Способ получения фенилхинолинкарбоновых кислот или их эфиров,или их фармацевтически совместимой соли

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения фенилхинолинкарбоновых кислот формулы I ,, , где Ri - C HjY-n-Rj,; -C H4-n-OR9; -С,Н,-п - S(0)«R, или -C CH-CH CR,-S. при Re -CH(CH3)CH,CHj; Сс-С,о-алкил, цпклогексил, -С Н игили при условии, что если R i п -S(0)Rj, то R дополнительно - -алкил; Н, С Сэ-алкокси, .-алкил; Rj - С(0)ОН, C(0)ORfo при R .- (CH).3-N(R г,).«где R „ - С. кил; R,, R5. Rt и RT (независимо) - Н,Р,С1,Бг,Л,СНз, CFj, SCHj или ,, причем по менымей мере два из R4,Rj R, и Rr - Н; Кч - -CjH.WZ или и Z (независимо) - Н, F,Cl,Br, С гС,-апкип, NOi, С, кокси или ОН; или 1 при условии. что если Rg - -С(0)ОН, Rg- Феиил или оксифенил, а R45 R и Rт Н, то R не может - Вг; R4, Rj ° гут все Н; если Rg - циклогексил, а Rj - Н, Rj должен С1 или F, но R и R-, не могут оба С1; если R з -C(0)OCH5CH,N(CH,)2, R - или R - С1, то R« не может циклогексил , или их эфиров, или их фармацевтически совместимой соли, проявляющих противоопухолевую активность. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией замещенного изатина формулы II С(0)-С(0)- NH-C С - CR-, CR4, где R, R5, Rt и RT - имеют указанные значения, с замещенным кетоном формулы III R ,-C(0), где R,, R имеют указанные значения в присутствии диили триэтиламина в среде этанола при 25 - 50 С (2-48 ч) с последующим растворением промежуточного соединения в тетрагидрофуране, содержащем 25-50 об.% НС1, и нагреванием от до т.дефлегмации смеси растворителей (2-48 ч). Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли карбоновой кислоты . При необходимости соль хинолинкарбоновой кислоты формулы I получают обработкой либо окисью или гидроокисью калия или натрия, либо 1- амино-бутанолом, либо лизином в среде этанола при 0-78 С, соль аминовой группы с НС1 получают в среде диэтилового эфира. Для получения сложного эфира соль хинолинкарбомовой кислоты СП с 4 ел 4: 00 о сы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4000869/23-04,(62) 3776940/23-04 (22) 06.01.86 (23) 20.07,84 (31) 516319; 605104 (32) 22.07.83; 30.04.84 (33) US (46) 15.01.89. Бюл. Ф 2 (71) Е,И.Дюпон де Немур энд Компани (US) (72) Дейвид Поул Хессон (VS) (53) 547. 781 785. 07 (088,8) (56) N.G.Ph.Bun-Hai et al The Pfit-

zinger reaction in the synthesis of

guinoline derivatives. — J.0rg.Chem, 1953, v.18, р.1209-1224. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛХИНОЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ЭФИРОВ,ИЛИ

ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ COBMECTHNOA СОЛИ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения фенилхинолинкарбоновых кислот формулы I

N=CR CR. CR > C С CR 7=CR CR =CR4» где R Ä вЂ” Сбн3Y-n-Rll, -Сбн4-п-ОКз

-С Н -и — $ (О) R или -С=СН-СН=CR -S. б Ф S — — x» lI при R = -СН (СН3) СН СН; С -С,0 -алкил, цпклогексил, -C H>WZ vent — СН -Сб НЗИЕ при условии, что если К 1 — -С Н3-п-S(0) R3,,то R дополнительно — С q-С -алкил; R g — Н, С1-С3-алкокси, С1-С3-алкил; К 3 — С (О) ОН, С (0) ОК «при R,«

=(СН ) < >-N(R,,) . где R „— С„-С -алкил; R R <, R, и R (независимо)

Н,F,С1,Br,J,CH„CF,, SCH или СН<СН» причем по мень111ей мере два из R <, R

R(и К7 Н; Rq -СбН„14Е или

-СН -С;Н ИЕ; W,У и Z (независимо) — Н, Р,Cl, Br, С,-С -алкил, N0@, С,-С3-алкокси или ОН; m=0 или 1 при условии, „„SU „„1452480 (51) 4 С 07 !) 2! 5/52, 409/04//А 61 K 31/47 что если К3 — -С(0)ОН, R >-- фенил или оксифенил, а R, R q u R 7 — Н, то

R не может — Br; R, R и Кб не могут все = Н; если R 8 — циклогексил, а R7 — Н, К должен — Cl или F, но

R и R7 не могут оба = Cl; если R 3—

-С(0)ОСН2СН7N(СН,), Rк — СН СНз или

R — Cl, то R ll не может = циклогексил, или их эфиров, или их фармацевтически совместимой соли, проявляющих противоопухолевую активность.

Цель — создание веществ с активностью, не характерной для данного класса.

Синтез целевых соединений ведут реакцией замещенного изатина формулы II

C(0)-C(0) — NH-C= С вЂ” СК, =СК,-CR =

1де Ry R5 R< и Кт указанные значения, с замещенным кетоном формулы III R,-C(0)-СН вЂ” R, где К,, К ., имеют указанные значения в присутствии ди- или триэтиламина в среде этанола при 25 — 50 С (2-48 ч) с последующим растворением промежуточного соединения в тетрагидрофуране, содержащем 25-50 об.X HC1, и нагреванием от 50 С до т.дефлегмации смеси растворителей (2-48 ч). Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли карбоновой кислоты. При необходимости соль хинолинкарбоновой кислоты формулы I получают обработкой либо окисью или гидроокисью калия или натрия, либо 1амино-бутанолом, либо лизином в среде этанола при 0-78"С, соль аминовой группы с НС1 получают в среде диэтилового эфира. Для получения сложного эфира соль хинолинкарбоновой кислоты

1452480 обрабатывают тионил- или оксалилхлоридом в среде бензола при 25"80 С, а затем спиртом R«-ОН, где R<, имеет укаэанное значение в среде тетрагидрофурана в присутствии пиридина, триИзобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения фенилхинолинкарбоновых кислот или их эфиров или их фармацевтически совместимой соли, проявляющих противоопухолевую активность.

Цель изобретения — получение новых производных фенилхинолинкарбоновых кислот, проявляющих новое — противоопухолевое действие для соединений данного ряда.

Пример 1 . 2-(4-Бифенил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-4-хинолинкарбоновая кислота.

4,0 г (0,02 моль) 4-хлор-5-фторизатина, 1,46 r (0,02 моль) диэтиламина и 4,4 г (0,021 моль) 4-фенилпропиофенона взвешивают в 100 мл этанола, перемешивая в течение 12 ч. Осадок фильтруют, отмывают холодным этанолом и сушат, получая 2,1 r сырого аддукта с т.пл.202-206 С.

Последний растворяют в 75 мл тетрагидрофурана и 30 мл концентрированной НС1 (50 об.7). Полученный раствор нагревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и разбавляют водой. Тетрагидрофуран упаривают при пониженном давлении. Осадок фильтруют, отмывают эфиром и кипятят вместе с метанолом, получая 0,90 r вышеназванной кислоты в виде кристаллического твердого продукта с т.пл.

305-308 С.

Пример 2. 6-Фтор-3-метил-2-(4-нитрофеноксифенил)-4-хинолинкарбоновая кислота.

2,0 r (0,0104 моль) 5-фторизатина

0,77 г (0,0105 моль) диэтиламина и

2,82 r (0,0104 моль) 4-(4-нитрофенокси)пропиофенола взвешивают в 100мл о этанола и 12 ч перемешивают при 25 С, Осадок фильтруют, отмывают толуолом этиламина или 4-диметиламинопиридина о при 10-66 С. Новые соединения проявляют активность в отношении лимфоидного белокровия и рака толстого кишечника. 5 табл. и сушат на воздухе, получая 3,0 г сырого продукта.

Сырой продукт, полученный из двух вышеописанных прогонов (5,0 г, 0,0108 моль), соединяют в 180 мл тетрагидрофурана и 40 мл концентрированной НС1, Полученный раствор !2 ч обрабатывают с обратным холодильником, охлаждают, растворитель упаривают при пониженном давлении. Твердый остаток отмывают этиловым эфиром и сушат, получая 4,37 r вышеназванной кислоты в виде твердого продукта белого цвета с т.пл. 335-337 С. С использованием вышеописанных способов получают и соединения, приведенные в табл.1 и 2 (примеры 1-8 и 9-69), Пример 70. Натрий-2-(4-бифе20 нилил)-5-хлор-6-фтор-3-метилхинолин.4-карбоксилат.

2-(4-Бифенил)-5-хлор-6-фтор-3-метил-4-хинолинкарбоновую кислоту (7,85 г, 0,02 моль) взвешивают в

150 мл воды и обрабатывают 1 í. NaOH (19,9 мл, 0,0199 моль) с добавлением

150 мл этанола. Смесь перемешивают до прозрачности и фильтруют в целях удаления нерастворимых продуктов.

Этанол и воду упаривают при пониженном давлении с получением 8,1 г бео лой твердой соли натрия с т.пл. 360 С.

Соединение примера 70, полученное с применением вышеописанного способа, 35 как и другие соединения, которые можно получить согласно этому способу (примеры 71 †1), приведены в табл.3.

Пример 148. 6 -Фтор-2-(2 —

-фтор-1, 1 -бифенил-4-ил)-3-метил- ((240 -диме ти ламин о ) э тил ) эфир-4-х инолинк а рбоновая кислота.

Соединение по примеру 95 (20,00 г, 0,0504 моль) взвешивают в растворе

1000 мл безводного бензола, 1000 мп

"5 безводного ТГФ и ?0,0 мл (избыток) 45

55. 1 !4 оксалилхлорида ° Суспензию нагревают с обратным холодильником в течение

9 ч в азотной среде, Реакционную массу охлаждают, осацок фильтруют и полученный раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный твердый продукт растворяют в 1000 мл безводного ТГФ и 20,0 мл (избыток)

N,N-диметилэтаноламина, содержащего

0,01 г диметиламинопиридина. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч в азотной среде. Реакционную массу охлаждают, осадок упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный твердый продукт хроматографируют (силикагель:

СН -С1-МеОН градиент О-5X); выход

17,88 г названного соединения с т.пл.

146-149 С.

Пример 149. Гидрохлорид (соль)

6-фтор-2- (2 -фтор-1, 1 -бифенил-4-ил)-3-метил- ((2-диметиламино) этил Jэфир-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Соединение по примеру 148 (18,66 г, 0,0417 моль) растворяют в 50 мл безводного ТГФ и 500 мл безводного диэтилового эфира. Раствор постепенно добавляют к 1000 мл безводного диэтилового эфира, насьпценного хлористым водородом. Полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин при 25 С, о

Затем реакционную массу фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакууме в течение ночи, причем получают желтый твердый продукт, 20,62 г названс ного соединения с т.пл. 238 С с разложением.

Соединения по примерам 148 и 149 и другие соединения, полученные по вьппеуказанным способам, приведены в табл.4.

Результаты, полученные в ходе проведения различных биологических испытаний и описываемые ниже, показывают, что предлагаемые соединения обладают свойством ингибирования не только развития трансплантированных опухолей у мышей, но также и развитие опухолей, трансплантированных мышам от человека.

Действенность предлагаемых соединений на трансплантированные опухоли у мышей подвергли оценке в системе испытаний, проводящихся и теперь в Национальном институте по изучению раковых заболеваний в целях изучения и оценки противоопухолевого действия. Большинство лекарств ч !

О

40 клиническ.- f о действия оказынают H действенными в «оде этих экспериментов, причем наблюдается хорошая предсказываемость клинического цейс вин.

Лимфоидное белокровие. В этом эксперименте работали с мышами (СП Р,). Rce животные весили ми" нимум по 18 r, причем к началу эксперимента в пределах 4 г. Испытуемая группа состояла из 6 мышей. Опухоль трансплантировали каждой мьппи путем внутрибрюшинной иньекции 0,1 мл разбавленной Ascites — жидкости, содержащей 10 клеток, перенесенных с мьппи с лейкемией L 1210. Испытуемые соединения взвешивают в оксипропилцеллюлозе или физиологическом растворе с ПАВ Tween 80 или же разбавляют в физиологическом растворе и вводят посредством инъекции внутрибрюшинным путем в разных дозах один раз в сутки, в течение девяти дней подряд, начиная в день Р 1 относительно для инокуляции опухоли (день Ф О).

Контрольным мьппам вводят инъекциями физиологический раствор или оксипропилцеллюлозный носитель. Мьппей взвешивают, выживших подсчитывают регулярно в течение 30 дней. Средний срок выживаемости и соотношение среднего срока выживаемости обработанных (О) и контрольных (К) животных вычисляют. Средний срок выживаемости необработанных зараженных опухолью животных колеблется в пределах 8—

9 дней, Действенность лекарственного средства определяют на основе срока выживания. Результаты выражены в процентах срока выживания контрольных животных (средний срок выживания:

О/К 1007). Критерий действенности определяют: О/К " 100 7i 1257..

Результаты испытаний предлагаемых соединений даны в табл.5.

Данные показывают, что предлагаемые соединения оказывают действие против белокровия L 1210 у мышей.

Испытание на опухоли толстой кишки у человека в пробирке.

Предлагаемые соединения также испытывают на их способность ингибировать развитие раковых клеток в толстой кишке человека в пробирке. Соединения, ингибирующие развитие этих клеток, также ингибируют лейкемию

L 1210 у мышей.

5 145

Человеческие раковые клетки толстой кишки, обозначаемые НСТ-II5, получают иэ образца аденокарциномы толстой кишки человека, удаленной во время операции. Клетки выращивают в среде 1640 института Roswell Park

Medical Institute (RPMl), в которую добавляли 10% термически дезактивированной сыворотки эмбриона теленка, пенициллином (100 ед/мл), стрептомицином (100 мкг/мл)л, гентамицином (20 мкг/мл), фунгиэоном (25 мкг/мл), О, 075% бикарбоната натрия, 10 мкмоль

4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты и 10 мкм N-трис(оксиметил)метилглицина. В целях опредедения силы испытуемых соединений при ингибировании развития этих клеток проводят следующий опыт. В день Ф О воспроизводимые 35 милиметровые образцы тканевой культуры инокулируют

1,5х10 3 клетками НСТ-15 в 2 мл среде

RPM1 1640, описанной выше. В день

Ф 1 клетки собирают с пластин с применением обработки трипсином (0,25%), подсчитывая количество гемощитометром в целях определения количества клеток на пластине в момент добавления соединений. Предлагаемые соединения добавляют в различных концентрациях к другим культурам. На 4-й день обработанные и контрольные культуры собирают путем обработки трипсином и определяют количество клеток. Количество дубликатов контрольных клеток определяют по количествам клеток в

1-й и 4-й дни. Значение LD р-концентрацию соединения, необходимую для ингибирования 50% количества дубликатов, высчитывают по кривой доза— реакция, с помощью которой количество клеток наносят на логарифмическую бумагу типа Ill -1+ относительно концентраций соединения в мкг/мл.

Результаты испытаний предлагаемых соединений и эталонных лекарственных средств, применяемых в клинической практике, сведены в табл.5 °

Данные указывают, что соединения оказывают действие в смысле ингибирования роста раковых клеток в толстой кишке человека.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения фенилхинолинкарбоновых кислот общей формулы I

R 2 1

R7 где К„ означает группу

R»

ГЗ.

Rs где К1 — СН,СНг(СН9)СН, Сь С <,-алкил, циклогекснл, группа

W W

HAH — CH—

Z = х Z

1 при условии, 25 что если В1 S(())mBg

ЪЧ и и СН.

О, 45

У и Š— независимо друг от друга означают Н, фтор, хлор, бром, С„-С— алкил, NO; С,-С -алкокси, или ОН; в = 0 или 1, при Условии, что если К 3 — СО4 Н; R фенил или оксифенил, а К 4, R и R

Н, то R5 не может означать бром, R4,R < и R < не могут все означать Н ! если К > — циклогексил, à R g — Н, R „ должен означать хлор или фтор, но К, и R7 не могут оба означать хлор, ес

3 СОгСН гСНгИ((Н ) R 4 (Н Н3 или R e — С1, то R не может означать циклогексил, то R дополнительно может означать

С -С -алкил

R г — Н, С1-С3-алкокси или С,-С— алк ил;

R 3 — СО Н, CO R д,, где R „

-(СН,) г-3-N(R „1)г где К 4 С,-Сг

-алкил;

35 R<,К,R и R, независимо друг от друга означают Н, F Cl, Br 1 СН3, CF3, SCH3 или СНгСН3, причем по меньшей мере два из радикалов R4, R<, R4, и К означают Н, 40

R означает группу

1452480

Y 8

-« 7-5(0)«««Нр ОВ,1 иаи

$ R8

R8 0Rg или их эфиров, или их фармацевтически совместимой соли, о т л и ч а юшийся тем, что соответствующим

5 образом замещенный изатин общей форгде Х и Х: имеют указанные выше для

R подвергают взаимодействию с замещенным кетоном общей формулы III

О

Н

R — С i R

1 7 где R, и R 7 имеют указанные значения20 в растворителе, таком, как этанол, с основанием, таким как диэтиламин или триэтиламин, при температуре 25—

50 С в течение 2-48 ч с последующим растворением полученного промежуточного соединения формулы IV в соответствующем растворителе, таком, как тетрагидрофуран, с содержанием 25

507 по объему минеральной кислоты, такой, как НС1, и нагреванием.от 50 СЗО до температуры дефлегмации смеси растворителей в течение 2 — 48 ч, и выделяют целевой продукт в свободном ви-. де или в виде соли карбоновой кислоты, при этом хинолинкарбоновую кислоту формулы I растворяют в протонном растворителе, таком, как этанол, затем обрабатывают окисью металла или гидроокисью металла, как окись или гидроокись калия или натрия, или амином, 40 как 1-аминобутанол, или лизином при температуре от О С до температуры кипения растворителя, и в соответствующем случае, получая соль аминовой группы путем растворения амина в ра- 45 створителе, таком, как диэтиловый . эфир, добавляя минеральную кислоту, как HCl, или выделяют целевой продукт в виде эфира, при этом соль хинолинкарбоновой кислоты формулы (I) под- 30 вергают взаимодействию с тионилхлоридом или оксалилхлоридом в инертном растворителе, таком, как бензол,, при температуре от 25 С до температуры кипения растворителя, образующийся 55 галогенангидрид кислоты подвергают взаимодействию со спиртом R,„ОН в растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при температуре от 10 С до температуры кипения растворителя в присутствии основания, таком как пиридин, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, Приоритет по признакам:

22,07. 83 при R „— группа где R — С 6-С,-алкил,циклогексил, W группа

Z при условии,что если R — Я(О) R8,, IO 8 то К дополнительно может означать

С -С -алкил

3 4 9

R g — Н или С,— С >-алкил;

R g — СО Н;

R4, R 5, R6 и R 7 Не3аВНсНМО друг от друга означают Н, F, Cl, Br, J, CH»

CF» SCHз, причем по меньшей мере два из радикалов R4, R5, R6 и R7 означают Н;

R — группа

1 и Š— независимо друг от друга означают Н, F Cl, 3r, ОН, C C— алкил;

m = 0 или 1, при условии, что если Rg СО Н, R — фенил или фенокси, фенил;

R4, R 6 и R> — Н, то R> не может означать бром, R„R5, R6 не могут все означать Н, если R< — циклогексил, R< — Н, R5 должен означать хлор или фтор, но R> и R 7 не могут означать хлор.

30.04.84 при R — группа ЯО)„,В8 ИЛИ

8 где R > — .. СН, СН <(CH >) СН илй группа

10!

452480

R,R,Rь,R у независимо ppyr от друга означают Н или CEI CEI>, причем по меньшей мере два из радикалов R<, К

R < и R, означают Н, R — гРуппа

СН2 при условии, если R„= - -Б(0),„В8, то Re .дополнительно может означать

С -С -алкил;

R > — С -С з-алкокси;

R — СО К;„где R, — (СН ) —

Я (Rl,) где R „, =С „-С -алкил;

Ч

-СН

2 /

10 где Ц» Y. è К независимо друг от друга означают NO, С,-С -алкокси или ОН;

m=0или1.

Таблица l

Фенилхинолинкарбоновые кислоты, полученные согласно примерам 1-8

11ример

R5 Кь R7 Т ° (° ° с

305-308 (разл.)

335-337

1 4 — Сьн5С Н

2 4- (4-NO C f EfqO) Cuff

СН, Н F Н Н

СН Cl Н Н Н 295-296 (разл.) ° 3 4-С Н С Н

СН3 Cl Н С1 Н

СН, С1 СН-, Н Н

СН„С1 F Н Н

СН Cl Н Н

СН,, Н Н Г Н

4 4-Сь Н сьн

5 4-СьН Сьн

6 4-(2-F С,н,,, )Сьff„

7 4-(4-СН ьСЕН1) ь 1,1

8 4-.СьН Сьн

301 305 (разл.)

295-298 (разл.)

300-305

293-296

307-311 (разл.) 12

1452480

Таблица 2

Фенилхинолинкарбоновые кислоты, полученные согласно примерам 9-69

К СО2Н

R2 1

5 б

Пример о

R, Т °, С

R2 5 ь

3 4

СН

F Н

F Н

С1 Н

Cl Н

F Н

СН Н

СНЭ

СН

Н

СН

СН, F Н

СН F H

СН, F Н

СНэсн г F Н

СН

СН . F Н

F . Н

СН H

CHъ

СН СН CH, H

24 4-С НьCH госьH4

F Н

СН, 25 4 Снэснг(снэ)снсьн4

26 4-СьН СьН4

27 4-СьнэсьН 4

28 4-СьН ОСьН 4

29 4- СНБСьн„

f ь

СН,СН, F Н

СнэсН г

H 274-279 (разл. ) н 302-305

Н 296-301

Н 313-316

Cl Н

Cl Н.

Cl Н

СН

Снэ

CCH Hü

9 4-с-СьН,„СьН 4

10 4-Сьн сьн4

11 4-с-сЬН,„сьн 4

12 4-с-СьН,„СьНд ! 3 4 с С ь Н 1 С ьн4

14 4-с-СьН 1„СьН4

15 4-п-С то Н г,С,Н4

16 4-п-СьН,„Сь Н 4

17 4-СНЭСН г(снэ) СНСЬН4

18 4 с-СьН 11СьН4

19 4-СЬ Н5ОС ьн 4

20 4-(4-Вгсьн4)сьн4

21 4-(Снэ)г СНБСьн4

22 4-Сьн эс ьн 4

23 4-с-СьН„, Сьн4

316-323

303-306 (разл.)

320-322 (раэл.)

264-265

280-284

308-312 (разл.)

256-261

278-285

290-297

295-297

3I8-320 (разл.)

318-323 (разл.)

280-283

327-329 (раэл.)

290 (разл.)

297-302

286-291

4 5

265-27 5

F Н

Cl Н

F Н

F H

F Н

F Н

F Н

Р Н

F Н

F Н

СН, СН

СН

СН э

СН

Сн.„

СН

Снз

F Н

F Н

СН з

СН

Br Н

Br Н з

CF3 H з

СН

СН, СН СН„Н

Br Н

Br Н

"з

СН

CCHH3

ССН Н3

30 4-Сбн сне С н

31 4-(4-Рсбн )сбн

32 4- (4-СнзОС6Н ) Сбн

33 4-C6H5CH SC6H

34 4- (4-Brc6 Н ) Сбн д

35 4-(2-Рсен ) Сбн

36 4- (4-С1С6+ О) С6Н

37 4-(4-сн.зС6Н )С6Н

38 4-(4-FC6H ) Сбн

39 "-С6 Н5С Н

40 4 - С,Н,-8 (О) С, Н, 4! 4-(4 FC H 0)C Н

42 4 (3 4 С1 г Сбн з) С6 Н

43 4-C Н С,H„

44 4-(З-с1,4-снзсбн )с н

45 4-(3,4-(СН ) С Н )С Н

46 4-(4-(СН,СН,) С,Н,)С,Н, 47 4-С Н -2-тиенил

48 4-с-С6Н «С6Н<

49 4-С-С6 Н 1 С6Н

50 4-с-С6Н „Сбн

51 4-С6Н5CHФ

52 4-(С6Н50) С6Н

53 4-Сбнзс 6Н

54 4-С6Н5С 6Н

55 4-(С6Н50)С Hq

56 4-С Н,С Н

СН, Cl H

Сн, Сl Н

СН Cl Н

СНО Г Н

Про,цолжение табл,2

Н 319-323

Н 310-314 н 281-287

Н 319-324 (разл.)

Н 315-317

Н 299-303

Н 317-319

Н 310-314

Н 272-278

Н 239-247

Н 291-297

Н 315-319

Н 219-223

Н 316-324

Н 321-324

Н 309-315

Н 345-350

Н 325-330

Br 275-280 н 320-325

Н 315-320

Н 315-318

Н 295-300

Н 313-314

Н 273-278

Н 324-328

1452480

11родолжение табл,2

CF Н Н 320-323

Нь

CF Н Н 294-298 сн

СН С1 Н 333 336

СН Cl Н 314-318

Br Н Br 270-273 снэ

СН3 сН

Н сн

I 8

F Н

F Н

F Н

CHS Н

F Н

СН сн

)360

Таблица 3

Производные фенилхинолинкарбоновых кислот, полученные согласно примерам 71-147 в, со;

"г

ПриR Y Т пл., С

R4. R5

R1 мер

4 5

Na 350 (разл.)

Na 7 360

На )350

Na 1350

71 4-с-С Н «СсН<

72 4-Ссн . Ссн

73 4-с-С;И и С сНф

Н F Н Н

СНз

СН Н F Н Н

Н С1 Н Н

Снз

74 4-с-СсН „Ссн

Н Cl Н Н

57 4"Сс 8 С Hq

58 4-(С6850)C684

59 4-с,н,с,н, 60 4-(C H )C H

61 4-Сс 85СБНФ

62 4-СсН СсНд

63 (4-Сс Нс, 2-СН ) Сс Н з

64 4-Сс Н С сН

65 4-(3-FC1Н )СсН4

66 4-(2,4-F C,. Н, ) С. Н

67 4- (4-Рсс Н О) Сс Н

68 4-Ссн ссн

69 4- (НОСьн 4) Ссн

П р и м е ч а н и е с-СсН,„— циклогексил.

327-332

3I6-320

325-327

305-310

325-328

310-315

316-318 (разл.) 17

1 452480

Продолжение табл,3

3 4 5 6 7 8 . 9

75 4-с-С н 1, Сьн

Н F Н Н Na >350

76 4-с-Сь Н i Сь Н

СН Н

Н Н

Н Н

80 4-Сь НэОсьН

81 4-(4-BrC H, )C H

S2 4- (СН э) СН ЯСд Нд

83 4-С Н C ьн

84 4-с- Сьн„ СьН „

85 4-С,Н,СН,ОС,Н, Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

87 4-СьН С,Н „

Na >350

Cl Н. Н

СН Н

Н Cl Н

Н Cl Н Н

СН

94 4-(4-BrC Н4)С Н

Н Cl Н

CH 3

Н F Н Н

СН Н F

Na >350

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

СН Н, F

CCH Hü

Na >350

Na >360

Na >360

Na 251-260

Н F

СН Н F

CHç Н F

Na 338-351

77 4-и-С1а Н-,с ьН

78 4-сн,сн,(сн,)СНС,H

79 4-с Сьн „ Сьн

86 4-СН.„СН (СН )СНСьН4

88 4-С Н С Н

89 4 C H OCьн4

90 4-C Н SC Н

91 4-СьН СН тсьн

92 4-(4-FC ь 4) С сн

93 4-(4-CH30C H„)C Н, 95 4- (2-FC Н, ) С ьН

96 4- (4- С 1 С ь Н+О) С ьН

97 4-(4-СН Сьн ) Сьн

98 4-(4-FC Н„)СьН

99 4-с Н,С,H

100 4-С ь Н - $ (О) Сь Н

10 l 4- (3,4-С1 с ьН >) С ь Н»

СНэ Н

Снэ

СН

СНэСН, Н

СН

СН Н

СН Н

CH .Н

СН СН Н

CCH Hç

СН СН Н

CH,CHã

СН Н

СН4 Н Сl Н Н

СН Н С1 Н Н

Na 342-351

Na 332-335

Na 340-345

Na )350

Na >350

Na >350

Na 339-343

Na >350

Na >350

Na >350

Na 302-306

Na >350

Na 170-175

Na 319-324

Na 305-315

Na >350

Na >360

Na >360

Na > 360

2f) ! 1 j) 4!I() (з ( ) 1

11роц имение табл.Э

СНО Н

СНз

СН, Н

Na 345-349

Na )360

Na )350

Na )360

Na 360

Na )360

Н Н

F Н

F Н

Br Н

105 4-(4-(СН СН2)ссн»)(Н» СН Н

СН

СН Н

Na 298-300 (разл.)

Na )360

Н

СН Н Br

СН Н Н

Cl Н

Na )360

Na )360

СН Н CH CH Н Н

CH H Bl Н Н

СН

Н Br Н Н Na

228

СН

Н Н СН Н Na )350

Н CF> Н Н Na )360

СН э

Н СЕ Н . Н Na

338-342

Н СНЗ Cl Н Na )360

СН

318-320

340-345

Н СН Cl Н Na

Н Вг Н Br Na

Нз

ССН Н3

Н F Cl Н Na .)360

Н F Н Н Na )360

Н СН S Н Н Na )350

С1 Н Н Н Na )360

Нз

CH 3

СН з

Снз

Na ) 340

СН„Н Н

330-335 ,(разл,), ) 345

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н ь

СН3

127 4-с-С Н 1С Н»

128 4-С <Н С Н»

350-360 (раз .)

>350

102 4-С„Н С6Н»

103 4-(З-С1,4-СН С Н,)С Н,,! 04 4-(3,4-(СН ) С Н.„) CqH»

I 06 4-С,, Н -2-thieny1

107 4-с-С Н „C Н

108 4 с-С Н,с Н4

109 4-С Н С Н»

110 4-С Я. С Н»

111 4-С н-С Н» ,112 4 (С н О)С Н4

113 4-С сн5С бн 4

114 4-С Н С н»

115 4-(СС 50) С Н +

1 16 4-С Н С Н, ! I7 4 (С Н О}С Н4

118 4-С Н С Н 4

I I 9 4-СН C Н „

120 4-С Н,2-СН С Н

121 4-С Н С Н

122 4-сбнбсйн4

123 4-сбнбс6Н»

124 4-С Н С Н»

125 4- (2-Рс Н» ) С Н»

126 4-(4-СН С Н, )САН»

Cl Н Na >350

1452480

22

11родолтение табл,3

3 4 5 6 7 8 9

129 4-С и С Н

130 4-(С-НзО)ссн

131 4-(C H48)C H

132 4- (4-Васс Нл) Сс Н1

CH з

СН

К 310-325

К 370

К 360

К 339-346

К 270-275

"Э

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

СН Э

133 4-(4-ВгссН )C Í

СН, 134 4-(2-FCñН4)С Н4

l 35 4- (4-FC Н 4) С, Н

Сн

СН Н F

136 4-сс Н асс Н4

137 4 СНСН

Снэ Н

СН Н! 28-134

1-Амино-2Н Н

-бутанол

Н F

СН>

СН H F

Н Н F

СН, Н

СН Н

Na 7 360

Na )360

Na 360

СН, Н

СН Н Н

CCH Hç

СНЭ Н Н

Na 330-335 (разл. )

Na )360

Ма )360

СН Н

Лизин Н МСН СН ф.н СН. СНСО Н! !Н т

НЭN СНСНСН СН Э

ОН

««

1-Амино-2-бутаноп

138 4-п-Сс Н Сс Н

139 4-с-СьН „С Н

140 4-Сй Н5ссн4

141 4- (4-Вгсс Н4) Сь Н4

142 4- (4-N0 2ссН40) СН4

143 4-Сс Н С,Н„

144 4-Ссн5сьН4

145 4-(2 FCьн )CüH„

146 4 — (З-FC H,) C,H

147 4-(4-НОСьн4)ссн4

Н Н К 350

Н Н К 164-171

Н Н Лизин 222-231

Н Н Лизин 205-212

Н Н Лизин 226-23!

Н Н К 326-329

Н Н Лизин 253-258

Н Н

Н Н

F H

Н Н

Н Н

Н Н

23 (452480

Таблица 4

Соединения, полученные по примерам 148-!54

Bq С- ОК(О

СН, (N 1

Пример

R Rs Т пл С

R„, Таблица 5

Противоопухолевое действие фенилхинолинкарбоновых кислот

В пробирке

HCT-15 ID „, (, г/мл

1210 белокровие (дозировка в мг/кг) Ж Т/С

Соединение примера (25) 128 (25) 191

Не испытано

Не испытано

10, I

Не испытана

<10и 70,!

<5 0 и >0,50 (175) 153 (100) 146 (50) 179 с0,50

40901

148!

48 4-(2-ась!! <) СьН4

149 4-(2-УСМАН,)СьН !

50 4-(2-FC Í!} C Í4

15 (4-(2-FC Нь) Сьн

152 4- (2-Рсьн4) С ьн4

153 4-(2-FCьн4) С Н(154 4-С Н Сьн(СН,СН,N(CH,), Н

CH l СН Я(Снз ) Н Н (СН,) Р(СН, ), Н (с" г) з"(снз} нс1

СН СН N(CH СН ), Н

СН СН N(CHzCH,), HC1 Н

СН СН N(CH ), НС1 Н

<0,50 (0,50

71,00

)1, 00

Р 146-149

F 238 (разл.)

F 88-92

F 118-123 (разл.)

Р 63-68

Р 90-95 (разл.)

F 80-84

1-i 52480 26 !

1родолжение габл. 5

149 (100) 1 78 (10

Адриамицин Не испытано

0,0!

Цисплатин

Не испытано

0,66

5-Фторурацил и

0,27

Составитель H.Êàïèòàíoâà

Редактор Р.Ки1ятулинец Текред Л.Сердюкова Корректор И. ЭРдейи

Заказ 7095/58 Тираж 352 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r, Ужгород, ул, Проектная, 4