Способ получения производных сложных эфиров 4- дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов или их солей

 

Изобретение касается производных алкалоидов Vinca, в частности сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидройндолалкалоидов общей формулы HjCO-C CH2-CHj O- -WHi j-C-OH о о .. где R С(0)ОСН или C(0)NH5; R СИj или С(0)Н, или их солей, которые обладают противоопухолевыми свойствами и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут введением группы -С(0)- -(04)2-С(0)-ОН с помощью ангидрида янтарной кислоты в соответствующий спирт (этерификация) в среде инертного органического растворителя при 0-50 С. Испытания новых алкалоидов показывают способность к подавлению роста опухолей на 48-100% при дозах 12-80 мг/кг. 2 табл. ОТ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 4 С 07 D 519/04

И " r

1 ку

f i,l

g+7

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ои

"с,и5

"и ...-- О "си -сиь а-с-(си, ; с-ои ньсо н и Он 0 о

2 1 1 иЗсо о

СЗЪ

ЯР

С5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3715348/23-04 (22) 29.03.84 (31) 8308856 (32) 30.03.83 (33) GB (46) 23.07.87. Бюл . К- 27 (71) Лилли Индастриз Лимитед (GB) (72) Джордж Джозеф Каллинан (US) (53) 547.945.1.07 (088.8) (56) Патент СВ1А Н 3097137, кл. 260-286, 1963.

Патент СИИ Ф 4199504, кл. 260-244.4, \980. (54) СПОСОБ-ПОЛУПЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СЛОЖНЫХ ЗФИРОВ 4-ДЕЗИ!ЕТИЛИНДОЛДИГИДРОИНДОПАЛКАЛОИЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных алкалоидов Vinca в частности сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов общей формулы

„,80„„1з26196 A з где R, = C(0)OCH) или C(0)NH)., Е

СН или С(О) Н, или их солей, которые обладают противоопухолевыми свойствами и могут быть использованы в медицине. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут введением группы -С(0)—

-(CH2)7-С(0)-ОН с помощью ангидрида янтарной кислоты в соответствующий спирт (зтерификация) в среде инертного органического растворителя при о

0-50 С. Испытания новых алкалоидов показывают способность к подавлению роста опухолей на 48-1007 при дозах

12-80 мг/кг. 2 табл.

-СН2-СН

О,Г,ОХ-С0-с

СН30

0Н Z В1 где R1 — СООСН1 — или СОИН -группа;

R1 — СН3 или -CHO-rpyrrna; .3

Н№

К1 -Н

Х вЂ” группа -СН -CH -, Z - ОН, или их солей, обпадающих противоопухрлевыми свойствами. .Цель изобретения — получение новых производных бис-индольных алкалоидов, обладающих преимуществами в фармако- . логическом отношении перед природным бис-синдольным алкалоидом — винбластином.

Соединение структуры R-Π— СО-СН -СН -СООН, например, обозначают ВЛБ-4-гемисукцинатом, с опусканием термина 4-дезацетил, который является общим для всех радикалов R.

Пример 1. Получение ВЛБ-4-гемисукцината. Растворяют 2 r 4-дезацетилВЛБ в пиридине и к полученному раствору добавляют 2 г ангидрида янтарной кислоты, Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Эту реакцию также проводят в температурHQM интервале 0-50 С. Летучие компоненты удаляют вакуум-перегонкой и остаток раство" ряют в метиленхлориде. Метиленхлоридный слой промывают 57"ным раствором бикарбоната натрия, затем водой. Органический слой сушат и удаляют из него растворитель в вакууме.

Полученный таким образом ВЛБ-4-гемисукцинат обладает следующими физическими свойствами:

132

Изобретение относится к способу получения новых производных бис-индольных алкалоидов, а именно производных сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов общей формулы

В

--Bg, R5

6196

ИК-спектр . пики в 1737, 16 15, 1460, 1434 см

ЯМР-спектр (CDC1 ): 8,05; 7,54;

7, 14; 6 58; 6, 11; 5 83; 5 46; 5 28;

3,80; 3,78; 3,69; 3,62; 2,71; 0,92;

0,79 м.д.

Сульфат получают путем растворения ВЛБ-гемисукцината в безводном

)p этаноле и 27.-ном этанольном растворе серной кислоты, который добавляют до рН 3,95, с последующей отганкой летучих компонентов. Сульфат обладает следующими физическими свойствами: !

5 У.Ф. (Н О) максимум в 214, 268, 283, 312 нм.

ИК-спектр (KBr): пики в 3400 (широкий), 1740 см-" .

Титрование (667. ДМФ): рК = 4,80;

2р 6,10; 7,80.

Описанную методику применяют для получения винкристин-4-гемисукцината из 4-дезацетилвинкристина. Выход

700 мг (из 1,95 г).

25 Соединение обладает следующими физическими свойствами:

ИК-спектр: пики в 1740, 1684 см

ЯИР-спектр (CDC1 ): 8,77; 8,15;

8 11; 7 72; 7 54;, 7 18; 6 90; 6 83;

3,74; 3,67 м.д.

Сульфат получают путем добавления

2Х-ного раствора серной кислоты в этаноле к этанольному раствору свободного основания (400 мг) . Выход

330 мг. R -О, 16 (силикагель, метанол) .

Виндезин-4-гемисукцинат получают из 300 мг виндезина (4-дезацетилВЛБ

40 О-З карбоксамид). Выход 290 мг.

Соединение обладает следующими физическими свойствами:

ИК: пики в 3450, 1733, 1693 см"

ЯМР (CDC1 ): 8,07; 7,52; 7, 10; б 54; 6 08; 5 92; 5 49; 5 27; 3 70;

Сульфат получают аналогично описанному. Из 200 мг свободного основания получают 160 мг белого аморфного порошка. ТСХ Н =0,56 (силикагель, метанол).

4 -ЭпидоксиВЛБ-4-гемисукцинат получают иэ 4-дезацетил-4-эпоксиВЛБ (1080 мг). Выход 540 мг. R -0,08 (Si0>, 1:1 этилацетат:метанол).

Винбластиновая кислота-4-гемисукцинат из 4-дезацетил-винбластиновой кислоты обладает следующими физическими свойствами:

1326196

Процент подавления

98

100

36

Токсично

6C3HED 18

100

36 100

72 Токсично

Винкристин-4гемисукцинат сульфат

Pi534J 20 63

40 83

60 94

80 96

6C3HED 20 100

40 100

60 100

80 100

Таблица

Соединение

Концентрация, мкг/мп, показывающая задержку метафазы

0,2

4-СукциноилВЛБ-амид

МетилВЛБ-4-гемисук- цинат сульфат

0,02

Метилвиндазин-4†.гемисукцинат сульфат

ВЛБ-4-гемиглутарат сульфат

0,2

Из табл.2 следует, что вещества обладают преимуществами по сравнению р известным лекарстврм винка-вин1 бластином (ВЛБ). Из испытаний, проведенных на лимфосаркоме 6СЗНЕП, видно, что ВЛБ более токсичен, чем опи0,2

Виндезин-4-гемисукцинат сульфат

0,2

Rg=0,23 (SiO> гель, метанол) .

ЯМР-спектр (С!)С1 ): 8,05; 7,52;

7э 11; 6э57; 6е06; 5 71; 5ю 26; 5э 14;

По описанной методике 4-дезацетил5

ВЛБ приводят во взаимодействие с малеиновым ангидридом с целью пблучения ВЛБ-4-гемималеата.

Соединение обладает следующими фи 10 зическими свойствами:

ИК-спектр: пики в 1730, 1590 см

ЯМР-спектр (CHC1> ): 8,61; 8,04;

7 50; 6,59; 6,48; 5,78 (.1 = 12Н);

609; 5 7; 5 51; 53; 3 79; 2 70м.д.

По описанной методике получают

ВЛБ — 4-гемиглутарат (700 мг из 3 г исходного вещества) со следующими физическими свойствами:

ИК-спектр: пики в 3450, 1736 см

ЯМР-спектр (СНС1 ): 8,07; 7,53;

?, 13; 6,53; 6, 13; 5,83; 5,45; 5,24;

R> -0,25 (Si0, 1:1 этилацетат:метанол) сульфат (выход 507). 25

R1=0,О8 (SiO>, 1:1 этилацетат:метанол).

Предлагаемые соединения полезны как противоопухолевые соединения,обладающие активностью против транс- з0 плантированных опухолей у мышей.

С целью доказательства ценности предлагаемых соединений указанной формулы, в качестве митотических ингибиторов определяют обычными меУ 35 тодами их способность вызывать задержку метафазы.

В табл.1 представлены результаты исследования.

Некоторые из предлагаемых соединений обладают также активностью против трансплантированных опухолей

MbmeA, Результаты исследований приведены в табл.2, (P 1534.1 обозначает лейкемию, а 6C3HED — лимфосаркому).

Таблица 2

Соединение Опухоль Доза, мг/кг

Виндезин-4-

-гемисукцинат 6СЗНЕ0 12

ВЛБ-4-гемисукцинатсульфат Р! 5341 18

5 i 326196 сываемые вещества. Таким образом, в этом отношении описываемые вещества имеют значительное преимущество перед ВЛБ.

3 — В

М С-0-СН

Н1, t

-СНг Щ

10 он

2 где Е1 — СООСНЗ вЂ” или -CONH2-группа;

CI$> — или -СНО-группа;

R,-ОН;

Rg — С,Н,;

R -Н

Х . — группа -CH -СН вЂ” °

2 2 0 Z — ОН, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы подвергают взаимодействию с соединением формулы

Формула изобретения

ROCOX-СО-Z, где Н—

Составитель И.Федосеева

Редактор А.Шандор Техред В.Кадар Корректор M.Ïîæî

Заказ 3130/59 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

При дозе 6 мг/кг ВЛБ дает 99 -ное ингибирование опухолей, но, являясь токсичным, приводит к смерти трех мышей в группе из десяти испытуемых животных. В другом испытании при дозе 3 мг/кг ВЛБ дает 40% смертности (4 из 10) . Но при каких дозировках

ВЛБ не обеспечивает 100 -ro ингибирования без смертельных исходов.

ВЛБ-4-гемисукцинат при дозировке

18 мг/кг не приводит к смерти от травления при 100 -ном ингибировании.

Виндезин-4-гемисукцинат и винкристин-4-гемисукцинат также не токсичны и обеспечивают 100%-ное ингибирование соответственно при дозировке 50 и

20 мг/кг.

Способ получения произвбдных сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидрои1щолалкалоидов общей формулы

Ф

С сн, сн, Р

С

О в среде инертного органического растворителя при 0-50 С.