Способ получения производных сложных эфиров 4- дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов или их солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов общей формулы 1 RO-C[O]-X-C[O]Z, где R - остаток формулы 2 @ , где R<SB POS="POST">1</SB>-C[O]OCH<SB POS="POST">3</SB> или C[O]NH<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">3</SB>-OH

R<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>

R<SB POS="POST">5</SB>-H

X=-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-

Z-OCH<SB POS="POST">3</SB>, или их солей, обладающих противоопухолевыми свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с более широким спектром активностей в указанном классе. Синтез ведут реакцией соединения общей формулы 3 R-O-C[O]-X-C[O]OH, где R указано выше, с N-гидроксисукцинимидом в присутствии N-метилморфолина и изобутилхлорформиата при 0°С и с последующим взаимодействием полученного промежуточного 4-[3-(1-сукцинамидоксикарбонил)] пропионилпроизводного общей формулы 1 с метанолом при комнатной температуре. Новые алкалоиды VINCA обладают наряду с противоопухолевыми также митатическими свойствами при низкой токсичности. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

0% (И) ш 4 С 07 D 519/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ н, ----я, — — --ю 5

С- Π— СН5 н I о

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

1 (21) 4027448/23-04 (62) 3715348/23-04 (22) 13.05.86 (23) 29.03.84 (31) 8308856 (32) 30.03.83 (33) GB (46) 30.06.89. Бюл. В 24 (71) Липли Индастриз Лимитед (GB) (72) Джордж Джозеф Каллинан (US) (53) 945.1.07(088.8) (56) Патент США 11 3097137, кл. 424-195, 1963.

Патент США М 4203898,кл.260-287, 1982. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ВОДНЫХ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 4-ДЕЗАЦЕТИЛИНДОЛДИГИДРОИНДОЛАЛКАЛОИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов общей формулы I

R0-C (0) -Х-C(0jZ, где R — остаток формулы II где К, — С(О)ОСН5 или С(0)ННг;

СН» К5 — ОН; К4 — С Н, R5 — Íþ Х

= -СН -СН вЂ” Z — -ОСН или их сог z 5 Ф лей, обладающих противоопухолевыми свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель — создание веществ с более широким спектром активностей в указанном классе. Синтез ведут реакцией соединения общей формулы Ш R-О-C(0)-Х-С(030Н, где R указано выше, с N-гидроксисукцинимидом ®® в присутствии N-метнлморфолина и изобутилхлорформиата.при 0 С и с послео дующим взаимодействием полученного промежуточно го 4- (3- (1-сукцинамидоксикарбонил)1 пропионилпроизводного Я общей формулы I с метанолом при комнатной температуре. Новые алкалоиды

Vinca обладают наряду с противоопухолевыми также митатическими свойствами при низкой токсичности.1 табл.

1491341

Изобретение относится к способам получения новых производных индолдигидроиндолалкалоидов, алкалоидов Ч пса Ковеа, а именно производных сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов общей формулы I

RO-CO-X-CO-Z, где R — остаток общей формулы 1?: 3

----Rg ь5

1 С-О-СН>

Н, о

20

С2Н5 он

R В1

25 ет следующее строение.

55 ® 0 — 0- © a- C0-O — X

Ь где RI — СООСНэ или CONN, Rx 3>

R — ОН

Э

Rô - СтН I

Еэ — Н;

Х вЂ” СН -CH—

Ъ 2 У

Z — OCH или их солей, обладающиХ противоопухолевыми свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных алкалоидов.Ч пса, обладающих наряду с противоопухолевыми также и митотическими свойствами.

Пример l. Получение активиро ванно го винкалейкобластина (ВЛБ) 40

4-гемисукцината. Растворяют 90 мг

ВЛБ -4-гемисукцината в 2 мл метиленхлорида. Добавляют 15 мкл N-метилморфолина и полученный раствор охлаждают приблизительно до 0 С. Добавляют 45 о приблизительно 20 мкл иэобутилхлорформиата и затем добавляют 20 мг N-оксисукцинимида. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником приблизительно в течение 15 мин и растворитель и другие летучие компоненты удаляют путем вакуум-перегонки. Соединение имегде R имеет указанное значение. Целевое соединение может быть названо как

4- (3-(1-сукцинимидооксикарбонил)) пропионил ВЛБ. Оно обладает следующими физическими свойствами:

ИК: (СНС1) пики в 1741, 1718 см

В отдельном опыте выделен смешанньй ангидрид ВЛБ-4 гемисукцината и изобутилкарбоновой кислоты, строение которого приведено ниже и который обладает следукщнми физическими свойствами:

ИК пики в 3450, 1738, 1820 см

ЯИР (CDCl ): 8,05; 7,45; 7,15;

6,40; 6,10; 5,88; 5,42; 5,37; 4,00;

R-О-CO-CH -СН -СО-О-СО-О-изобутил, где R представляет собой ВЛБ,,связанный с функциональной группой смешанного ангидрида в положении С-4.

Смешивают 1 г ВЛБ-4-гемисукцината с 380 мг N-метнлморфолина в 20 мл метиленхлорида и добавляют 390 мг иэобутилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают при температуре приблиO эительно 0 С в атмосфере азота в течение приблизительно 45 мин, Добавляют 795 мг 0-оксисукцинимида и реакционную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре рефлюкса и перемешивании в течение приблизительно

45 мин. Реакционную смесь охлаждают и охлажденную смесь промывают деиониэированной водой, а затем немедленно сушат над сульфатом натрия. Осушитель отделяют фильтрованием и фильтрат отгоняют досуха в вакууме, вес остатка 900 мг, методом ТСХ установление чистоты 90Х.

По первоначальной методике ВЛБ-4гемиглутарат обработан последовательно N-метилморфолином, иэобутилхлороформиатом и N-оксисукцинимидом в метиленхлоридном растворе, получено 160 мг 4-(4-(1-сукцинимндоксикарбонил)) бутирил ВЛБ иэ 400 мг 4-глутарил ВЛБ.

По описанной методике превращают

4 -, езацетил-ВЛБ-4-гемисукцинат в

4-(3-(1-сукцинимидоксйкарбоннл)) пропионил ВЛБ. Хроматография на силика- . геле с применением 1:1 этилацетат: метанол показала: Rf 0,23, выход

360 мг из 540 мг исходного гемисукцината.

По описанной методике получают активированный виндезнн-4-гемисукци5 14913 ната или 4-(3-(1-сукцинимидоксикарбонил) пропионилвиндезин. Соединение обладает следующими физическими свойствам»: ИК максимум в 3520, 3470, 3400, 1810, 1791, 1744 с уширением в 1744- 1650 см

ЯМР (СРС1 ): 8э081 7 ° 451 7ъ15

6,44; 6,12; 5,85; 5,48; 5,32; 3,79;

Получен также 4-(3-(1-сукцинимидоксикарбонил)) пропионилвинкристин, выход 140 мг из 256 мг исходного вещества.

ИК пики в 3460, 1810, 1785, 1744, 15

1718 и 1683 см

ЯМР (СЭС1з): 8,79; 8,19; 8,14;

7,78; 7,41; 7,18; 6,97; 6,84; 5,92;

Пример 2. Получение метил

ВЛБ-4-гемисукцината. Растворяют

200 иг ВЛБ-4-гемисукцината в 10 мл уксусного ангидрида. Добавляют 5 мл ледяной уксусной кислоты, затем 200 ил 2В метанола, содержащего 5 капель пиридина. Раствор охлаждают в течение

30 мин и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч.

После отгонки летучих компонентов ос- 30 тается масло. Остаток растворяют в воде и водный раствор подщелачивают

l4 н. водным раствором гидроксида аммония. Щелочной водный слой, экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный экстракт промывают водой и сушат. После отгонки растворителя получают в виде остатка метиловый сложный эфир ВЛБ-4-сукцината, который называют также 4-(3-метоксикарбонил)про- 40 пионил ВЛБ.

Растворяют 1020 мг ВЛБ-5-гемисукцината, . активированно го N-оксисукцинимидом, как описано в примере 1, в 4я

25 мл метанола. Реакцию проводят в атмосфере азота и защищают от действия света. Через 18 ч летучие компоненты удаляют под вакуумом. Остаток хроматографируют методом высокоэффек- яО тивной жидкостной хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат: метанол (1:1).

Фракции, содержащие требуеиый продукт, определенные. ТСХ, собирают.Летучие коипоненты отгоняют под ваку" умом и получают 310 мг метил-4 гемисукцината ВАБ в виде желтовато"коричневого аморфного порошка. Сульфат по41 6 лучают обычным способом (2X) серная кислота в 2HEtOH).

Другие метиловые сложные эфиры, полученные по описаннои методике, включают иетилвиндезин-4-гемисукцинат.

КР(Я О, 1:1 этилацетат:метанол)

0,5.

ИК пики в 1735, 1699 см

Масс-спектр: 867 (М+), 836 (М-31), 808 (М-59).

ЯМР (CDC1 ): 9,94; 8,05; 7,52;

7ю141 6е981 6s581 6tl2i 5s87s 5ю53

0,90; 0,81 м.д.

Сульфат Rf(SiO, 1:I этилацетат:

1 метанол)=0,55; метил-4 -эпидоксиВЛБ4-сукцинат.

Масс-спектр . 886 (М+), 8,64; 880;

894; 908; 339 (М-виндолиновая часть), 139.

ИК пики В 1748 см

ЯМР (СРС1 ): 8,03; 7,55; 7,16;

6,60; 6,10; 5,89; 5,46; 5,39;

3,82; 3,72; 3,64; 2,76.

П р и и е р 3. Получение 4-сукцнноил-ВАБамида. Растворяют I г ВЛБ-4-. гемисукцината приблизительно в 25мл метиленхлорида. К раствору добавляют

200 мг N-метилморфолина в атиосфере азота при охлаждении реакционной смеси на ледяной бане. Добавляют 200 иг изобутилхлорформиата и реакционную смесь перемешивают приблизительно при температуре О С в течение 15 мин. Затем реакционную смесь упаривают досуха н получают желтовато-коричневую смолу. Смолу растворяют в метанольнои растворе аммиака и выдерживают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение приблизительно

48 ч. После отгонки летучих компонентов получают остаток, содержащий амид (на 4-сукцинате) ВЛБ-4-гемисукцината, названный для удобства 4-сукциноил

ВЛБамидои. Амид обладает следующими физическими свойствами: ИК пики в

1738; 1685 си

Масс-спектр: 867 (М+), 355,!54.

Rf(Si0g, I:l этилацетат:метанол

° *О, 38.

Сульфат Rf (SiO> l 1 этилацетат: метанол) 0,33.

Соответствующий гидраэид-4-сукциноил ВЛБ гидразид получен, как описано выше, с применением метанолгидраэина при значительном сокращении про1491341 должительности реакции. Соединение обладает следующими физическими свойствами:

Rf ($10, 1:1 этилацетат:метанол)= 5

0,23.

ИК пики в 3400, 3450, 1739, 1680 см .

ЯМР (CDC1)): 9,88; 8,03; 7,53;

7э12; 6э55(6ь10; 5э85; 5 46; 5в27;

Соединения согласно предлагаемояу изобретению, у которых представляет собой ОСН, полезны как противоопухолевые соединения, обладающие активностью против трансплантированных опухолей у мышей при низкой токсичности

С целью доказательства ценности соединений согласно приведенной формуле (I) в которой Z представляет собой ОСН>, в качестве митотических ингибиторов, была определена обычныии иетодами их способность вызывать задержку метафазы. В таблице 25 представлены результаты этого исследования.

RO-CO-Х-COZ, где R — остаток общей формулы II

R3

----Rq

----R 5

С Hg, он

R2R1 где R — СООСН нли CONHz(Rz CHó

R — ОН э э

R4 — С,Н„

Н °

Х вЂ” CH -СН—

z. г

Z — OCHэ, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы III

Концентрация, мк г/мл показывающая э адерж30 ку метафазы

Соединение

4-Сукциноил

ВЛБамид

Метил ВЛБ-4гемисукцинат сульфат

Метилвиндезин4-гемисукцинат сульфат

0,2

R-О- СО-Х- COOH

) где R имеет указанное значение, о активируют при 0 С путем взаимодействия с N-гидроксисукцинимидом в присутствии N-ìåòèëèîðôîëèíà и иэобутилхлорфорииата с последующим взаимодействием полученного промежуточного

4-(3-(1-сукцинамидоксикарбонил)) пропиоиилпроизводного общей формулы I с метанолои при комнатной температуре.

0,02

0,2

Формула изобретения

Способ... получения производных сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов общей формулы I

Составитель Т,Ьровкина

Редактор Ю.Середа Техред А.Кравчук Корректор И.Муска

Заказ 3765/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101