Способ получения производных 4,5-дигидрооксазолов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных 4,5-дигидрооксазолов формулы @ где A-CH=CH-

R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> - метил

R<SB POS="POST">2</SB> - низший алкокси, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - выявление соединений, более активно влияющих на секрецию желудочного сока. Получение ведут реакцией замещенного оксазолил-1,3-дигидробензимидазол-2-тиона с замещенным пиримидином гидрохлорида в присутствии по меньшей мере двух эквивалентов сильного основания в среде низшего спирта с последующим окислением полученного соединения эквивалентным количеством надкислоты или перекиси водорода в уксусной кислоте. Окисление предпочтительно ведут 3-хлорнадбензойной кислотой в среде хлороформа при -25...-10°С. 1 з.п.ф-лы, 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (щ) С 07 D 413/14., 235/28, 263/10, 213/32

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTY

R R, . 4ь

«3

S — СН

Н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203301 /23-04 (22) 09.09.87 (31) А 2437/86 (32) 10.09.86 (33) AT (46) 23.06.90. Бюл. 11 23 (71) Хеми Линц АГ (AT) (72) Дитер Биндер, Франц Ровенски и Хуберт Петер Фербер (AT) (53) 547.787(088.8) (56) Европейский патент К 201094 А кл. С 07 D 495/04, опублик. 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4,5-ДИГИДРООКСАЗОЛОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частно-. сти, к полученик производных 4,5-дигидрооксазолов формулы

Изобретение относится к производным оксазолов, в частности к способу получения новых производных 4,5-дигидрооксаэолов общей Формулы

„SU„„1574177 А 3

2 где А — CH--СН-; В.<и. R — метил, R низший алкокси, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения — выявление соединений, более активно влияющих на секрецию желудочного сока. Получение ведут реакцией замещенного оксаэолил-l,3-,дигидробензимидаэол-2-тиона с замешенным пиримидином гидрохлорида в присутствии по меньшей мере двух эквивалентов сильного основания в среде низшего спирта с последующим окислением полученного соединения эквивалентным количеством надкислоты или перекиси водорода в уксусной кислоте. Окисление предпочтительно ведут 3-хлорнадбензойной кислотой в среде хлоо роформа при -25...-10 С. 1 э.п.ф-лы, 3 табл.

° где А — CH=CHR <, R >- метил, R - низший алкокси, . соединения общей Формулы (I) вызывают блокаду (Н + К )-аденозинтри+ +

Фосфорной кислоты и поэтому могут быть использованы, например, для лечения или профилактики язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки и других заболеваний в медицине, выз-! ванных повьппенной секрецией кислоты желудочного сока. 1574177

2-(4-Хлор-3-нитрофенил)-4,5-дигидрооксазол.

i 4О 99,0 r (0,376 моль) амида 4-хлор-N-(2-хлорэтил)-3-нитробензойной кис. лоты нагревают в 800 мл этанола при перемешивании до 70 С и добавляют о

217 мл (0,434 моль) 2 н.водного раствора NaOH. Перемешивают ewe 30 мин о при 70 С. После этого выпаривают и остаток поглощают в воде. Отсасывают о промывают водой и сушат при 50 С/

/20 мбар.

Выход 74,2 r (877 от теории), 50 и .пл, .89-90 С (простой диизопропилоо вый эфир) .

2-(4-Амино-3-нитрофенил) -4,5-дигидрооксазол, 1 О, О r (44,1 ммоль) 2-(4-хлор-355

-нитрофенил) -4, 5-дигицрооксазола нагревают в стальном автоклаве в о е- 60 мл трет.-бутиламина 9 ч до 125 С.

Затеи выпаривают в вакууме и замеЦель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих более высокой активностью, влияющей на секрецию желудочного сока °

Соединения могут быть использованы в см си с пригодным для кип1ечного или парентеральног о назначения, Фармацевтическим, органическим или неорганическим веществом-носителем, например вода, желатина, гуммиараоик, молочнъьй сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные

Масла, полиалкиленгликоли, вазелин и т.п . Фармацевтические препараты

Могут существовать в твердой Форме, например как таблетки, драже, свечи, капсулы, или в жидкой форме, например как растворы, суспензии или эмульсии. В случае необходимости их стерилизун т и/или содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы или эмульгирующие средства, соли для изменения осмотического давления или буферные растворы. Они могут быть назначены также в комбинации .с другими терапевтически ценными веществами.

Пример 1 . 5-(4,5-ДигидРо-2-оксазолил).-2- ((3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)-Meòèëòèîj-1Н-бензими дазол (Формула (I), где А — СН=СН, H R$ c1 I1g ОСН R$ Н и= О).

6,00 г (27,4 ммоль) 5-(4, 5-дигидро-2-оксазолил) -l, 3-дигидробензимидазол-2-тиона (А — СН=СН) и 6,08 r (27, 4 ммоль) 2-хлорметил-4-метокси-3, 5-диметилпиридингидрохлорида суспендируют в 120 мл метанола и в течениее 1 2 мин закапывают 27, 8 мл (55,6 ммоль) 2 н.водного раствора

Na0H. При этом температура повышается до 30 С. Перемешивают erne 3 ч при комнатной температуре, выпаривают досуха и остаток поглощают в 140 мл воды. Добавкой ледяной уксусной кислоты подкисляют до рН 4,,5 и трижды экстрагируют 200 мл хлороформа. Соединенные органические Фазы сушат над сульфатом натрия активным углем, Фильтруют и выпаривают. Остаток настраивают с ацеTQHHTpHJIQM, oTcecbI вают кристаллы и сушат при 50 С/

/20 мбар. Для дальнейшей очистки пер кристаллизовывают из ацетона.

Выход 5,6 г желтоватых кристаллов (55,5Х от теории), т.пл. 188-190 С (ацетон) . С <> H SN+0 .

Исходное вещество получают следующим образом.

Амид 4-хлор †-(2-оксиэтил)-3-нитробензойной кислоты.

64,4 r (0,3!9 моль) 4-хлор-3-нит10 робензойной кислоты замешивают в 400 мл хлористого тионила и нагревают 3 ч при Флегме. Затем выпаривают и остаток растворяют в 300 мл абсолютного хлористого метилена. Этот раствор при — 10 С закапывают в раствор 40,9 (0,670 моль) этаноламина в 400 мл абсолютного хлористого метилена. в течение 2 ч . Еще 30 мин перемешивают, осадок отсасывают, дважды промывают

20 100 мл 0,25 н.НС1 и один раз 100 мл воды и сушат при 50 С/20 мбар. Выход

83,1 г светло †желто сырого продукта, содержит 1 моль кристаллизационной воды (99/ от теории), т.пл. 1 3025 133 С (диоксан) .

Амид 4-хлор-N-(2-хлорэтил)-3-нитробензойной кислоты.

101,0 г (0,385 моль) амида 4-хлор-N-(2-оксиэтил)-3 — нитробензойной кислоты с Н<0 замешивают частями в 450 мл хлористого тионила. Еще .30 мин перемешивают при комнатной температуре и затем выпаривают в вакууме.

Выход 99,1 г желтоватых кристаллов (98X от теории), т.пл. 94-96 С (диоксан) .

5 15741 шивают сухой, измельченный в тонкий порошок остаток в 20 мл 85%-ной о-ФосФорной кислоты при 80 С. Перемешио вают 30 мин при 80 С. Затем охлажда-., ют, разбавляют до 125 мл ледяной во5 дой, покрывают 15 мл этилацетата, при помощи аммиака доводят при охлаждении льдом до рН 8. 10 мин интенсивно перемешивают и отсасывают осажденный осадок. Промывают водой и небольшим количеством этилацетата и сушат при 50 С/20 мбар.

Выход 5,7 r желтых кристаллов (62,3 . от теории), r .ïë.215-217 С (метанол).

5-(4,5-Дигидро-2-оксазолил)-бензимидазол-2-тион.

1 0,0 r (48,3 ммоль) 2-(4-амино-3--нитрофенил)-4,5-дигидрооксазола 20 растворяют в 80 мл диоксана и 400 мл метанола и в аппаратуре среднего давления для гидрирования гидрируют при помощи И. -никеля Ренея до вычислен 2 ного поглощения водорода при комнат- 25 ной температуре. Катализатор отсасывают через Фильтрующее вспомогательное средство и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в 500 мл этанола, добавляют 9, 4 г (72, 2 ммоль) 30 натрийметилксантогената и нагревают

3 ч при флегме. После этого выпаривают в вакууме, остаток поглощают в

200 мл воды и растворяют добавкой

13 мл 2 í. NaOH. Смешивают с 2 ложками активного угля, перемешивают короткое время и отсасывают. через фильтрующее вспомогательное средство, Фильтрат подкисляк т ледяной уксусной кислотой до рН 4,5, осажденный осадок отсасывают H трижды промывают водой. Сушат при 60 С/20 мбар. Выход 7,4 г буроватых кристаллов (69,9 от теории),т.пл. 265-268ОС (частичное разложение от 200 С) . 45

Пример 2. 5-(4,5-Дигидро-2-оксазолил)2- ((3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)-метилсульфинил1-1Н-бензимидазол (Формула (I), где А -

СН СН, R(и Rg — СН, Rg — ОСН, В - 50

Н, п — 1) (соединение А) .

В раствор 6,5 г (17,6 ммоль) 5— (4,5-дигидро-2-оксазолил) -2- ((3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)-метилтио) -1Н-бензимидазола в 200 мл хлоро. 55

Форма закапывают при перемешивании при -12...-10 С расттвор 3,65 г (18,0 ммоль) 85%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 65 мл хлороФорма в

77 6 течение 30 мин. Перемешивают еще 1 ч о при -10 С и затем экстрагируют дважды всего 40 мл раствора бикарбоната натрия. Водные Фазы промывают один раз 50 мл хлороформа и соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия при добавке активного угля, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола и перекристаллизовывают из этанола при добавке активного угля.

Выход 3,05 г желтоватых кристаллов (45,0 . от теории), т.пл. 112о

114 С с разложением (этанол) .

Биологическую активность определяют следующим образом.

Влияние дозы на секрецию желудочного сока у крыс с наложенной лигатурой на привратник желудка (Pylorus

ligatur).

Вещество суспендируют в увеличивающихся дозах в 0,5 -ном водном раст. воре твина 80 и перорально вводят крысам за час до наложения лигатуры на привратник желудка. В качестве контроля служит 0,5 -ный водный раствор твина 80. Через 4 ч после наложения лигатуры определяют концентрацию и объем кислоты желудочного сока, а по ним вычисляют общее количество. кислоты и ED >p (ED р — концентрация, вызывающая 50 -ное торможение секреции желудочного сока) .

Длительность торможения секреции желудочного сока у крыс с наложенной лигатурой на привратник желудка.

Сравнение проводят с 5-ацетнл-1-((4.—

-метокси-.3,5-диметил-2-пиридил)-метилсульфинилj- ЗН-тиено-(2,3,-q)-имидазол (соединение В). EDgp для соединения

А 340 мг/кг,а для соединения В 556 мг/кг, вводят крысам перорально за 14 ч до наложения лигатуры на привратник желудка. Через 4 ч после наложения лигатуры на привратник определяют концентрацию и объем кислоты желудочного сока и по ним вычисляют общее количество кислоты и торможение секреции желудочного сока.

Эффект защиты клеток.

С целью определения эффекта клеток исследуемыми соединениями крысам через час после введения соединения А или В вводят перорально 1 мл 100 ного этанола. Еще через час животных умерщвляют и производят измерение площади поврежденной слизистой оболочки желудка °

1 5741 77

Определение сильной токсичности.

Для определения последней перорально вводят мышам соединение А или В отдельными дозами О (контроль) 1000, 2500 мл и 5000 мг/кг. Каждую дозу испытывают на 10 животных (на пяти самцах и 5 самках). Дважды в день всех животных исследуют на случай смерти или признаки отравления и через две недели подвергают вскрытию.

Результаты влияния дозы соединения А и В на секрецию желудочного сока у крыс приведены в табл.1 .

В табл,2 показано влияние соединений А и В на секрецик желудочного сока у крыс с наложенной на привратник желудка лигатурой через 18 ч.

Результаты исследования защитного действия соединений А и В клетки представлены в табл.3.

Результаты токсикологических исследований.

Для соединения А:

LD >z установить было невозможно, 25 потому что, во время испытания не погибло ни одного подопытного животного. Наблюдением не было установя .-но какот о-либо различия в поведечии контрольной группы животных и группы животных, которым было дано соединение А. Никакого отличия в

Приеме пищи от контрольной группы животных. При вскрытии не удалось обнаружить признаков каких-либо па35 тологических изменений в органах умерщвленных животных.

Для соединения В:

LD не удалось установить, потому что во время испытаний не погиб- 40 ло ни одно из подопытных животных.

Наблюдением не было установлено какоto-либо, различия в поведении контрольной группы животных и групп животных, которым было дано соединение В, Никакого отличия в приеме пищи от контрольной группы животных, При вскрытии не удалось обнаружить признаков каких-либо патологических изменений в органах умерщвленных животных, Определяют тормозящее действие. омепраэола и вещества А на Н /К+АТРаэу H вычисляют IC ð

Омепразол 28,0

Вещество А 5,3

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать производные

4„5-дигидрооксазолов с биологической ак тив но с тью, влияющей на с ек ре цию желудочного сока в дозе ЕЭ, равной 61 мг/кг, (EDso 155 мг/кг для известного), При этом вещества, полученные предлагаемым способом, задерживают секрецию кислоты желудочного сока через 18 ч erne до 78Х против 1ЗЕ для известного.

Что касается токсикологических исследований, то их результаты не указали на различия между соединениями А и В. Оба исследованных соединения нетоксичны. Не было обнаружено ни одного летального исхода., ни признаков отравлений.

Формула и з о б р е т е н и я

1, Способ получения производных 4,5дигидрооксазолов общей Формулы

СН2

О

1 !

I

Н

rpe А имеет указанное значение, с соединением общей Формулы

1 где Х вЂ” хлор. имеют указанное значение, в присутствии по меньшей мере двух эквивалентов сильного основания в среде низшего спирта с последующим окислением полученного соединения общей Формулы где А — CH=CHR è  — метил;

Б. — низший алкокси, взаимодействием соединения общей формулы

1574177 10 эквивалентным количеством надкислоты или перекиси водорода в уксус ной кислоте.

2. Способ по п.l, о т л и ч а ю

5 шийся тем, что окисление ведут

3-хлорнадбензойной кислотой в среде о хлороформа при -25...-10 С.

Ь вЂ” CH где А, R<-R> имеют указанные значения, Таблица

I

J Коп 2+Я (% торможения) Вещество

Vol. «+8 (% торможения) Доза, мг/кг

GS+S (% торможения) 5,9+0,4(контроль) 3,4+0,4 (42%) 3,0+0,3 (49%) 2,9+0,4 (51%) 5,3»+0,4(контроль) 4,7+0,7 (! !%) 4,5+0, 7 (15%) 3,3+0,5 (38X) ! 12+5, (контроль) 669,6+63,9(контроль) 90,1+7,1 320,9+53,4 (20%) (52%) 54,4+4,0 !60,6+24,1 (52%) (76%) 37,3+5,3 103,6+17,3 (67%) (85%) 120, 6+5, 2 (контроль) 635, 1 52,4 (контроль, 108,8+3,6 524,9+90,3 (1 0%) (1 7%) 89,9+7,8 427,9+95,7 (26%) (33%) 69,7+5 251,2+51,2 (42X) (60%) А

А

В

В

ED для соединения A составляет 61 мг/кг, для соединения В 155 мг/кг.

Vol, — объем мл

KonZ — концентрация, млэкв/л, GS — общая кислота, млэкв/4 ч, S — отклонение от стандарта

N — число .подопытных животных.

Примеч ание.

Та блица 2

ED g() доза, . мг кг

GS S

Вещество

Vol.+$

KonZ+S (X торможения) (% торможения) (X торможения) А 0

А 340

0 9

В 556 9

0 8

75 8

150 8

300 8

0 9

50 7

100 8

200 8

4,8+0,4 (контроль) 2,8+0,1 (42X) 6,5+0,6 (контроль) 6)1+0,8 (6%) 106,9+4,8 (контроль)

4,! +7 (62%).

104) 4+6> 6. (контроль)

94)5+5)9 (10%)

»»

51 9, 1+62,9 (контроль)

116,1+! 8,8 (78%)

705,2+6,8 (контроль)

614,4+113,9 (1 3%) 12

1574177

Таблица 3

Вещество Доза, мг/кг

Процент торможения

П р и м е ч а н и е. Я вЂ” число подопытных животных, LI - индекс поражения (указывает на пораженную площадь).

Составитель В.Одинцова

Техред N.Õoäàíè÷ Корректор М.Самборская

Редактор О. Головач

Подписное

Тираж 318

Заказ 1649

BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-.35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат ",Патент", г.,ужгород, ул. Гагарина, 101

А

А

А

А

В

12,5

50

IO

1 05+10

93+14

66+12

23+7

1 05+20

93+14

Контроль

11

37

78

Контроль

11 (незначительно, P > 0,05)