Способ получения производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей

 

Изобретение касается фосфорорганических веществ, в частности получения производных диофосфоновой кислоты общей формулы 1 HET-A-C[OH][P(O)(OH)<SB POS="POST">2</SB>]<SB POS="POST">2</SB>, где HET = пиридил, 1,2,4-триазолил, имидазолил [он может быть замещен бензилом], 1,2,3-триазолил [он может быть замещен бензилом, 4-метилбензилом или 4-аминометилбензилом]

A-H- или изонасыщенная C<SB POS="POST">2</SB>-4 -цепь, или их натриевых солей, которые оказывают влияние на кальциевый обмен и могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией карбоновой кислоты общей формулы п: HET-A-C[O]OH, где HET и A (см.выше) подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в среде хлорбензола при нагревании с последующим гидролизом соляной кислотой при нагревании и выделением целевого прдукта в виде свободного производного дифосфоновой кислоты или ее соли. Новые соединения снижают гиперкальцеамию в дозе 0,1-1,0 мг/кг и имеют низкую токсичность [против 10 мг] кг для 1-оксиэтан-1,1- дифосфоновой кислоты] 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК g 4 С 07 Р 9/65, 9/38 //

А 61 К .31/675

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1

Р /

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3935742/23-04 (22) 01.08 ° 85 (31) Р 3428424.5 (32) 02.08.84 (33) DE (46) 23.04.89. Бюл. N- 15 (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (DE) (72) Эльмар Бозиес и Руди Галл (DE) (53) 662 ° 164.2: 547 118 (088 .8) (56) Патент США М 4407761, кл. С 07 Р 9/38, 1983.

Патент ФРГ Р 1813659, кл. A 61 К 27/00, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ НАТРИЕВЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается фосфорорганических веществ, в частности получения производных дифосфоновой кислоты общей формулы I:Het-А-С-(ОН)(Р(О)(OHQ где Het . — пиридил, 1,2,4-триазолил, имидазолил (он может быть замещен бензиломJ 1,2,3-триазолил (он может

Изобретение относится к способу получения новых производных дифосфоновой кислоты общей формулы (I)

Р<0 2 !

Не1 — Л вЂ” С вЂ” ОН !

Р(0Н>> где Het — пиридил, 1,2,4-триазолил, незамещенный или замещенный

„„SU „„1475487 быть замещен бензилом, 4-метилбензилом или 4-аминометилбензилом); А=вили изонасыщенная С -цепь, или их натриевых солей, которые оказывают влияние на кальциевый обмен и могут быть использованы в медицине, Цель изобретения — создание более активных соединений указанного класса.

Синтез целевых соединений ведут реакцией карбоновой кислоты общей формулы II Het-А-С О)ОН, где Het и А (см.

BbIBIe) подвергают взаимодействию с фос. фористой кислотой и треххлористым фосфором в среде хлорбензола при нагревании с последующим гидролизом соляной кислотой при нагревании и вы- Q делением целевого продукта в виде свободного производного дифосфоновой кислоты или ее соли. Новые соединения снижают гиперкальцеамию в дозе

О, 1-1,0 мг/кг и имеют низкую токсич-. Я ность (против 10 мг/кг для 1-оксиэтан-1,1-дифосфоновой кислоты1 1 табл.

4ь

°

Сл

4ь на бензильную группу имидазолил, незамещенный или за- 3 мещенный на бензильную, 4метилбензильную или 4-аминометилбензильную группу

1,2,3-триазолил;

А — линейная или разветвленная (4 насыщенная углеродная цепь с 2-4 атомами углерода или их натриевых солей.

Соединения общей формулы (I) ока. зывают влияние íà кальциевый обмен.

Благодаря этому они могут найти при1475487

П-ЯМР: 21, 8 м.д.

Найдено, %: С 26,96; Н 4,72;

N 3)80; P 17)17; Na 6,43.

Вычислено, %: С 27,04; Н 4,51;

N 3,94; P 17,46; Na 6,48. д) Из 3-(2-пиридил)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3-(2-пиридил)-пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 54%. Вещество образуется в виде мононатриевой соли с 2 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 20,9 м.д.

Найдено, %: С 26,87; Н 4,69;

N 3,74; P 17,42; Na 6,30.

Вычислено, %: С 27,04; Н 4,51;

N 3,94; Р 17,46; Na 6,48. е) Из 3-(2-бензилимидазолил)-пропионовой кислоты получают 3-(2-бензимидазолил)-1-оксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 24%. Вещество получают в виде мононатриевой менение в медицинской практике для лечения ревматоидных артритов, остеоартритов и дегенеративных артрозов и других заболеваний скелетной си5 стемы.

Цель изобретения — разработка доступного способа получения новых производных дифосфоновой,кислоты общей формулы (Е) . 10

Пример 1. 1-Окси-3- (4-имидазолил)-пропан-1,1-дифосфоновая кислота.

3,53 г (20 ммоль) гидрохлорида

3-(4-имидазолил)-пропионовой кислоты 15 вместе с 2,26 н.фосфористой кислоты в 10 мл хлорбензола нагревают до

110 С при перемешивании. Медленно прикапывают 4,12 г (30 ммоль) трихлорида фосфора и нагревают следующие 20

4 ч при 110 С. После охлаждения хлорбензол декантируют и остаток вместе с 15 мл бн. соляной кислоты кипятят с обратным холодильникоМ в течение

5 .ч. Оставляют охлаждаться, смешивают с активным углем, отфильтровывают и раствор концентрируют. Остаток обрабатывают 10 MI воды, с помощью водного раствора бикарбоната натрия в растворе устанавливают рН 5,5 и сме- 30 шивают с метанолом до тех пор, пока не прекратится выпадение осадка ° Остаток отсасывают, промывают метанолом и высушивают. Выход 3,23 r (48% от теории).

Вещество получается в виде мононатриевой соли с 1 моль кристаллизационной воды. П-ЯМР: 22,1 м.д. (миллионных долей); данные П-ЯМР, приведенные здесь и далее по тексту, отно- 40 сятся к фосфорной кислоте как к внутреннему стандарту.

Найдено, %: С 22,83; Н 4,12;

И 8,44; P 18 61; Na 7,31, Вычислено, %: С 22,01; Н 3,99; 45

N 8,59; Р 19, 02; Na 7,06.

По методике примера 1 получают следующие соединения. а) Из 3-(3-пиридил)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3-(3-пиридил)50 пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 25%. Вещество образуется в виде мононатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 20,8 м.д.

Найдено, %: С 27,55; Н 4,38;

N. 3,92; Р 17,68; Na 6,67.

Вычислено, %: С 27,75; H 4,34;

N 4,05; Р 17,92; Na 6,65. б) Из 3- (1-бензил-4-(1, 2,3-трирзолил)) -пропионовои кислоты (т.пл.

110-112 ) получают путем гидрирования 3- Р1-бензил-4-(1, 2,3-триазолил) акриловой кислоты) получают 3-(1-бензил-4-(1,2,3-триазолил) -1-оксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выхо.-, дом 48%. Вещество получают в виде динатриевой соли с 1 моль кристалли-. зационной воды.

П-ЯМР: 21,6 м.д.

Найдено, %: С 32,62; Н 3,90;

N 9,39; Р 14,06; Na 10,73.

Вычислено, %: С 32,80; Н 3,87;

N 9,57)» P 14)12; Na 10,48. в) Из 5- $1-бензил-4-(1,2,3-триазолил)) валериановой кислоты (т.пл. 8385 С) получают путем гидрирования

5- f1-бензил-4-(1, 2, 3-триазолил) -2,4пентадиеновой кислоты, получают 5-(1бензил-4-(1,2,3-триазолил) -1-оксопентан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 53%. Вещество образуется в виде динатриевой соли с 1 моль кристаллизационной воды.

П-5iMP: 21,4 м.д.

Найдено, %: С 35,59; Н 4,34;

N 8,61; P 12,85; Na t0,46.

Вычислено) %: С 35,97; Н 4,50;

N 8,99; P 13,28; Na 9,85.

r) Из 3-(4-пиридил-)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3-(4-пиридил) пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 56%. Вещество образуется в виде мононатриевой соли с 2 моль кристаллизационной воды.

1475487 соли с 1,5 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 20,4 м.д.

Найдено, X: С 31,05; Н 4,31;

N 7,18; Р 15,74; Na 6,12.

Вычислено, Х: С 31, 17; Н 4 16;

N 7,27; P 16,10; Na 5,97. ж) Из 3- (1- (4-метилбензил) -1, 2, 3( триазол-4-ил) -пропионовой кислоты получают 1-окси-3-(1-(4-метилбензил)1,2 З-триазол-4-ил1-пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 40Х.,Вещество получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР; 20,9 м.д.

Найдено, Х: С 33 81; Н 4,45;

N 8,95; Р 13,28; Na 10,27.

Вычислено, Х: С 33,77; Н 4,33;

N 9,09; Р 13,42; Na 9,96. з) Из 3-(1-(4-аминометилбензил)1,2,3-триазол-4-ил -пропионовой кислотыJ (т.пл. 207-210 С) получают путем каталитического гидрирования

3- (1-(4-цианбензил)-1,2,3-триазол4-ил -акриловой кислоты (т.пл. 168170 С), которую в свою очередь получают путем окисления соответствующего 3- (1-(4-цианбензил)-1,2, 3-триазол4-ил)акролеина (т.пл. 152-155 С) получают 3-(1-(4-аминометилбензил)-1, 2,3-триазол-4-ил) -1-оксипропан-1,1дифосфоновую кислоту с выходом 41Х.

Вещество получают в виде динатриевой соли 1 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 21,1 м.д.

Найдено, X: С 33,16; H 4,32; ,N 11,76; P 12,86; Na 9,98.

Вычислено, Х: С 33,33; Н 4,27;

N 11,97; Р 13,25; Na 9,83. и) Из 3- (1, 2,4-триазол-1-ил) -пропионовой кислоты получают 1-окси-3(1,2,4-триазол-1-ил)-пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 45Х.

Вещество получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной вбды.

П-ЯМР: 21,4 м.д.

Найдено, Х: С 16,44; Н 3,54;

N 11,52; P 17,25 Na 13,05.

Вычислено, Х: С 16,76; Н 3,35;

N 11,73; Р 17,32; Na 12,85.

П-ЯМР: 21,6 м.д.

Найдено, Х: С 21 5; Н 4 25;

N 10, 70; P 15,6; Na 11,54.

Вычислено, Х: С 21,32; Н 4,47;

N 10,52; P 15,36; Na 11,88.

4р о) Из 3-(имидазол-2-ил)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3(имидазол-2-ил)пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 37Х. Т.пл. 234-244 С.

П-ЯМР: 21,7 м.д.

45 Пример 2. Испытания полученных соединений.

Мужские особи крыс весом примерно

160 г в первый день тиропаратироидоктемизируют. На пятый день после ночи голодания определяют кальцеамино.

Начиная с этого дня все животные получают одинаковое количество корма. Кроме того, последовательно в течение трех дней они получают подкожные вве55 дения.

Причем одни получают 25 мкг синтетического ретиноида (для индуцирования гиперкальцеамии), другие получают испытываемый дифосфонат. к) Из 3-(1,2,4-триазол 1-ил) масляной кислоты получают 1-окси-3-(1, 2,4-триазол-1-ил)-бутан-1,1-дифосфо.новую кислоту с выходом 44X.. Вещест- во получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 21,5 м.д.

Найдено, X: С 19,21; Н 3,85;

N 11,33; P 16,47; Na 12,75.

Вычислено, Х: С 19,36; Н 3,76;

N 11,29; P 16,66; Na 12,37. л) Из 5-(1,2,4-триазол-1-ил)-валериановой кислоты получают 1-окси5-(1, 2,4-триазол-1-ил)-пентан-1, 110 дифосфоновую кислоту с выходом 53Х, Вещество получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 21,7 м.д.

Найдено, Х: С 21,76; Н 4,18;

N 10,85; P 15,95; Na 12,01.

Вычислено, X: С 21,76; Н 4,15;

N 10,88; Р 16,06; Na 11,92. м) Из 3-(1-бензил-имидазол-2-ил)20.пропионовой кислоты получают 3-(1бензил-имндазол-2-ил-(1-оксипропан)1

1,1-дифосфоновую кислоту с выходом

71Х. Вещество выделяют в виде свободной кислоты с т.пл. 230-232 С (вспенив ание) °

П-ЯМР: 21, 8 м.д. н) Из 5-(1,2,3-триазол-4-ил)-валериановой кислоты получают 1-окси5-,(1,2,3-триазол-4-ил)-пентан-1,1-диЗО фосфоновую кислоту с выходом 43Х. Соединение получают в виде динатриевой соли с 2 моль кристаллизационной воды.

14754

87 8 или их натриевых солей, о т л и ч аю шийся тем, что, карбоновую кислоту формулы II

Het-A-СООН, где Hetи А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в среде хлорбензола при нагрева нии с последующим гидролизом соляной кислотой при нагревании и выделением целевого продукта в форме свободного производного дифосфоновой кислоты формулы I или в форме натриевой соли.

До з а вв ед ения, мг /кг

0,1 1,0 10,0

Соединение по примеру

++ (+) Примечание. 0 — снижение гиперкальцеамии на от -0,99 до

+99 zcrX; (+) — снижение гиперкальцеамии от 0 1 до 1,99 xrX- + — снижение гиперкальцеамии от

2,0 до 2,99 кгпв; ++ снижение гиперкальцеамии от 3,0 до 3,99 кгпв.;

+++ — снижение гипер кальцеамии более 4,0 кгЖ. г

45

Составитель Г. Гуляева

Техред М.Дидык Корректор С. Черни

Редактор В. Бугренкова. Заказ 1915/59 Тираж 339 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-ÇS, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r,Ужгород, ул. Гагарина, 101

Дополнительно все животные в первый и последний дни проходят обработку 2 мкг пироксина. Через 24 ч после последней инъекции ретиноида и дифос5 фоната и после ночи голодания под ., эфирным наркозом ретроорбитально бе„-.. рется кровь.

Путем абсорбции атомов определяют концентрацию кальция в плазме.

Дифосфонаты вводят вначале в дозе 0,1 мг/кг в объеме 2 мп/кг, менее активно дополнительно в дозе 1 мг/кг и 10 мг/кг.

В таблице приведены данные испытаний в сравнении с 1-окси-этан-1,1- дифосфоновой кислотой.

В проведенных экспериментах на животных не были обнаружены призна ки токсичности. Поэтому полученные 20 соединения можно отнести к категории малотоксичных соединений.

Формула изобретения

Способ получения производных, дифосфоновой кислоты формулы I

О

il

P(OH) !

Het — А-С вЂ” ОН !

P (oH)

35 где Het — пиридил, 1, 2, 4-триазолил, незамещенный или замещенный на бензильную группу имидазолил, незамещенный или замещенный на бензильную, 4-метилбензильную или 4-аминометилбензильную группу 1,2,3-триазолил;

А — линейная или разветвленная насыщенная углеволородная цепь с 2-4 атомами углерода, 1

1а

16

1в

1д

1е

1ж

1з

1к

1л

1м

1н

1о

1-Оксиэтан1,1-дифосфоновая кислота

0 (+) (+) + (+) ++ (+) (+)

0 . 0 (+) + (+) (+)

0 (+)

0 +

0 (+) (+) (+) (+) (+)