синглет, IH);

$3,23 (квартет 2Н); о3,65 (квартет, 2Н); $5,0 (дублет, IH); S 5,3 (синглет, IH); с 5,61 (дублет, IH);

$7,59 (синглет, 5Н).

Дифрякцию порошка в рентгеновских лучах осуществляют при помощи дифряктометра, имеющего трубку-мишень из меди с удаленным никелем н диапазоне

i,5405 А.

Пример 2. Моногидрат гидрохлорида цефалексина °

В перемешиняемую суспензию 45 кг моногидрата цефялексина н 168 л, абсолютного этанола порциями добавляют н течение 30 мин 5,7 кг хлористого водорода. Реакционную смесь перемеш> вают при 25 С в течение 30 мин, а о эатем охляждают до 10 С и перемешивают еще в течение 2 ч. Кристаллический осадок, который при этом образуется, собирают фильтрацией и промывают при помощи 24 л смеси этанол/

/гексан I:1, а затем 22 л гексана.

Фильтрональная лепешка является этанольным сольнятом гидрохлорида цефаВычислено, 7: С 47., 82; Н 5,02;

)) l0,4e; S 7.98; Сl 8,82;

Найдено, Е: С 48,03; Н 4,82; >I 10,27; S 7,87; Cl 8,90.

Соединение имеет следующую дифракционную решетку при исследовании по" .рошка в рентгеновских лучах трубкимишени иэ меди с удаленным никепем

35 о н диапазоне 1,5418 Л:

° 005

10.04.Ol

9.)b

8.58.02

8. 34.095

6.)0.055

5. 75.05

5о48. 175

5. 08.Ol

4.62. 035 лексиня (ЯМР согласуется с ЯМР по примеру 1) .

Вычислено, Е: С 50,29; Н 5,63;

N 9,77; S 7,46; Сl 8,25;

5 С Н V О БНС1 СН СН ОН.

Найдено, 7: С 50,033; Н 5,45;

N 9,84; S 7,35; Сl 8,37.

Фильтровальную лепешку этанольного сольватя, полученную вышее, выдерми10 вают в течение 2 нед в атмосфере воз,духа при относительной влажности

-357. и температуре 25-30 С, в результате чего получают 3),76 кг моногидрата гидрохлорида цефалексина.

ЯМР (D О): 2,06 (синглет, ЗН);

$3,30 (квартет, 2Н); 8 5,0 (дублет, I H) $5, 32 (синглет, I ll); S 5,68 (дублет, )H) S 7,6) . (синглет, 5H).

ИК (КВг); см 3290; 3120; 1760;

2О 17)0; 1680; 1560; 1490.

Водный анализ по Карлу Фишеру:

4,487. (п=4); согласуется с присутствием примерно одного моля воды. Остаточный этанол содержится в количе"

25 стне 0,6Я7.

1Тнтерва, d А сительная нсивность, .035

4,32.025

4.02

3. 97.025

3. 78.01

3. 72.035

3.68.06

1251807 4 относительной влажностью. Превращение этанольного сольвата в моногйдрат наступает, если зафиксировано исчезновение максимума в рентгеновс5 ) ких лучах, имеющего величину d примерно 7>34 А. Результаты исследования (при 25 С) приведены в табл ° 1.

Пробу этанольного сольвата, выдержанную при относительной влажности

10 707., можно полностью, растворить в течение 24 ч.

Пример 4. Изучение стабильности моногидрата гидрохлорида цефалексина. 15 ,01

3. 43 . 06

3. 36

20 .035

3,16 .035

3. 04 ,01

2. 74.

25 .01

2.54 .025

2. 52

30 .01

2.45 ,015

2.42 дифференциальный термический ана" лиз показал, что это соединение име- 35 ет большую и широкую эндотерму при

109 С, которая указывает на удаление летучих материалов, и экзотерму с острым экстремумом при 202 С, которая указывает на разложение соедине" 4р ния. Термический гравиметрический . анализ указал на потерю веса, которая начинается при 63 С и достигает

5,7 вес.Х при 135 С. При 150 С начинается еще одно снижение веса и 45 продолжается, вплоть до окончания разложения °

П р и и е р 3. Влияние влажности на скорость образования целевого продукта. 50

Воздействие влажности на скорость превращения этанольного сольвата гидрохлорида цефалексина в могогидрат гидрохлорида цефалексина исследуют при помощи анализа дифракцион- 55 ной решетки в рентгеновских лучах проб этанольного сольвата после хра1 нения при 25 С в камерах с различной

Пробу моногидрата гидрохлорида цефалексина примера 2 подвеграют анализу с использованием жидкостной хроматографии высокого давления, При этом установлено, что проба содержит

84,67 цефалексина (это эквивалентно чистоте примерно 99,22 для моногидрата гидрохлорида цефалексина, осталь-. ное по существу составляет этанол).

Пробы этого материала хранят при различных температурах в течение продолжительного промежутка времени, периодически подвергают анализу при помощи. жидкостной хроматографии (HPLC) и титрования Карла Фишера (KF). Результаты исследования приведены в табл,2.

Пример 5. Метанольный сольват гидрохлорида цефалексина.

Безводный метанол (100 мл) охлажо дают до 5 С и обрабатывают газообразным хлористым водородом (8 г), Затем при комнатной температуре добавляют моногидрат цефалексина (35,2 r) . Сначала образуется раствор моногидрата цефалексина, а затем в течение

15 мин образуется липкий шлам целевого соединения. Выход 18,0 г.

Дифракционная структура материала в рентгеновских лучах, полученная в присутствии маточного раствора с использованием камеры Дебая-Неррера

114,6 мм и медной трубки-мишени с удаленным никелем в диапазоне

1,5418 А в герметически закрытой стеклянной копиллярной трубке приведена ниже: ьная ость, 13.97

1.00

7.10 .49

1251807

Относительная интенсивность, 1/Т, !

Интервал, Х.O6b

I,885

1,790

I 748

I. 7ОВ,Ol

6. 50,Ol,Ol

6,08.03

° 15

5.65

° 0I

° 40

5,40,43

4 ° 69

° 03

4,51.03

4.38,50

4,23

° 03

4 ° 04.66

3.78,44

3.61,29

3.48,18

3.41.04

3.27,12

3.07.06

2.93,18

2. 86.03

2 ° 74.06

2,61.13

2. 56,10 b

Z.42.13

2,31.06

2.22

2.15.04

2.05.07

1.992

° 01

1.946.03

Пример 6. Моногидрат гидрохлорида цефалексина.

Газообразный хлористый водород (7,0 r) растворяют в метаноле (! 00 мл) при комнатной температуре. Метанол является безводным (Анализ Карла фише20 ра) показал содержание воды менее

0,12 вес.7). Затем моногидрат цефалексина в твердом виде (35,2 r) добавляют в реакционную смесь. Наблюдают процесс растворения. Процесс кристаллизации метанольного сольвата гидрохлорида цефалексина начинается в течение -15 мин после затравки моногидратом гидрохлорида цефалексина.

Тепло, которое выделяется в процес>0 се кристаллизации, приводит к подъему температуры от 22 до 30 С. Смесв выдерживают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем продукт выделяют фильтрацией и промывают хоЗ5 лодным метанолом. ЯМР показывает начало образования метанольного сольвата.

Метанольный сольват, полученный выше, в течение трех дней находится

40 в контакте с атмосферным воздухом, имеющим относительную влажность примерно 357 при 28 С, в результате чего получают 18,1 г кристаллического моногидрата гидрохлорида цефалексина, 45 имеющего ЯМР и ИК-спектры, идентичные ЯМР- и ИК-спектрам примера 2.

Пример 7. Изопропанолат гидрохлорида цефалексина.

Приготавливают шлам из дисольвата диметилформамида цефалексина (300 г) в изопропаноле (2,215 л), который охлаждают до 13 С. Концентрированную хлористоводородную кислоту (190 мп) быстро по каплям добавляют в реакци5 онную смесь при 13 — 17 С. По завершении добавления образуется желтый раствор, который нагревают до 20 С и медленно перемешивают. Изопропа1251807 осительная енсинность„

2.56.09

2.50

° 02

10 2.43.02

2.35.02

2 ° 27

15,. 08

2.21.03

2.13.02

Относительная

20 2. 05.03 интенсивность, т/z, 14.61

I.00

7.44.17

6.15,06

5,70.27

4.68.30

4.40.12

4.29.12

4.10.09

3.97.Об

3.83.33

3.69.12

3.53.09

3.43.18

3.25

° 06

3. 04.09

2.96.02

2.80.08

2.69.03 нольный сольват гидрохлорида цефалексина кристаллизуется в виде липкого шлама, который перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч, обрабатывают гексаном, добавляют 200 мл изопропанола, а затем перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре, охлаждают и фильтруют. Далее продукт промывают смесью иэопропанол/гексан l:1 12х х!00 мл). Выход 254 1 r.

Дифракционная структура в рентгеновских лучах, полученная для этого материала с использованием камеры

Дебая-Шеррера и медной трубки †мише с удвоенным никелем в диапазоне

1,5418 А, приведена ниже:

Пример 8. Моногидрат гидрохлорида цефалексина.

Продукт изопропанолата (35 г) примера 7 помещают в сушилку кипяще-. го слоя, выпускаемую под торговым названием "Лэб-Лайн", и увлажняют при 24 — 27 С ° Спустя 18,5 ч при помощи ЯМР-исследования конечного

30 продукта установлено, что 547. исходного иэопропанолата превратилось в кристаллический моногидрат гидрохлорида.

П р н м е р 9, н-Пропаноловый

35 сольват гидрохлорида цефалекси на.

Приготавливают шлам моногидрата цефалексина (35,2 г) в безводном н-пропаноле (150 мл), охлаждают до

Ь

40 10 С, и шлам обрабатывают газообразным хлористым водородом (6,1 r). В образованный таким образом раствор вводят затравку сольвата изопропанолата, полученного по прщ еру 7 ° 3a45 тем добавляют н-пропанол (50 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще

3 ч, при этом искомый н-пропаноловый сольват крнссталлиэуется в виде шла50 ма. Затем шлам охлаждают в течение

2 ч и выделяют целевое соединение.

Выход 39,I г. При помощи ЯМР-спектроскопии установлено, что этим матери лом является сольват н-пропанолата.

55 Дифракционная решетка в рентгеновских лучах, полученная так же, как для метанолата, приведена ниже:

1251807

Инт

14.92

7.58

l.986.03

l.904.05,06

6.27

1.820

° 03.13

5,96.02.34

5.57.02

l.777

15.59

4.65

1.735.02.41

4.38

Пример 10, Моногидрат гидрохлорида цефалексина.

20 Продукт примера 9 сушат на воздухе при 30 — 35 С при относительной влажности 357. Через 15 дн анализ при помощи ЯМР-спектроскопии показал„ что -737 сольвата н-пропанолата пре25 вратилось в целевое соединение..44

4.23,4l

4.06.59

3.78.06

3,66

Пример 11. Таблетка для оыстрого высвобождения продукта.

Моногидрат гидро30 хлор сина по примеру

2 (859- мкг цефалексина), мг 617,7

Повидон, мг 12,6

Натрийкарбоксиметилцеллюлоза

;сшитая), мг 26,0

Стеариновая кислота, мг 12,6

Стеарат магния, мг 6,3

Моногидрат гидрохлорида цефалексина подвергают гранулированию с повидоном в дихлорметане. После сушки и просеивания гранулы тщательно

45 перемешивают с остальными ингредиентами и полученную смесь прессуют в таблетки.

Пример 12 ° Композиция в виде таблеток.

Моногидрат гидрохлорида цефалексина (пример 2), мг 617,7

Повидон, мг 12,6

Эмкосой Й (наполнитель, полученный

55 из обезжиренных соевых бобов; фирма

Эдвард Менделл Ко., Инк,), мг.13

3.50.22

3.46.16

3,41.06

3.23

3.08,03

2,96.03

2.81.05

2.76

2,67.02.06

2.60.06

2.53

2.47.03

2.37.03

2.33.03 . 25.02

2.18

2.03.02

26,0

I 25 1 807

10

12,6

Стеариновая кислота 12,6

Стеарат магния 6,3

Приведенные выше ингредиенты сме5 шивают, как в примере 11, и полученную смесь прессуют в таблетки.

Пример 13.

Моногидрат гидрохлорида цефалексина (пример 2), мг 617,7

Повидон, мг 12,6

Крахмал, мг 26,0

Стеариновая кислота, мг

Стеарат магния, мг 6,3

Ингредиенты смешивают по примеру 11. Полученные в результате таблетки покрывают оксипропилметилцеллю- 20 лозой для использования в качестве антибактериальной фармацевтической композиции для быстрого высвобождения.

Пример 14. Композиция в ви- 25 де капсулы.

Моногидрат гидрохлорида цефалексина, мг 450

Повидон, мг IO

Стеарат магния, мг 5

Ингредиенты тщательно перемешивают и полученной смесью заполняют продолговатые мелатиновые капсулы.

Моногндрат гндрохлорида цефалексина в форме кристаллов, являющийся предметом изобретения, используется в качестве активного при осмотическом .применении антибактериального агента в виде таблеток и капсул.

Такие фармацевтические композиции, содержащие от - 10 до - 98 вес.Х активного ингредиента, например от

-200 до -1200 мг активного ингредиента, могут быть применены для лечения человека и профилактики бактериальных инфекций в одинарной или нескольких дозах в день.

Таблица 1

19!

19

l0 7

17 7

I44

888

П р и м е ч а н и е: "-" означает, что показания не были сняты.

Количество моногидрата гидрохлорида цефалексина, которое является антибактериально эффективным, изменяется от " I до 30 мг/кг веса животного. Несмотря на то, что моногидрат гидрохлорида цефалексина имеет профиль активности, весьма напоминающий профиль активности моногидрата цефалексина, первый является более предпочтительным, так как содержится в крови в более высоких концентрациях и действие его начинается гораздо быстрее по сравнению с моно" гидратом цефалексина, что объясняется высокой растворимостью гидрохлорида. Таким образом, соединение настоящего изобретения обладает высокой эффективностью в виде таблеток с быстрым высвобождением активного ингре. диента, 1251807

l4 ч !!

0I ! (Оа ЧР и и

Ф в о

00 О(о и

Со и

In о

Э О вЂ” иР ь .э м и -т а

CO CO СО (1

С0

0 м

С0

В м

CO в! — +—

С( и

О:> м Ф С

Oa an

A о со ь

СО 00 С(л

О(CO о\ и о(СО и

Оъ

СО

СО! О

П а о

R у (1

О, g о

1 о х

1 ю (О (! ь т (О -О -т

In

00 и

О О и (л

М 40

СО CO СО

СЧ

CO и

CO о

Ф (O о

l л (ъ и

0 (»4

Оа О О

00 CO CII о м

В о

СС\

01 и

О\ со

О:! (\

Ю! !

t и !

Π— м

О СО 04 и т

СЧ и л

Оа

О со и и!

Си

0

Ф (.Э

С 4 Г4 ь -т л

v3

СО СО 03 о

Ф

СО и

Ф (\

00 ь

Т

00 и-! ф !

О() и

И 0СО CO о (» I

Ф

U (О и

Ф л

00 (7 ! и

0(0О ь

С (CO

О

«О 0 (О и ь (ч 40 и и о (Ч

CO (( аО со

Ф

In л

C) Ф

О\! — !

I A I ! ф 1 - !

4С 40

М (О

Ф

О СО

CO (Ч .Ф

00 и

О(Ю о

CO л ( л л о

Ф со! 1 ! а ф

СЧ И О

3 (» и и е (*

В О 00 Оо

00 С((00 CO о м (o o и о мС

В Э

И -т О И

C(СЧ

ОО (1 40 СС(3

1 .о v

5 5

СС

Ь ф v

Ф о

С О ° о о о

"1 о ф

О(й О! СО е 3 II з1,; ) и

О О(Z

ОС

ЬЕО(О

Ю CC Х а4!О Й

v о и

k!,::. ..а.