Способ получения ранитидина или его гидрохлорида

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения ранитидина или его гидрохлорида, используемого для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта. Синтез последнего ведут реакцией диметиламина с N-2-[2-/(5-гидроксиметил)-2-(фуранилметил)-тио(-этил)-N-метил-2-нитро-1,1-этилендиамином в присутствии N,N - диметиламинотрифенилфосфониевого галоида [хлора или брома] с последующим выделением целевого продукта в виде основания или гидрохлорида. Эти условия повышают выход целевого продукта с 50 до 60%.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБ71ИН (51) 4 С 07 D 307/52

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ лоида.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4028187/23-04 (22) 26. 09. 86 (31) 4384/85 (32) 27.09.85 (33) DK (46) 23.12.89. Бюл. N - 47 (71) A/Ñ Геа Фармасеутиск Фабрик (DK) (72) Берге Ллхеде и Финн Приесс

Клаусен (РХ) (53) 547.722е03 (088.8) (56) Патент СШЛ К 4399294, кл. 549-495, опублик. 1983. (54 ) СПОСОБ ПОПУЧЕ 1ИЯ РЛ! ИТИЩИНЛ

ИЛИ ЕГО ГИЛРОХЛОРИДЛ (57) Изобре гение касается замещенИзобретение относится к усовершенствованному способу получения ранитидйна или его гидрохлорида, который является сильно действующим агентом гистамина H — особенно важным агентом против язвы желудка н двенадцатиперс гной кишки и широко используется в медицине.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта за счет использования в качестве производного N-(2- (2-(фуранилметил)-тио —

-этил -V-метил-2-нитро-1,1-этилендиамииа И-(1- ((5-тидрокоиметил) -2- ураиилметил)-тио)-атил-р-метил-2-нитро-1,1-этилендиамина и проведения процесса его взаимодействия с диэтиламином в присутствии N,N-диметиламинотрифенилфосфониевого га„.Я0„„1531 4 А 3 ных гетероциклических веществ, в частности получения ранитидина или

его гидрохлорида, используемого для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Цель изобретения повышение выхода целевого продукта.

Синтез последнего ведут реакцией диметиламина с N-2- 2- ((5-гидроксиметил)-2-(фуранилметил)-тио)-этил)—

-N ìåòèë-2-нитро-1,1-этилендиамином в нрисугствии N,N-диметиламинотрифенилфосфониевого галоида (хлора или брома1 с последующим выделением целевого продукта в виде основания или гидрохлорида. Эти условия повышают выход целевого продукта с 50 до 60%. с.

Пример ы 1-7 иллюстрируют получение исходных материалов и промежуточных соединений.

П р и и е р 1. Получение 5-(гидроксиметил)-N,N,N-триметил-2-фуранметанаминобромида (а).

Бромистый метил (38 г, 400 ммоль) в ацетоне (100 мл) прибавляют в течение 30 мин к 5- ((диметиламино)метил)-2-фуранметанолу (52,2 r, 336 ммоль), растворенному в ацетоне (300 мл) при 20-30 С. Через 1 ч при

25 С образующиеся кристаллы отфильтровывают промывают ацетоном, а за I о, тем высушивают при 60 С с получением

81,4 г (97%) искомого соединения (а) в виде белых кристаллов, т. пл.

151-153 С.

Найдено,%: С 43,11; И 6,45, Вг 32,00; N 5,46.

1 531854 (9 Н В г (1О

Вы«ислено,/: С 43,21, И 6,45;

Вг 31,95; 1 5,60.

Палунелие э- ((»2-еминаэтил)-тиа) метился-2-фуранметанола (б).

10(),0 r (400 ммоль) соединения (а), цистеамингидрохлорид (48,0 r, 420 ммоль) и порошок 857-иой гидроокиси калия (52,8 r, 800 ммоль) суспендируют в смеси 1-бутанола и толуола (1:1) (600 мл) и нагревают в атмосфере азота при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. .а

После охлаждения до 25 С полученную суспензию промывают смесью, состоящей из воды (160 мл) и 25Е-ного раствора хлористого натрия (160 мл).

Органическую фазу упаривают в водоструйной вакуумной системе, после чего полученный осадок растворяют в метаноле (150 мл) и прибавляют к раствору дигидрата щавелевой кислоты (50,4 г, 400 ммоль) н метаноле (600 мл) при комнатной температуре.

Образуемые кристаллы отфильтровываюг, промывают метанолом и высушивают.

Получают 91,5 г (83/) соединения (б) с щавелевой кислотой в виде "нестандартного" (с оттенком) белого кристаллического продукта, т.пл. 1370

138 С (разл.) при степени очистки

95/. (HPLG-высокоэффективная жидкостная хроматография). При рекристаллизации из метанола получают указанный продукт с т.пл. 140-141 С (разл.).

Найдено,7: С 43,21; Н 5,42, N 5,08; S 11,65.

С»О Н, г»ОьЬ

В»»числе»»о,%: С 43,31; Н 5,45, N 5,05; S 11,57.

Выделяют искомое соединение (б) в виде свободного основания. Для этого зернышки гидроокиси калия (30 r, 450 ммоль) прибавляют к указанной соли щавелевой кислоты (б) (55,4 r, 200 ммоль) в воде (350 мл) и смеси, состоящей из 1-бутанола и толуола в соогношении 1:1 (250 мл).

Образуемые фазы разделяют и водную фазу экстрагируют смесью 1-бутанола и голуола в соотношении 1:1 ,(250 мл). Органические фазы обьединяют и упаривают в водоструйной вакуумнс и спс геме, в результате чегo получают 37, » соединения (б) н виде масла бл ;I»»0 — ж лтого цвета.

Пример 2. N-Г2 (($5-(гидроксиметил) -2-фуранил1 метил1 гио) этил)—

-1-метилтио-2-нитроэтиленамин (в).

К раствору 1 1-бис(метилтио)-2Э

-нитроэтилена (г) (33,0 r,200 ммоль) в ацегонитриле (300 мл) прибавляют по каплям при нагревании с обратным холодильником в течение 60 мин соеди1р пение (б) (37,4 г, 200 ммоль), расгворенное в ацетонитриле (60 мл).После нагревания раствора в течение еще 4 ч с обратным холодильником

180 мл его отгоняют, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и через 2 ч после этого выли.— вают в ледяную баню, фильтруют, про»н»ва»от ацетонитрилом, высушивают с получением 46,2 г (76/) искомого

20 соединения (в) н ниде порошка лимон ного цвета, т.пл. 97-100 С.

Найдено,/: С 43,66; Н. 5,4 1;

N 9,39; S 21,03.

С < Л»з И О 1Ь а

Вычислено,i!: С 43,40; Н 5,30;

N 9,21; S 21,07.

Строение полученного продукта подтвержде»»о да»»н»»м»» 111-1»г1Р спектра.

Пример 3. N-f2-(f5-(гидроксиметил) -2-фурани»») ме»»»л) тио1 этил) — 1-метилтио-2-нитроэтиленами » (в), получ,»г из соединения (а) без очистки соед»»нения (6}.

Смесь, состоящую из соединения (а) (25,0 г, 100 ммоль), гидрохлорида цистеамина (12,0 г, 105 ммоль) и

852-ного порошка гидроокиси калия (13,2 г, 100 ммоль), суспендируют н емес»» 1-бутанола с толуо:»ом в сооз»»сше»»и»» 1:1 (150 мл) и нагревают в

40 атмосфере азота с обратным холодильником в течение 18 ч. Посс»е охлаждения до 25 С, суспензию промь»вают водой (40 мл) и 25/-ным расгвором хлористого натрия (40 мл). Образовавшуюся органическую фазу выпаривают в нолоструйной вакуумной сисгеме с выходом 18,5 г неочищенного соединения (б). Указанное соединение растворяют в ацетонитриле (60 мл) и в течение 90 мин по каплям прибавляют к раствору соединения (r) (16,5 г, 100 ммоль) в ацетони гриле (150 мл) при нагревании с обратным холодильником. Продолжают нагревание с обрат»»ь»м х< лодильником в атмосфере азота в течение 5 ч, затем перемешиваюг при комин гной температуре н течение»»n«»», о . »а»»ч»ают

5 на ледяной бане в течение 4 ч, фильтруют, промывают ацетонитрилом и высушивают с получением 19,6 г искомого соединения (в) (652, расчет на соединение (a)) в виде порошка о лимонного цвета, т.пл. 97-100 С.

Пример 4, N-12-(((5-(гидроксиметил) -2-фуранил)метил) тио) этил)-1-метилтио-2-нитроэтиленамин (в), полученный из соединения (а) беэ очистки соединения (б).

Натрий (9,20 r, 400 ммоль) растворяют в этаноле (300 мл). Полученную смесь охлаждают и прибавляют гидрохлорид цистеамина (22,8 г, 200 ммоль). После этого смесь перемешивают в атмосфере азота в течение

1 ч. Далее прибавляют соединение (а) (50,0 г 200 ммоль).

Смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 ч. После упаривания до 150 мл

O осаждаемые соли фильтруют при 20 С °

Полученный фильтрат прибавляют при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч к раствору соединения (г) (32,2 г, 195 ммоль) в этаноле (320 мл) ° Спустя 3 ч нагревания с обратным холодильником реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем о в течение 1 ч при О С. Реакционную смесь фильтруют, промывают этанолом и высушивают с получением 27,7 г искомого соединения (в) (выход 467, расчет на соединение (а)) т.пл. 9698 С.

153

II р и м е р 5. N-(2- (((5-(гидроксиметил) -2-фуранил) метил) rvo) этил)-N-метил-2-нитро-1, 1-этилендиамин (д) .

Соединение (в) (39,5 г, 130 ммоль) растворяют в 337-ном растворе метиламина в этаноле (190 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После упаривания реакционной смеси до 60 мл прибавляют тетрагидрофуран (400 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют, промывают тетрагидрофураном и высушивают с получением 34,6 г (937) искомого соединения (д) в виде порошка белого цвета, т,пл. 105,5-108 С.

Найдено,7: С 45,95; Н 6,02;

N 14,72; S 11,20

С н Н, МэОфБ

1854

Вычислено,7.: С 45 98; Н 5 97;

N14,,62,, S 11,16.

Строение полученного продукта подтверждается 1Н- и 1ЗС-ЯйР спектрами.

Пример 6. N-f2-(((5-(гидроксиметил) -2-фуранил) метил) тио) этил)—

-N -метил-2-нитро-1,1-этилендиамнн

1р (д) полученный иэ соединения (б) без очистки соединения (в).

Соединение (б) (9,35 г,50 ммоль) в этаноле (30 мл) прибавляют в атмосфере азота к раствору, состоящему из соединения (г) (8,25 r, 50 ммоль) в этаноле (150 мл), при нагревании с обратным холодильником в течение

45 мин. После дополнительного нагревания с обратным холодильником в течение 7 ч вводят ЗЗХ-ный раствор метиламина в метаноле (40 мл), а затем смесь перемешивают в течение ночи при КоМУВТНАН температуре. После выпаривания к образующемуся маслу прибавляют тетрагидрофуран (100 мл).

Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, промывают тетрагидрофураном и высушивают с получением 9,80 r искомого соединения (д) (выход 687., расчет на соединение (б)), т.пл. 98-104 С. В реэультаге высокоэффективной жидкостной хроматографии установлено, что указанный продукт имеет 957.-ную чистоту.

Пример 7. N t2- C EC5 (гидроксиметил)-2-фуранил)ме гил) гио) этил)—

-N -метил-2-дмитро-!,1-этилендиамин (д).

Смесь, состоящую из соединения (б) (2,8 г, 15 ммоль) и соединения (г) (2,2 г, 15 ммоль), нагревают с обратным холодильником в этаноле (25 мл) в атмосфере азота в течение 4 ч.

После упаривания до 10 мл и прибавления тетрагидрофурана (35 мл), полученный раствор затравляют крисо таллами и охлаждают до 0 С. Фильтруют, промывают тетрагидрофураном и высуши50 вают с получением 1,7 г (37X) искомого соединения (д) в виде продукта о белого цве га, r. ïë. 101 — 105 С.

Пример 8. N — (2-(((5-(диметиламино) -метил) -2-фуранил) метил) тvn)

1 этил)-iV -метил-2-нитро-1, 1-этилен55 диамингидрохлорид (гидрохлорпд ранитидина).

В трифенилфосфин (23,6 г,90 ммоль) растворенный в диметилформамидс

1531854

55 (65 мл), прибавляют бром (13,9 г, 87 ммоль) в течение 50 мин. К указанному раствору прибавляют в течение

30 мин при 20-30 С диметиламин (13,0 г, 290 ммоль) при охлаждении до образования суспензии. Соединение (д) (8,61 г, 30 ммоль) вводят в указанный раствор, и смесь нагревают в о, герметичном сосуде при 90 С в течение 24 ч, После охлаждения реакционную смесь упаривают в водоструйной вакуумной системе и вводят в нее смесь из 1-бутанола и толуола в соотношении 1:1 (100 мл), 12Х-ного рас гвора хлористого натрия (100 MJI) и концентрированной хлористоводородной кислоты (примерно 0,2 мл), устанавливая рН до 3,5. После этого водную фазу промывают смесью 1-бутанола с толуолом (1:1, 100 мл) и затем обрабатывают (очищают) активированным углем прн комнатной температуре. К профильтрованному раствору прибавляют смесь

1-бутанола с толуолом (1:1, 100 мл) и регулируют рН до 9,0 — 11 П-гидроксидом натрия (примерно 2,6 мл). Полученную водную фазу промывают 12Х-ным раствором хлористого натрия (100 мл).

Соединенные органические экстракты выпаривают в водоструйной вакуумной системе и растворяют в пропаноле-2.

Полученный раствор фильтруют через слой из силикагеля (15 мл). Слой фильтра прополаскивают 2-пропанолом, а фильтрат упаривают до 110 мл и вводят 8н. хлористоводородную кислоту (примерно 3 мл) для установления рН

4,0. Реакционную смесь перемешиваюг в течение ночи при комнатной температуре, а затем охлаждают в течение

1 ч на ледяной бане. Отделенные кристаллы отфильтровывают и промывают

2-пропанолом. После высушивания получают 7,02 r (67Х) гидрохлорида ранитидина в виде продукта бежевого цвета, т.пл. 135-139 С (разл.).

Найдено,/: С 44,26; Н 6,67, С1 10,2o, N 16,00; S 9,13.

Вычислено, Х: С 44,50; Н 6,61;

С1 10,11; N 15,97; 8 9,14.

После рекристаллизации из смеси диметилформамнда и этилацетага, полученный продукт имеет т.пл. 137-138 С (разл.).

Данные 1Н-5Р1Р и ИК-спектров подтвер><дают идентичнос гь полученного продукта, аутентичного гидрохлориду ранитидина.

Чистота целевого продукта от 98,5—

99,5 до 99 — 10ОХ после перекрисгаллизации.

Il p и м е р 9. Используют метод аналогичный описанному в примере 8, но вместо брома (13.9 r,87 ммоль) берут хлор (6,2 r, 87 ммоль). Выход

48Х гидрохлорида ранитидина. Чистота целевого продукта 97-98Х, т.пл. 134—

136 С (разл.). Добавление lerch Index дает r.ëë. 133 — 134 С для гидрохлори0 да.

Пример 10. Гидрохлорид ранитидина.

Л. N М-димегиламино)-трифенилфосфониепый бромнд (е).

Трифенилфосфин (78,6 r,300 ммоль) растворяют в .диметилЛормамиде (300 мл). К образованному раствору прибавляют бром (47,0 r, 294 ммоль) в течение 40 мин при 10 — 14 С. В образующуюся суспенэию вводят в течение 30 мин при 20-30 С диметиламин (67 r, 1,5 моль). 11олучающийся раствор соединения(е) (0,63 ммоль) применяют непосредсгвенно на стадии (В).

В. 11-f2-()(5-(диметиламино)-метил)-2-фуранил) ме гил) тио) э гил) -11

-метил-2-ни гро-1, 1-э гиле ндиамингидрохлорид (гидрохлорид ранитидина) .

Соединение (д) (8,61 r, ЗО ммоль) нагревают с указанным расгнором соединения (е) (98,0 r, 60 ммоль) при

90 С в автоклаве в течение 20 ч.РеО, акционную смесь выпаривают в водоструйной вакуумной системе и прибавляют к ней смесь 1-бутанола с голуолом в соотношении 1:1 (100 мл), 12Х-ного раствора хлористого натрия (100 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (0,5 мл) для установления рН 4,0. После перемешивания образуемые фазы разделяют, водную фазу промиваюг дополнительными порциями смеси из 1-бутанола и толуола (Zx100 мл/г, соогношение

1:1). К полученной водной фазе прибавляют смесь 1-бутанола с толуолом в соотношении 1:1 (100 мл), а затем

9н. гндгоокись натрия (4 мл) для установления рН 9,7. Водную фазу экстрагируют смесью 1-бутанола с толуолом в соотношении 1: 1 (100 мл) .

Соединенные органические фазы выпаривают в водосгруйной вакуумной системе и прибавляют ?-пр >панол (SO мл).

1531854 перемешивают в течение 10 мин и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют вновь смесью 1-бутанола и толуола

5 (1:3 350 мл) . Дна органических экстракта объединяют и упаривают в вакууме. Остаток растноряют в 2-пропаноле (400 мл) и раствор фильтруют через силикагель. Слой фильтрующего вещест10 ва промывают 2-пропанолом. Объединенные экстракты затем концентрируют до 400 мл и прибавляют 8н. раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) до рН 4 О. После перемешивания в теj ° о чение ночи и охлаждении до О С кристаллы выделяют и растворяют в 20Х-ном растворе гидроокиси натрия (150 мл).

К этому раствору прибавляют смесь

1-бутанола и толуола (1:3,250 мл). рН донодят до 9,0 32Х-ным раствором гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу упаривают в вакууме и остаток растворяют и нагретом метилизобутил25 кегоне .(100 мл), После медленного о охлаждения до 0 С выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают метилизобутилкетоном. Сушка в вакууме приводит к получению 20,1 r (60/) осо, нонания ранитидина, т.пл. 63-66 С.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта на .501 (выход до 602) по сравнению с известным способом (ныход 10X) .

35 мулы

40 сныо, ! (СН3)г ЧН С CHg S-СН2СНЕИКСИНС} или его гидрохлорида взаимодействием производного N-(2-(2-фуранилметил)—

-тио|-этил) -N-метил-2-нитро-1,1—

-этилендиамина с диметиламином в 50 среде апротонного органического pac гнорителя при нагревании, о т л ич а в шийся тем, что, с целью

CHN0z! 11

НОН,с с Н,З-СН,сН,НКСИНСИ, О

Полученный раствор фильтруют через слой силикагеля (15 r). Слой фильтра прополаскивают 2-пропанолом. Указанный фильтрат выпаривают до 100 мл и для установления рИ 4,0 добавляют

8 и. соляной кислоты (3 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре отфильтровывают осадок и промывают 2-пропанолом.

После высуыинания получают 6,1 г (583) гидрохлорида ранитидина в виде продукта беяевого цвета. В результате высокоэффективной жидкостной хроматографии установлена 96 У.-ная степень чистоты, т.пл. 130-134 С (разл.).

О, Пример 11. Ранитидин.

К раствору трифенилфосфина (84 г, 0,32 моль) н диметилформамиде (230 мл) медленно прибавляют бром (50 r, 0,31 моль) при охлаждении до 10-15О0. )1иметиламин (47 r, 1,05 моль) нводят при 20-30 С при ох лаждении. Затем прибавляют соединение (д) (30,7 г, 0,107 моль) и

О смесь нагревают н автоклаве прн 90 С н течение 24 ч, а затем упаринавт в вакууме. Остаток перемешиваюг со смесью 1-бутанола и толуола (1:1, 350 мл) и 12,. -ного раствора хлористого натрия (350 мл), доведенного до рН 3,5 концентрированной хлористоводородной кислотой. Водную фазу отделяют и промывают вновь смесью

1-бутанола и толуола (1:1, 350 мл), перемешивают с активным углем и фильтруют. Прибавляю г смесь 1-бутанола и голуола (t:3, 350 мл) и рН доводят до 9,5 посредством 9 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь б о р и у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения ранитидина форповышения выхода целевого продукта, в качестве производного Н 2-(2- (ф у р л и и л м е э ил э — r и л1 — э т ь ш1 - И вЂ” M е т ил—

-2-нитро-1,1-этилендиамина используют N- (2 - ((5-гидроксил1етил)-2-фуранилмегил)-тио)-этил-N-метил-2-нитро—

-1,1-этилендиамин формулы!! 1531854 !2

Составитель !!. Дьяченко

Редактор И. Дербак Техрел М.Ходанич Корректор T.,"!äöeö

Заказ 79b9/58 Тираж 352 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 и процесс проводят в присутствии

N,N-диметиламинотрифенилфосфониевого галоида формулы (С Ню)з Р NMe Hal где На1 — бром или хлор и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде его гидрохлорида.