Способ получения 2- @ 5-(диметиламино)-метил-2-фуранил @ - метил @ -тио @ -этанамина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (,ДИ METIfflAMHHO)-МЕТИЛ-2-4 УРАНИП -МЕТИЛ ТИО -ЭТАНАМИНА , отличающийс я тем,, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, 2-ССС5- (диметиламино)-метил-2-фуранил -метил -тио}-э1ганол подвергают взаимодействию с хлористым тионилом в среде метиленхлорида при комнатной температуре, и лолученный 2-1С D (диметиламино)-метш1-2тфуранил J-метил J-тио J-. этанхлорнд: аминируют водным раствдром аммиака при комнатной температуре.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (sl)4i С 07 D 307/52

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ .К ГЗАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕНКЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3600200/23-04 (22) 31.05.83 (31) Р 2607/82 (32) 22. 11.82 (33) YU (46) 23.10.85. Бкп. 9 39 (71) Лек Товарна Фармацевтских ин: кемичних изделков, н.сол.о (YV) (72) Аленка Хрибар-Кикели, Янко

У(митек и Иоланда Лах (YU) (53) 547.722 .07(088.8) (56) Выпоженная заявка ФРГ

В 2734070/04, кл. С 07 D 307/52, опублик. 1978.

„„SU„„1187719 А (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2- (5C5-(ДИИЕТИЛАМИНО) -МЕТИЛ-2-ФУРАНИП2 -МЕТИЛ 3ТИО|-ЭТАНАИИНА, о т л и ч а ю щ и йс я .тем,,что, с целью повышения выхода и упрощения. процесса, 2-((5вЂ(диметиламино)-метил-2-фуранил)«

-метил)-тио)-этанол подвергают взаимодействию с хлористым тионилом в среде метиленхлорида при комнатной температуре, и полученный 2-(((5-(диметиламино)-метил-2-фуранил1-метил -тио1-.этанхлорид: аминируют водным раствдром аммиака при комнатной температуре.

1 I877 >9!!эобретение касается способа 1лунения 2- (((5-(диметиламино) -метил-2-фуранил)-метил)-тио )-этанамина формулы (CM)I)NCHg 0 CMgSCt4CHgNHg

I 1

Это соединение является ценным промежуточным продуктом в синтезе

N-!2-$3(5-(диметиламино)-метил-2-фуранил J-метил)-тио )-этил J-N -метил1

-2-нитро-1, 1-этендиамина (ранитидина), который используется в ка- 15 честве селективного антагониста Н,, что означает, что это соединение ингибирует секрецию кислоты желудочного сока, стимулированную рецепторами гистамина-Н . Ранитидин пред- 20 ставляет собой ценное лекарственное средство для лечения язвенных болезней.

Цель изобретения — повьппение выхода и упрощение процесса. 25

Пример 1. Гидрохлорид 2-(C C5-(диметиламино) -метил-2-фуранил )-метил)-тио)-этанхлорида, 0,5 г (2,3 ммоль) 2-(((5-(диметиламино) -метил-2-фуранил J-метил 1-тио1- 30

-этанола растворяют в 7 мл метиленхлорида. Раствор при перемешивании при комнатной температуре по каплям смешивают с 0,5 мп SOC1 растворенными в 3 мп метиленхлдрида. Через

30 мин реакционную смесь испаряют.

Получают 0,42 г, сырого продукта.

Зыход 81 .

Пример 2., 2-(/$5-(N,N-диметиламино)-метил-2-фуранил1-метил !Ю

-тио J-этанхлорид.

Раствор 2,15 r (10 ммоль) 2-(((5-(N, N-диме тиламино) - метил-2-фура нил— мети ф -тио -этанола растворяют в

18 мп метиленхлорида, прн комнатной температуре и при перемешивании, по каплям смешивают с раствором

2, 18 мп (30 ммоль) тионилхлорида и

9 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают следующий час при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривают и остающееся красное масло заливают 25 мл метанола, который насыщен аммиаком, смешивают со 100 мг активного угля и 55 спустя 1 ч фильтруют. Растворитель выпаривают, полученный сырой продукт

3 лнвают этилацетатом, фильтруют, этилацетат выпаривают. Получают

1,84 г (79 ) целевого продукта.

R g = Оь 58(СНС13 . СНОН = 5: 1) .

Иасс-спектр: м/е = 233 (И ).

1Н ЯИР-спектр (CDC1 ), с . 7,75 (синглет, -Т(СН,),, 7,05-7,35 и

6 45-6,7 (два триплета, -СН,-СН,), 6,6 и 6,25 (два синглета, -СН-,), 3,9 (синглет, Н, ).

Г СН2СН2 = 7,5 Гц.

Пример 3. 2-(П5-(N,N-Диметиламино)-метил-2-фуранил1-матил -тиоJ-этанхлоридоксалат.

Раствор 540 мг дигидрата щавелевой кислоты в 30 мл эталацетата по каплям смешивают с раствором 1 г

2-(($5-(N,М-диметиламино)-метил-2-фуранил!-метил1-тио)-этанхлорида в этилацетате. Осадившийся продукт отсасывают. Получают 0,94 r соответствующего оксалата с т. пл. 87-91 С.

1Н ЯМР-спектр (DMCO- о(), 7,35 (синглет — N(CH,),), 7,2 и 6,3 (два триплета, -СН -СН -), 6,15 и 5,85 (два синглета, -СН,-), 3,7 и 3,5 (дублет, Н, ), 1,0 (уширенная, ОН).

fH >> = 3 Гц, fCH2 = 75 Гц.

Найдено, : С 45,41, Н 5,30, N 4,76.

С„Н gI! C1NO

Вычислено, .: С 44,51, Н 5,60, N 4,33.

Пример 4. 2-(П5-(N N-Диметиламино)-метил-2-фуранил1-метил)—

-тио)-этанамин.

640 мг (2,7 ммоль) 2-(C 55-(N,N-диметиламино) -метил-2-фуранил|-ме1 тил.!-тио)-этанхлорида сливают с

50 мп водного раствора аммиака и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Водный раствор затем экстрагируют этилацетатом (4x30 мл).

Объединенные экстракты сушат йад

Na S0< и растворитель выпаривают.

Получают 440 мг (75 ) целевого соединения, ЯМР-, ИК- и масс-спектр которого совпадают с характеристиками аутентичного соединения.

Пример 5. 2-(((5-(N,N-Диметиламино)-метил-2-фуранил)-метил -тио)-этанаминдиоксалат.

Раствор 518 мг щавелевой кислоты в 26 мл эталацетата по каплям смеши-. вают с раствором 440 мг (2,1 ммоль)

2-((55-(N,N-диметиламино)-метил -2-фуранил)-метил)-тиос-этанамина в этилацетате. Осадившийся продукr отсасывают. Получают 690 мг (85 ) со11877 19

Составитель И.Дьяченко Редактор Н.Бобкова Техред О.Неце Корректор С.Черни

Заказ 6568/62

Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ответствующего диоксалата с т. пл.

160-163 С.

Найдено, 7: С 42,55, Н 5,76, N 7,24.

С 1 Н22 Г1з Оу з

Вычислено, 7: С 42,53, Н 5,61, N 7,08.

Пример 6. 2-(К5-(Диметиламино)-метил-.2-фуранил -метил -тио—

-этанол. 10

Суспензия из 1 г (6,45 мг моль)

5- (N, N-диме тиламино) -метил-2-гидр оксиметилфурана, 1,6 г (7,,77 мг моль)

N N -дициклогексилкарбодиимида и

50 мг СиС1 перемешивается в течение 15 часа при 55-65 С. После этого в нее добавляются 10 мл петролейного эфира и далее при перемешивании в ледяной бане каплями вводится раствор нз

0,45 мл 2-меркаптоэтонола в 5 мл пет-211 ролейного эфира. Затем раствор еще в течение 2 ч мешается при комнатной .температуре. Петролейный эфир отделя,ется от маслянистых продуктов, со( держащих N,N --циклогексилмочевину.. j5

Остаток суспендируют в 30 мл хлороформа и мочевину отфильтровывают.

Фильтрат сушится при помощи Na,$0 и выпаривается. В результате получается 1,06 г (76,8X) целевого продукта

Кз = 0,41 (СНС1з СНзОН = 5:1) ММК (СЮС1з) 7,75 (S, -N (С1з) г)

7,2-7,45 и 6,3-6,5 (t, -СН -СН

6,6 S -СН2 ), 6 2 (S СНз ), 3 95 (Sз a3,+,)

Г1асс-спектр:и/е = 215 (M ) .

Для осуществления элементарного анализа продукт преобразовывают в оксалат и выкристаллизовывают иэ этанола. Точка плавления оксалата

82-85 С.

Найдено, : С 47,34, Н 6,34, N 4,74.

С„, Н„, Г10, 8

Вычислено, Ж: С 47,20, Н 6,27, N 4,59.

Пример 7. 2-1.И5-(Диметиламино)-метил-2-фуранил1-метил)-тиоj-этанол.

1 r (6,45 мг моль) 5-(N,N-диметиламино)-метил-2-гидроксиметилфурана и 0,45 мл 2-меркаптоэтанола при температуре от 0 до 5 С в течение 20 ч мешались в 4 мп концентрированной

НС1. После этого раствор нейтрилизовывается 507.-ным водным раствором

Na0H и экстрагирует метиленхлоридом (2x 10 мл) . Экстракт сушится при помощи Г1аз30 и упаривается. Получают

0,98 r (71X) целевого продукта.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта до

607 и упростить процесс за счет исключения дорогостоящего гидрохлорида цистеамина, который в известном способе используется в качестве исходного соединения и который получают из азиридина (черезвычайно токсичного и опасного в работе),. вызывающего в виду низкой точки кипения бурную экзотермическую реакцию.