Способ получения гетероциклических соединений

 

Изобретение касается ,гетеро- : циклических соединений, в частно-- сти способа получения соединений формулы I М - C(0)-Ry, где М - группа формуль - NH-Het-R 4- -Y-A-0-fc CR,j-C(OH) CRi - СИ СН при R 1 - низший ацил; низший алкип; А - низший алкилен; Y - S} Het - остаток.тиадиазола, триазола или бензтиазола; R5HR4-H;R5- низший алкоксикарбонил - низший алкип, низший алкоксифенил низший алкоксикарбонил - низший алкил, низший алкоксикарбонил, при условии, что, если Het - бензтиазол, то Y присоединен к гетероциклическому кольцу, которые могут быть использованы в медицине для профилактики и лечения аллергических заболеваний и шпемических болезней сердца и мозга, вызываеьак SRS - А. Цель изобретения - создание новых более длительно действующих активных соединений указанного класса . Процесс ведут реакцией соединений формулы II и III МН (II) и RJ - С(0)ОН (III), где М и R -имеют указанные значения или реакционноспособного производного кислоты при молярном соотношении (1,0-1 ,2) : (1, ,0) в среде органического реакционко-1шер тного растворителя при 20-30 0. Новые соединения позволяют снять или уменьшить быстрые гиперчувствительнью реакции , т.е. оказывают ингибирукяцее действие на образование и выделение химических медиаторов, например гистамина. При этом обеспечивается более длительное действие при оральном введении новых веществ, чем в. случае известного FRL 55712 при токсичности . Lpsd ЮОО мг/кг. i Од 00 Од

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУЬ ЛИК

ОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕИИЯ

К ПАТЕНТУ Д

ЬМВ. .- „, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4028334/23-04 (62) 3979033/23-04 (22) 21.10.86 (23) !1.11.85 (31) 238991/84 (32) 12,11.84 (33) Jp (46) 15.11.88. Бюл. М 42 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко, ЛТД (7Р) (72) Кийоси Мурасе, Тосиясу Масе, Хирому Хара и Кенити Томиока (JP) (53) 547.789. 6 791 794.3.07(088.8} (56) Патент Великобритании 11 - 2058785, кл. С 07 С 59/90, опублик. 1981.

Angstein et. al. Nature New. Biol.

1973, ч. 245, р. 215-217. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение касается, гетероциклических соединений, в частно- сти способа получения соединений формулы I M - С(О)-R, где М

1 группа формулы - NH-Het-КЖ -У-A-0- -" CR -С(ОН) = CR — CH при R „- низшйй ацил1 R. .- HHsllIHA aJI кил; А — низший алкилен; Y - Б; Het— остаток.тиадиазола, триазола или бензтиазола; Rrr и R — Н; Rg - низший алкоксикарбонил - низший алкил, низший. SU„„ЫЗЗ АЗ (51 ) 4 C 07 D 249/1 4, 277/7-, =85/04 //A 61 К 31/41 алкоксифенил — низший алкоксикарбонил низший алкил низший алкокси карбоннл, при условии, что, если

Het — бензтиазол, то 1 присоединен к гетероциклическому кольцу„ которые могут быть использованы в медицине для профилактики н лечения аллергических заболеваний и ншемических болезней сердца и мозга, вызываемых

SRS — A. Цель изобретения — создание новых более длительно действующих активных соединений указанного класса. Процесс ведут реакцией соединении формулы II H III MH (II} и R

С(0)ОН (III), где М и В. -имеют указанные значения или реакционноспособного производного кислоты прн молярном соотношении (1,0-1,2):(1,2-1,0} в среде органического реакционно-инер" тного растворителя при 20-30 С. Новые соединения позволяют снять ипи уменьшить быстрые гиперчувствительные реакции, т.е. оказывают ингибируюшее действие на образование и выделение химических медиаторов, например гистамина. При этом обеспечивается более длительное действие при оральном введении новых веществ, чем в, случае известного FRL 55?12 при токсичности

Ц) )1000 мг/кг .

1438610

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно новых гетероциклических соединений — произ5 водных тиадиазола, триазола или бенэтиазола формулы где R — низшая ацильная группа;

R< — низшая алкильная группа;, А — низшая алкиленовая группа;

Y - сера;

Ней — остаток тиадиаэола, триазола или бензтиазола;

R > и R < Водород1

R " низший алкоксикарбонил5. низший BJIKBJI 9 низший алкок сифениЛ- низший алкоксикарбоннл- низший алкил, низшая алкоксикарбонильная группа— антагонистов по отношению к действию медленно реагирующего анафилактического

1 30 соединения SRS-А, представляющего собой смесь лейкотриенов — липоксигеназных продуктов полиненасыщенных . жирных кислот, и принимающего участие в качестве хи- 35 мического медиатора при быстрых гиперчувствнтельных реакциях и организме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении сокраще- 40 ний сердца и т.д. Указанное свойство предполагает возможность применения соединений формулы I в медицине, для профилактики и лечения

45 различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишемических болезней сердца 50 и мозга, вызываемых SRS-А.

Цель изобретения — получение новых гетероциклических соединений . — производных тиадиазола, триазола или бензтиазола, проявляющих более длительное 55 действие при оральном введении как антагонисты анафилактического соединения SRS — А.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Кроме того, примеры получения исходных соединений, используемых в примерах, представлены ниже в справоч" ных примерах, где пРг означает н-про.— пильную группу.

Справочный пример l. Смесь 2 r

4-(3-бромпропокси}-2-окси-3-пропилацетофенона, 1,6 г 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола, 1,6 r карбоната калия и 20 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение 1 ч при 20—

30 С и после прибавления 100 мл воды к полученной реакционной смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют. Полученный остаток наносят на хроматографйческую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, получая 2,3 r 4 -/3//5-амино-1,3,4"тиадиаэол-2-ил/тио/пропокси/-2-окси-3-пропилацетофенона. Т. пл.

144-145 С.

Вычислейо, %: С 52,29; Н 5,76;

N 11,43; S 17,45.

C 16 H г N 0 Ф и

Найдено, %: С 52,09; Н 5,71;

N 11,58; $17,61.

По методике, описанной в справочном примере 1, получают указанные ниже соединения.

Справочный пример 2. Исходное соединение

НБ1. N

H

Целевое соединение; 4-/3-/ /5-амино-2Н-1,2,4-триазол-3-ил/-тио/пропокси/-2-окси-3-пропнлацетофенон.

Т. пл. 171-172 С.

Вычислено, %; С 54,84; Н 6,33;

N 15,99.

С„Н„И,О,Б

Найдено, %: С 55,07; Н 6,62;

N !5,77.

Справочный пример 3. Исходное соединение:

Целевое соединение: 4-/4-//2-амино-1, 3, 4-тиадиа э ол-5-ил / тио /б у ток си/143861О,10

Целевое соединение: 4-/3-/./6-ами- 15 нобензотиазол-2-ил/тио/пропокси/-2-окси-3-пропилацетофенон

Маслообразный продукт.

Спектр SIMP (СРС1 Ä ТМС, ч/млн):

1,95 (синглет, ЗН); 1,2-2,0 (2H); 2,532р (сииглет, ÇH), 2,0-2,9 (4Н); 4,48 (триплет, ЗН); 3,4-4,0 (2Н, -NH<);

4,17, (триплет, ÇH); 6,2-7,8 (5H);

12,7 ()Н)., Пример 1. К раствору 0,28 г 25

4-/3-//5-амико-1,3,4-тиадиазол-2-ил/ тио/-пропокси/-2-окси-3-пропилацетофенона, полученного B справочном примере l растворенного в 5 мл пиридина, прибавляют 0,28 г моно-h-меток- З0 сибензилмалоната, 0,20 r дициклогексилкарбодиимида и 10 мг и-толуолсульфокислоты, смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре.

Нерастворимые соединения отфипьтро35 вывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К по.лученному остатку прибавляют 30 мл воды и продукт экстрагируют 20 мл толуола. Полученный экстракт промывают 4о водой,.сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают твердое соединение. Твердое соединение промывают метанолом, су=-шат и получают 0,25 г Ф-метоксибензил- 45

-3-//5-/3-/4-ацетил-З-.окси-2-пропилфенокси/пропил/тио/-1,3,4-тиадиазол"2-ил/амино/-3-оксопропионата. Т. пл.

133-135ОС.

СН,СООТГ

СООНСН2 ОСБЗ

СН2СООН

СООСН, / i ОСИЗ

Целевое соединение: и-метоксибензил-3-//2-/ /3-/4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси/пропил/тио/-1Н-1,2,4-триазол-3-ил/ампно/-Ç-оксопропионат.

Т.пл. 151-153 С.

Вычислено, 7.: С 58,26; Н 5,79;

Ы 10,07.

С,-,Н„М,О,S

Найдено, %: С 58,24; Н 5,83; N 9,90.

Пример 5. Исходные соединения: соединение по справочному примеру 12 и

-2-ок си-3-пропилацетофенон. Т. пл.

) 07-108 С.

Вычислено, 7.: С 53,52; Н 6,08;

N 11 011 S 16,81.

С!7 Hzg 309$2

Найдено, 7.: С 53 24; Н 5,89;

N 10,97; S 16,74.

Справочный пример 4. Исходное соединение:

Вычислено, .Х: С 56,53; H 5,45;

N 7,32; $ 11,18.

C 2ò " 31 " 30 Р 1.

Найдено, 7.: С 56,81; Н 5,46;

N 7,19; S 10,96.

Пример 2. Исходные соединения: соединение по справочному примеру l и СН COON

СН,С00С, Н

Целевое соединение: зтил-4-//5//3-/4-аце тил-3-окси-2-пропилфенокси/пропил/тио/-),3,4-тиадиазол-2-ил/амико/-4-оксибутират.

Т. пл. 129-13) С.

Вычислено, 7: С 53,32; Н 5,90;

N 8,48.

С„Н„И,О,Я,.

Найдено, %: С 53,14; Н 5,76;

N 8,47.

Пример 3. Исходные соединения: соединение по справочному примеру3 и

Целевое соединение: и -метоксибензил-3-//5-//4-/4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси/бутил/тио/-1,3,4-тиадиазол-2-ил/амино/-З-оксопропионат.

Т. пл. 141-143" С.

Спектр ЯМР (СРС1 З, ТИС, ч. /млн);

1,90 (триплет, ЗН); 1,0-2,0 (8H);

2, 60 (сингле т, ÇH ); 3, 1-3, 4 (2Н);

3, 68 (сингле т, 2Н); 3, 80 (сингле т, 3H); 3,9-4,2 (2Н); 5,12 (синглет, 2H);

6,15-7,4 (7Н); 12,7 (синглет, 1Н).

Пример 4. Исходные соединения: соединение по справочному примеру 2 и

По методике, описанной в примере

1 получают указанные ниже соединения.

СН2СООН

СООСН, ОСНОВ

1438610

Целевое соединение: h -метоксибензил-3-//2-//3-/4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси/пропил/тио/бензотиазол-6-ил/амина/-3-оксопропионат.

T. пл. 103-105 С.

Вычислено, .: С 61,72; Н 5,50;

N 4,50.

С9 Н .111 0Л

Найдено, : С 61,77; Н 5,44; 10

N 4,39.

Пример 6. К раствору 0,4 г

4-/3-//5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил/ тио/-пропокси/-2-окси-3-пропилацетофенона, полученного в справочном при- 15 мере 1, растворенного в 10 мл пиридина, при охлаждении ниже -10 С прибавляют смесь 0,2 r этилоксалилхлорида ! и 1 мл толуола, после чего результи— рующую смесь перемешивают в течение 20

30 мин при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь смешивают с 50 мл воды и экстрагируют 30 мл этилацетата. Экстракт последовательно промывают водой, 5%-ной хлористоводородной кислотой и затем водой, сушат и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью то-ЗО луола и этилацетата (3:2), получая

0,3 г этил-N-/5-//3-/4-ацетил-.3-окси-2-пропилфенокси/пропип/тио-1,3,4-тиадиазол-2-ил/оксамата.

Т. пл. 146-147 С.

Вычислено, %: С 49,19; Н 4,82,, М 9,56; S 14,59.

С 18 Н7104НЗ Б 2е

Найдено, : С 49,28; Н 4,80;

N 9,43; S 14,56. Î

Предлагаемые соединения общей формулы (T) являются сильными антагонистами по отношению к действию SRS-A

Р и следовательно, пригодны для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр.), вызываемых

SRS-А, а также ишемических болезней сердца и ишемических болезней мо.зга, 50 воспалений и пр., вызываемых SRS-А.

Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя, наряду с соеди- . нениями,, обладающими антагонистической активностью по отношению к дейст ° вию SRS--А, также соединения, обладаю- щие активностью, ингибирующей выработку и выведение SRS-А и бронходилаборным действием наряду с вьппеуказанной активностью. Кроме того, предлагаемые соединения пригодны также в качестве противоязвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-А и LTD у морской свинки.

Методика, Самцов морской свинки

Хартлей, весящих 500-700 r, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные по методике Constantine (!965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 r в ванну для изолир6ванньех органов, содержащую

10 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 95% кислорода и 5 . углекислого газа при 37 С.

Ткани доводят до равновесного состояния в течение 60 мин; в течение этого периода раствор Тироде меняют каждые !

5 мин и растягивающую нагрузку доводят до 1,0 r, Усилие, развиваемое тканями, измеряют изометрически и c .. помощью линейного преобразователя и записывают на приборе Recticorder.

Сократительную реакцию илеума на субмаксимальную концентрацию SRS-А (полученного из.легких морской свинки), равную 10 М, измеряют при отсутствии, -8 а затем в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. Соединения инкубируют в течение 20 мин.

Снижение реакции илеума морской свинки на введение SRS-A по примеру 6

9 1 х 1 О °

Токсичность °

Минимальная летальная доза, определенная в случае орального введения предлагаемого соединения мьппам и крысам в каждом случае была равна более чем 1000 мг/кг.

Для ограничения динамической роли

SRS-A и для модулирования его действий при кариозных патологических состояниях желательно иметь специфичес-, кий и активный in vivo рецепторный антагонист. Кроме того, с клинической точки зрения желательно получить орально активное соединение. Соединение FRL 55712 (соединение формулы А) проявляет потенциальную анти-SRS-Аактивность в изолированных тканях и является аналогом соединений формулы (I).

Однако его период биологического полуразложения очень короток и оно очень плохо усваивается орально.

1438610

СООКа

Я 3 %

НΠΠ— А-Y — — NH2

Формула изобретения где R<, R<, А,.У, Het, R> R „имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы

Ноос — R где К у имеет указанные значения, или ее реакцнонноспособным производ3p HblM HpH их молярном соотношении 1

1,2:1,2-1, в органическом реакционно-. инертном растворителе. где R низшая ацильная группа;

R — низшая алкильная группа;

А — низшая алкиленовая группа, 7 — сера;

Составитель Н. Капитанова

Редактор Н. Киштулинец Техред М. Ходанич Корректор В. Гирняк

Заказ 5972/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. ужгород, ул. Проектная, 4

Новые соединения формулы (Ц в сравнении с аналогом формулы А обладают более высокой абсорбционной способностью при оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгированным действием в сравнении с аналогом. 15

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы

Het - остаток тиадназола, триаэола и бензтиазола;

R — низший алкоксикарбонил5 низший алкил ° низший алкок сифеннл- низший алкоксикар" бонил — низший алкил, низшая алкоксикарбонильная группа, при условии, что если Het — беиэтиазол, то

7 присоединен к гетероциклическому кольцу, отличающийся тем, что аминосоединение общей формулы