Способ получения 2- @ (2-аминоэтил)-тиометил @ -5- (диметиламинометил)-фурана или его аддитивных солей с кислотами (его варианты)

 

Изобретение касается кислородосодержащих гетероциклов, в частности 2- (2-аминоэтил)-тиометил -5-(диметш1аминометил)-фурана или его аддитивных солей с кислотами, которые используются в синтезе противоязвенного препарата - ранитидина. Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта, достигается взаимодействием 5-(диметшгаминометил)-фурфуриловЬго спирта с трехокисью серы или ее комплексом с диметилформамидом (даФА) в среде ДМФА или ацетонитрила при . Выделенный амфотерный ион 5- (диметиламинометил)-фурш1-2-т етил гидросульфата обрабатывают гидрохлоридом цистеамина при 90-92 с. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой и/или из этой соли вьщеляют свободное основание и очищают его, и/или из основания получают другую аддитивную соль. Способ позволяет сократить количес тво стадий с 3 до 2 и повысить выход целевого продукта с 42-46 до 87,4%. 2 с.п. . СУ) 00 сд 00 оо

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3 (59 4 С 07 0 307 52

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV

I 13 „ .

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3885802/23-04 (22) 29.04.85 (31) 1690/84 (32) 02.05.84 (33) HU (46) 15.02.88. Бюл. 11! 6 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (нц) (72) Эндре Кастрайнер, Оскар Фучш, Нандор Макк, Тибор Ланг, Лайош Толди

Бела Штефко, Тибор Балог, Тибор Шомодьи, Иожеф Энглер, Юдит Кошари, Янош Борвендег, Эстер Дишлер, Антал

Сабо, Беата Виталиш и Петер Матиуш (ни) (53) 547.722.07(088.8) (56) Выложенная заявка ФРГ

N 2734070, кл. 307/52, опублик. 1978 °

Патент СССР 11 1187719, кл. С 07 D 307/52, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2- ((2-АМИНОЭТИЛ)-ТИОМЕТИЛ1-5-(ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ)-ФУРАНА ИЛИ ЕГО АДДИТИВНЫХ СОЛЕИ

С КИСЛОТАМИ (ЕГО ВАРИАНТЫ) „„80 ÄÄ 1375133 (57) Изобретение касается кислородосодержащих гетероциклов, в частности

2- ((2-аминоэтил)-тиометил)-5-(диметиламинометил)-фурана или его аддитивных солей с кислотами, которые ис-. пользуются в синтезе противоязвенного препарата — ранитидина. Цель изобретения — упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта, достигается взаимодействием 5-(диметиламинометил)-фурфурилового спирта с трехокисью серы или ее комплексом с диметилформамидом (ДИФА) в среде

ДМФА или ацетонитрила при 0-20 С. Выделенный амфотерный нон 5- ((диметнламинометил)-фурил-2-метил1гидросульфата обрабатывают гидрохлоридом цистеамина при 90-92 С. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде адцитивной соли с киспотой и/или иэ этой соли выделяют свободное основание и очищают его, и/или из основания получают другую аддитивную соль.

Способ позволяет сократить количест. во стадий с 3 до 2 и повысить выход целевого продукта с 42-46 до 87,4Х.

2 с.п. ф-лы.

1 13751

Изобретение относится к способу получения 2- ((2-аминоэтил)-тиометил15-(диметиламинометил)-фурана или его аддитивных солей с кислотами, который является промежуточным продуктом при получении биологически активного соединения — 1-(2-(5-(диметиламинометил)-2-фурилметилтио -этил)-амино1-(метиламино)-2-нитроэтилена-рани- 10 тидина, обладающего противояэвенной активностью.

Цель изобретения — упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта за счет взаимодействия 5(диметиламинометил)-фурфурилового спирта с трехокисью серы или ее комплексом с И,N-диметилформамидом с последующим взаимодействием полученного амфотерного иона (5-(диметиламино- 20 метил)-фурил-2-метил)-гидросульфата с гидрохлоридом цистеамина.

Амфотерный ион 5-(диметиламинометил)-фурил-2-метил) -гидросульфата является новым соединением.

Пример 1. Получение смешанной соли, моногидрохлорида моногидросульфата-2- ((2-аминоэтил)-тиоме гил)5-(диметиламинометил}-фурана.

Смесь, состоящую из 24,70 г 30 (105 ммоль} (5-(диметиламинометил)-2фурилметил)-гидросульфата амфотерный ион формулы (II) и !l 36 r (100,0 ммоль) гидрохлорида цистеамина, выдерживают в токе сухого азота . в течение 2,5 ч на масляной бане с температурой 90-92 С, причем время от времени производят перемешивание.После охлаждения гомогенный расплав становится твердым. его вес составляет

35,90 г. Данные анализа в сущности соответствуют целевому продукту.

Рассчитано,Ж: С1 10,16; N 6,03;

$0 .1 27,53, С 1о Н 1 С 111 0 $ а

Найдено,Е: С1 10,03; N 7,73;

$0 ; 27,03.

Примененный в примере в качестве исходного соединения амфотерный ион, 5-(диметиламинометил)-2-фурилметил|гидросульфат, получают, например, следующим образом.

Метод А.

В 190 мл безводного диметилформамида в условиях, исключающих присутствие влаги, при охлаждении и перемешивании вводят 9,93 r (124,02 ммоль) трехокиси серы. Скорость введения выбирают таким обра33 зом, чтобы температура внутри реакционного сосуда не поднималась выше

20 С. Затем реакционную смесь при энергичном перемешивании и охлаждении смешивают с 19,25 r {124,02 ммоль) 5(диметиламинометил)-2-фуриловîro спирта. При этом скорость дозирования также выбирают таким образом, чтобы температура внутри реакционного сосуда оставалась ниже 20 С. После завершения прибавления смесь перемешивают при той же температуре еще в течение получаса, а затем выдерживают в течение ночи при температуре 0-4 С. На следующий день продукт отфильтровывают, промывают сначала безводным диметилформамидом, а затем эфиром и наконец сушат в вакууме при комнатной температуре в условиях, исключающих присутствие влаги. В результате получают 27,10 r 92,8Х-ного целевого продукта, температура плавления которого составляет 179-181 С.

Метод В (стадия а)., Получение комплекса диметилформамида и трехокиси серы (Д4Ф $0 ) .

К 152 г (2,0 моль) диметилформамида при перемешивании и охлаждении прибавляют 40-50 г (0,50-0,62 моль) жидкой трехокиси серы, причем скорость дозирования выбирают таким образом, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 20 С. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 5 С, причем часть комплексного соединения выделяется осадок в кристаллической форме. Комплексное соединение отфильтровывают и анализируют. Содержание трехокиси серы составляет 5,80-6,40ммоль/г.

Выход целевого продукта количественный.

Стадия Ь.

Получение амфотерного иона, (5(диметиламинометил -2-фурилметил -гидросульфата.

К раствору 22,70 r (143,2 моль) комплекса диметилформамида и трехокиси серы, приготовленного в соответствии со стадией а, в 258 мл ацетонитрила при охлаждении и перемешивании прибавляют 22,23 г (143,2 ммоль) 5-{диметиламинометил)— фурфурилового спирта, причем скорость дозирования выбирают таким образом, чтобы температура внутри реакционного сосуда поддерживалась в интервале между 15 и 20 С, Затем к смеси при1375133 бавляют 258 мл ацетонитрила,после че-" го смесь выдерживают в течение ночи при температуре 4 С. Образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают, промывают, ацетонитрилом и затем сушат. В результате получают

17,30 r (5I,ÇÕ) амфотерного иона.

Температура плавления 179-?81 С.

Пример 2, 2- ((2-Аминоэтил)тиометил -5-(диметиламинометил)-фуран (оснавание формулы (I)) °

Получение неочищенного основания формулы (I) .

Реакцию осуществляют в расплаве способом, аналогичным примеру 1 (с указанными там количествами) . Охлажденный расплав растворяют в 20 мл во-. ды, после чего значение рН раствора при охлаждении льдом доводят до 9 20 посредством прибавления 4 н. водного раствора гидроокиси калия. Раствор осветляют на водяной бане с температурой 50-60 С посредством перемешивания с активированным углем. После 25 фильтрования раствор экстрагируют дихлорметаном, применяя каждый раз пять раз по 150 мл последнего. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сернокислым натрием, после 30 чего растворитель отгоняют в вакууме.

В результате получают 21,21 r окрашенного в бледно-желтый цвет маслообразного остатка, что, в расчете на аморфный иан соответствует выходу

94,26Х. а в расчете на гидрохлорид цистеамина соответствует выходу 98„9Х

n ä = 1,5205. Образец неочищенного основания имеет температуру кипения

116-120 С/13,3 Па.

Получение перегнанного основания формулы (I).

Реакцию в расплаве осуществляли способом, аналогичным примеру 1 (с указанными там количествами). Полученный расплав еще в теплом состоянии растворяют в 100 мл воды, значение рН раствора доводят до 9 прибавлением 4 н. водного раствора гидроокиси калия, а затем раствор освет- 50 ляет на водяной бане с температурой

50-60 С. После фильтрования раствор три раза экстрагируют хлороформом, применяя каждый раз по 300 мл последнего, причем значение рН водной фазы постоянно поддерживают на уровне 9 посредством прибавления 4 н. водного раствора гидроокиси калия. Органические фазы объединяют, сушат над беэводныч сернокислым натрием и после удаления высушивающего агента, на водяной бане с температурой 50 С освобождают в вакууме от растворителя.

Полученное в виде остатка основание подвергают фракционной перегонке. В качестве основной фракции получают

15,73 r основания формулы (I), что в расчете на амфотерный ион соответствует выходу 68,9Х, а в расчете на гидрохлорид цистеамина — выходу 73, 3Х.

Температура кипения 80-85 C/6,66 Па.

Пример 3. Дигидрохлорид 2((2-аминоэтил)-тиометил1-5-(диметиламинометил)-фурана.

Реакцию в расплаве осуществляют аналогична примеру I . .Обработку реакционной смеси и выделение неочищенного основания производят в соответствии с примером 2а. Неочищенное основание (2l,l3 r), полученное в виде остатка после упаривания, растворяют в 50 мл безводного этилавого спирта, после чего раствор при охлаждении льдом небольшими порциями смешивают с этиловым спиртом, содержащим сухой газообразный хлористый водород, до тех пор, пока значение рН не достигнет

2. После этого реакционную смесь выдерживают в течение ночи при температуре 0-4 С. Образовавшийся кристалли-. ческий осадок отфильтровывают, промывают охлажденным льдом безводным этиловьи спиртом и сушат при комнатной температуре. В результате получают

23,2 г целевого продукта, что в расчете на соединение формулы (II) соответствует выходу 76,9Х, а в расчете на гидрохлорид цистеамина — выходу 80,7Х. Температура плавления 153158 С.

Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывают из 120 мл нагретого до температуры кипения этилового спирта после осветления активированным углем. После отделения активированного угля фильтрованием раствор упаривают в вакууме до объема

80 мл, смешивают с 3 мл SX-ного этанольного раствора хлористого водорода и выдерживают в течение ночи при температуре 0-4 С. Кристаллический о осадок отфильтровывают и затем обрабатывают описанным, способом. В результате получают 1-7,85 r целевого продукта дигидрохларида, температура

1375133 или его аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 5-(диметиламинометил)-фурфуриловый спирт подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством трехокиси серы или комплексом трехокиси серы с N,N-диметилформамидом в среде N,N-диметилформамида или ацетонитрила при 0-20 С и полученный амфотерный ион (5-(диметилам ином етил) -фурил-2-метил )-г идросульфата формулы II

20 после его отделения подвергают взаимодействию с гидрохлоридом цистеамина при 90-92 С и выделяют целевой продукт в виде аддитивной соли с кислотой и/или иэ этой соли выделяют

25 свободное основание и очищают его и/или из основания получают другую аддитивную соль с кислотой.

2. Способ получения 2-((2-аминоэтил)-тиометил1-5-(диметиламинометил)--фурана формулы I

НЗС

Н С"

N-Н С p CH -S-(CHg)gWHy

1 или его аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 4Î амфотерный ион (5-(диметиламинометил)фурил-2-метил)-гидросульфат формуII

<15 подвергают взаимодействию с гидрохлоридом цистеамина при 90-92 С и выделяют целевой продукт в виде аддитивной соли с кислотой и/или из этой соли выделяют свободное основание и очищают его и/или из основания получают другую аддитивную соль с кислотой.

ВНИИПИ Заказ 623/58 Тираж 370

Подписное

Произв. — полигр. пр-тне, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 плавления которого составляет 160162 С, В расчете на соединение формулы (IX) выход составляет 59,11, а в расчете на гидрохлорид цистеамина выход равняется 62,17.

Пример 4. Моногидрохлорид

2- ((2-аминоэтил)-тиометил)-5-(диметиламинометил)-фурана.

21,4 r (0,1 моль) 2-((2-аминоэтил)-тиометил)-5-(диметиламинометил)-фурана, полученного в соответствии с примером 2 6, растворяют в 50мл метилового спирта. Полученный раствор при постоянном перемешивании прибавляют по каплям к приготовленному с 300 мл метилового спирта раствору

28,7 r (0,1 моль) дигидрохлорида 2((2-аминозтил)-тиометил)-5-(диметиламинометил)-фурана, полученного в соответствии с примером 3. Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 10 мин, а затем упаривают досуха в вакууме. Полученный после упаривания остаток растирают с 100 мл диэтилового эфира, после чего выдержи-вают с целью кристаллизации в течение о

2 ч при температуре -0-4 С. Затем продукт отфильтровывают, промывают эфиром и сушат при комнатной температуре, В результате получают 48 г (89K) целевого продукта, температура плавления которого составляет 111

112 С.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить процесс за счет сокращения числа стадии с 3-х до 2-х, так как исходное соединение известного способа — 2- (K 5-(gmpeтиламино)-ь",=тил-2-фуранил1-метил)тио) -этанол получают из 5-(диметиламинометил)-фурфуриловый спирт и таким образом также повысить выход целевого продукта с 42-46 до 87,41, считая на 5-(диметиламинометил)-фурфурилов ый спирт. формула изобретения

1. Способ получения 2- f (аминоэткп)- тиоме тил )-5- (диме тиламинометил) -фурана формулы Т

IqH-HÕ О CHÜ 0 S03, Н С