Способ получения гетероциклических соединений

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных тиадиазола (ПТ) общей формулы 1 CH CH-CR,C(OH)-GR C-O-AV-S-Het (и) i-S-A i-R j, где R - низший ацил; Rj - низший алкил; А - низший алкилен (может быть замещен ОН); Hat - тиадиазол; А - низший алкилен; R, - карбоксил, которые могут быть использованы в медицине для профилактики и лечения аллергических заболеваний , а также ишемических заболеваний сердца и мозга. Цель - создание новых веществ данного класса, имеющих более длительное активное действие. Синтез ПТ ведут реакцией соединений формул П и Ш ,C(OH) -0-Ai-S-Het(H)-SM (П) и (Ш), где R,,Rj,Het ,A ,,A,R J имеют указанные значения М - Н или щелочной металл; X - галоген, при их молярном соотношении (1-1,2):(-,2) в среде органического растворителя. Новые ПТ обладают более высокой абсорбционной способностью при оральном введении и большим периодом биологического полуразложения , чем известное соединение , что позволяет обеспечить их пролонгированное действие. Токсичность ПТ ДЦ5.(,71000 мг/кг. 2 табл. I СО 4 ел tsD 4 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4028381/23-04 (62) 3979033/04 (22) 27. 10. 86 (23) 11. 11.85 (31) 238991/84 (32) 1 2. 11 . 84 (33) JP (46) 15.01.89. Бюл. Ф 2 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко, Лтд (Jp) (72) Кийоси Мурасе, Тосиясу Масе, Хирому Хара и Кенити Томиока (ЭР) (53) 547. 794. 3. 07 (088. 8) (56) Патент Великобритании 11 - 2058785, кл. С 07 С 59/90, опублик. 1981.

Angstein et al. — Nature. New

Biol 1973, v. 245, р. 215-217. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных тиадиаэола ПТ общей формулы I СН=СН-CR,=С (ОН)-CR =С-О-А,— S-Het (Н) z-S-А -R, где Р, — низший

„„SU „„1452481 A 5

1Ю 4 С 07 D 285/12//А 61 К 31/41 ацил; Rz — низший алкил; А, — низший алкилен (может быть замещен ОН);

Het — тиадиазол; А — низший алкилен;

R — карбоксил, которые могут быть использованы в медицине для профилактики и лечения аллергических заболеваний, а также ишемических заболеваний сердца и мозга. Цель — создание новых веществ данного класса, имеющих более длительное активное действие.

Синтез ПТ ведут реакцией соединений формул П и Ш СН=Н-СК,=С(ОН)-CRz=C-O-А,-S-Het (Н) z-БМ (П) и Х-А -R у (Ш), где Б,,К,Het,À „А,R> имеют указанные значения М вЂ” Н или щелочной металл; Х вЂ” галоген, при их молярном соотношении (1-1,2):(1-1,2) в среде органического растворителя. Новые ПТ обладают более высокой абсорбционной способностью при оральном введении и большим периодом биологического полуразложения, чем известное соедине-. ние, что позволяет обеспечить их пролонгированное действие. Токсичность ПТ ЛД 1000 мг/кг. 2 табл.

14 52481

Изобретение относится к способу получения новых биологически актив". ных химических соединений, а именно новых гетероциклических соединений производных тиадиазола формулы I

10 где R, — низшая ацильная группа;

R — низшая алкильная группа;

А, — низшая алкиленовая группа, свободная или замещенная окси-группой;

Het — тиадиазол;

А г — низшая алкиленовая группа;

R — карбоксигруппа 20 антагонистов по отношению к действию медленно реагирующего анафилактического соединения SRS-А, представляющего собой смесь лейкотриенов — липоксигеназных продуктов полиненасы- 25 щенных жирных кислот и принимающего участие в качестве химического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакциях в организме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении со- 30 кращений сердца и т.д. Укаэанное сBoйство предполагает возможность применения соединений формулы I в медицине для профилактически и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишемических болезней сердца и мозга, вызываемых SRS-А.

Целью изобретения является получе- 40 ние новых гетероциклических соединений — производных тиадиазола, проявляющих более длительное действие при оральном введении как антагонисты анафилактического соединения ЯТ.-.-А.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Кроме того, примеры получения исходных соединений, используемых в примерах, представлены ниже в справочных примерах..

Справочный пример 1. К смеси

600 мг 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола, 560 мг безводного карбоната калия и 10 мл N,N-диметилформамида прибавляют 250 мг 4-(2,3-эпокси)про- покси-2-окси-3-пропилацетофенона и результирующую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси прибавляют разбавленную хлористоводородную кислоту и продукт экстраги— руют толуолом. Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и злюируют смесью толуола и этилацетата (4:1), получая 260 мг

2-окси-4-(2-окси-3-)(5-меркапто-.l>3 4тиадиазол-2-ил(тио)пропокси)-3-пропилацетофенона в виде масла.

Спектр ЯМР (CDC13, ТИС в качестве внутреннего стандарта, ч. млн: 0,92 (триплет, ЗН); 1,2-1,8 (мультиплет, 2Н); 2,56 (синглет, ЗН); 2,63 (триплет, 2Н); 3,48 (двойной дублет, 2Н);

4,0-4,2 (мультиплет, 2H); 4,2-4,6 (мультиплет, 1Н); 6,42 (двойной дублет, 1H); 7,61 (дублет, 1Н); 12,7 (синглет, 1Н).

Справочный пример 2. По методике, описанной в справочном примере 1, 1 получают указанное соединение.

N — Х

ЛЛ

HS S SH

Целевое соединение: 2-окси-4 — //3-/5-меркапто- l, 3, 4-тиадиазол-2-ил/тио/ пропокси/-3-пропилацетофенон ° Т. пл.

127-129 С.

Вычислено, : С 49,97; Н 5,24;

N 7,28; S 25,02.

С (Н го 1 1 О Р з

Найдено, 7: С 50,00; Н 5,33;

N 7,19; S 24,82, Пример 1. Смесь 100 мг 2-окси-4-//-/5меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил/тио/пропокси/-3-пропилацетофенона, полученного в справочном примере 2, 40 мг бромуксусной кислоты, 3 мг карбоната калия и 30 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре.

После прибавления 150 мл воды к полученной реакционной смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Отделенный слой воды подкисляют lOX-ной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают твердое соединение. Твердое соединение перекристаллизовывают из этанола и полу!

45248! трахеи, полученные по методике Constantine (1965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для изолированных органов, содержащую

l0 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 95Х кислордда и 57. углекислого газа при 37 С.

Ткани доводят до равновесного состояния в течение 60 мин, в течение этого периода раствор Тироде меняют каждые 15 мин и растягивающую нагрузку доводят до 1,0 г. Усилие, развиваемое тканями, измеряют изометрически и с помощью линейного преобразователя и записывают на приборе Recticorder Сократительную реакцию илеума на субмаксимальную концентрацию SRS-А (полученного из легких морской свинки) и сократительную реакцию трахеи на концентрацию LTD„, равную 10 М, измеряют при отсутствии, а затем в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. Соединения инкубируют в течение 20 мин.

Результаты испытаний соединений формулы I на нигибирование сокращений илеума приведены в табл.l.

Для соединения примера снижение реакции трахеи морскЬй свинки на введение LID ИК, (концентрация, ингибирующая реакцию на 507) составляет ,1,3 ° 10 М. чают 70 мг //5- //-3-/4-ацетил-3-окси:

-2-прон илфенокси/пропил/тио/-1, 3,4тиадиазол-2-ил/тио/уксусной кислоты.

Т.пл. 129-130 С.

Вычислено, 7.: С 48,85; Н 5,01

N 6,33; S 21,74 °

С(В Н21М1058 9

Найдено, : С 48,78; Н 5 13;

N 6,29; S 21)49 °

Пример 2. Аналогично примеру 1, с использованием в качестве исходных соединений 2-окси-4-/2-окси-3-//5-меркапто-1,3 4-тиадиаэол-2-ил/ тио/пропокси/-З-пропилацетофенона, полученного в справочном примере 1, и бромуксусной кислоты получают

//5-//3-/4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси/-2-оксипропил/тио/-1,3,4-тиадиазол — 2-ил/тио †/уксусную кислоту. 20

Т.пл. 72-75 С.

Спектр ЯМР (CDC1 ТМС в качест— ве стандарта, ч. млн: 0,92 (триплет, ЗН); 1, 3-1, 8 (муль тилле т, 2Н); 2, 54 (синглет, ЗН); 2,60 (триплет, 2Н); 25

3,60 (триплет, 2H); 4,04 (синглет, 2Н); 4, 0-4, 2 (мультиплет, 2Н); 4, 24, 6 (мультиплет, 1Н); 6, 42 (дублет, IН); 7,60 (дублет, IH), 12,7 (синглет, I Н) . 30

Ингибирование анафилактической астмы, протекающей с участием SRS-А у сенсибилизированных морских свинок.

Методика. Самцов морской свинки

Хартлей, весящих 370-410 г, пассивно сенсибилизируют внутривенным введением в дозе 1 мг/кг кроличьей сыворотки, содержащей антитела против бычьего сывороточного альбумина (PHA-титр: 20480). Через 24 ч после сенсибилизации перед введением антигена через подкожную вену инъекцией вводят индометацин (2 мг/кг), мепирамин (2мг/кг) ипропранолол (0,3мг/кг) соответственно за 20,5 и 5 мин до введения антигена. После этого животных помещают в стеклянную камеру емкостью 1 л, соединенную со стеклянным пульверизатором, и 17.-ный раствор бычьего сывороточнога альбумина впрыскивают в камеру в течение 30 с.

Животных вь:дерьивают под аэрозолем антигена в течение 2 чин и осматривают через 15 мин после введения антигена. Записывают время от начала ин.Соединения общей формулы (T) . являются сильными антагонистами по отношению к действию SRS-А, и следовательно, пригодны для профилактики

35 и лечения различных аллергических заболеваний (например,. бронхиальной астмы, аллергического насморка, ур— тикарии и пр.), вызываемых SRS-А, а также ишемических болезней сердца 40 и ишемических болезней мозга, воспалений и пр., вызываемых SRS-А.

;Предлагаемые соединения включают в себя наряду с соединениями, обладающими антагонистической активнос- 45 тью по отношению к действию SRS-А, также соединения, обладающие активностью, игнибирующей выработку и вы— ведение SRS-А и бронходилаборным действием наряду с вышеуказанной активностью. Кроме того, предлагаемые соединения пригодны также в качестве противоязвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-А и LTD у морской свинки.

Методика. Самцов морской свинки

Хартлей, весящих 500-700 r, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и! 4524В !

А 2 В3, о о

СООТГ©

Таблица

Соединение примера

6,0 «10 !!! 7 ° !05 галяции до начала кашля и смертность.

Испытуемые соединения нводят орально за 30 мин до введения антигена.

Результат. Соединение по примеру 1 в ooose 3 мг/кг, введенное орально, обнаруживает тенденцию ингиби ровать протекающую с участием SKS-А,, анафилактическую астму у сенсибили, зированных морских свинок, но этот !О ! эффект незначителен. При введении перорально соединения по примеру 1 н дозе 10 мг/кг или больше оно суще-! ственно ингибирует анафилактическую

; астму, протекающую с участием SRS-А. )б

В. табл. 2 приведены результаты влияния соединения по примеру 1 на, анафилактическую астму сенсибилиэи— рованных морских свинок, протекающую ! о2

: с участием SRS-А, 20

Животным предварительно внодили мепирамин (2 мг/кг, внутривенно), ! ,пропанолол (0,3 мг/кг, внутривенно) !, и индометацин (2 мг/кг, внутривенно)

: соответственно за 5, за 5 и за 20 мин 25 перед введением антигена. Испытуемое соединение вводили орально эа 30 мин до введения антигена.

Токсичность. Минимальная лета. тель-ная доза, определенная в случае 30 орального введения предлагаемого сое; динения мышам и крысам в каждом случае равна более чем 1000 мг/кг.

Для ограничения динамической роли

SRS-А и для модулирования его действий при кариоэных патологических состояниях желательно тлеть специфический и активный in vivo рецепторный антагонист. Кроме того, с клинической .точки зрения желательно получить ФО

l орально активное соединение °

Соединение FPL 55712 проявляет потенциальную анти-SRS-Аактинность н изолированных тканях и является аналогом соединений формулы I.

Однако его период биологического полуразложения очень короток, и оно очень плохо усваинается орально.

Новые соединения формулы I в сравнении с аналогом обладают более нысокой абсорбционной способностью при оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгиронанным действием в сравнении с аналогом.

Фо рмула изобр е тения

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы I

B Н

1

НО - ()-Л1-Sгде R — низшая ацильная группа;

R< — низшая алкильная группа;

А, — низшая алкиленоная группа, свободная или замешенная оксигруппой;

Het — тиадиазол;

А — низшая алкиленоная группа;

R — карбоксигруппа, отличающийся тем, что меркаптосоединение общей формулы II

Я Н

HO О А! Б- е SH 2 где M — атом водорода или атом щелочного металла;

R1,R, Het и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галогенсодержащим соединением общей формулы III

R59 где А и R имеют укаэанные значения;

Х вЂ” хром галогена, при их молярных соотношениях 1 — 1 2:

:1,2 — 1, н органическом растворителе.

Снижение реакции илеума морской свинки на нведе! 4 52481

Таблица 2

Соединение

Число шиво тных

Доза, мг/кг, перорально

Время до начала

Смертность кашля, с

Контроль

8 397+42"

2/8

8 281+11 7/8

8 457+42 2/8

" р 0,05

+"р(0,01

Составитель Н. Капитанова

Редактор Н. Киштулинец Техред Л.Сердюкова Корректор M. Максимишинец

Тирах 352

Подписное

Заказ 7095/58

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий !!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ушгород, ул. Проектная, 4

Пример I

Контроль

Пример 1

Контроль

Пример 1

8 293+22 6/8

8 377+51 5/8

8 281+!9 2/8