Способ получения производных тиено-1,2-тиазола

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиено-1,2-ти- aзoлa формулы M-Y, где М - соединение формулы r -SOax кл кл iJkpX N Угде кил формулы -OHjCHjCOOF, R - атом водорода или низший али фрагмент Х Т означает группу qx которые обладают фармакологическими свойствами. Цель - разработка способа получения новых соединений. Синтез их ведут из соединения формулы МН, где М - указано выше, переводом в его щелочную соль путем обработки гидридом , гидроокисью или алкоголятом щелочного металла. Образующуюся щелочную соль подвергают взаимодействию со сложным низшим алкиловым эфиром 3-галогенпропионовой кислоты формулы Hal ,, где R, - низш1то алкил и Hal - атом галогена, предпочтительно R, - этил или трет-бутил и Hal - С1, Вг, в среде безводного диметилформамида, диметилсульфоксида или диметилацетамида при 95-110°С. Выделяют целевой продукт, где R - низший алкил, или целевой продукт, где R, - трет-бутил, нагревают в среде .бензола, толуола или ксилола в присутствии каталитического количества птолуол,- бензолили метансульфокислоты до температуры кипения реакционной смеси и выделяют целевой продукт, где R, - атом водорода. 1 з.п. ф-лы, 1 табл. § О)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY или Я

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027699/23-04 (22) 27.06.86 (31) А 1988/85 (32) 04.07.85 (33) AT (46) 15.09.88. Бюл. № 34 (71) Хеми Линц (АТ) (72) Дитер Биндер (AT) (53) 547.735"789.61.07(088.8) (56) Патент СССР № 872767, кл. С 07 D 513/04, 1974.

Патент Швейцарии ¹ 616427, кл, С 07 D 513/04, опублик. 1980.

Патент» СССР № 312421, кл . С 07 D 5 13/04, 1966. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИЕНО-1,2-ТИАЗОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиено-1,2-тиазола формулы М-У, где М вЂ” соединение формулы

sag д I Я

С

II

У - -сн2сн2с00Й1 где R, — атом водорода или низший алкил, и фрагмент Q означает группу формулы

1Ю 4 C 07 D 513/04 //А 61 К 31/38, 31/425 которые обладают фармакологическими свойствами. Цель — разработка способа получения новых соединений. Синтез их ведут из соединения формулы MH где M — указано выше, переводом в его щелочную соль путем обработки гидридом, гидроокисью или алкоголятом щелочного металла. Образующуюся щелочную соль подвергают взаимодействию со сложным низшим алкиловым эфиром

3-галогенпропионовой кислоты формулы Наl СН CH COOR где R» — низший алкил и Hal — атом галогена, предпо" чтительно R — этил или трет-бутил и

На1 — Cl, Br в среде безводного диметилформамида, диметилсульфоксида о или диметилацетамида при 95-110 С.

Выделяют целевой продукт, где R» низший алкил, или целевой продукт, где К, — трет-бутил, нагревают в среде .бензола, толуола или ксилола в присутствии каталитического количества п- голуол, — бензол- или метансульфокислоты до температуры кипения реакционной смеси и выделяют целевой продукт, где R, — атом водорода.

1 з.п. A-лы, 1 табл.

1424738

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных тиено-1,2-тиазола, которые обладают фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получение новых производных тиено-1,2-тиаэола, обладающих биологической активностью.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. 10,0 r (0 053 моль) тиено-(2, 3-с1) -1. 2-тиазол-3 (2Н) -он- 15

-1,1-диоксида суспендируют в 100 мп сухого диметилформамида, смешивают с

2,54 г (0,053 моль) промытой бензолом

507,-ной суспензии гидрида натрия, растворяют, постоянно помешивая, при 20

70 С в течение 10 мин, охлаждают до

30 С, смешивают с 12, 16 г (0,058 моль) сложного 1, 1-диметилэтипового эфира

3-бромпропионовой кислоты и нагревают в течение 3 ч до 100 С. После этого упаривают в вакууме, остаток распределяют между раствором NaHCOq u

СН С1, отделяют органическую фазу, сушат с помощью Na SO и упаривают.

Кристаллический остаток, состоящий 30 из 1,1-диметилэтил 2,3-дигидро-Ç-оксотиено-(2,3-d)-1,2-тиазол-пропионат-1, 1-диоксида можно перекристаллиэо вать из диизопропилового эфира.

Выход: 11 г (65,5/) т.пл. (диизо- 35 пропиловый эфир): 66-67 С, бесцветные кристаллы.

Пример 2. 10,0 г (0,053 моль) тиено-(3,2-d)-1,2-тиазол-3 (2Н)-он-1,1-диоксида суспендируют в 100 мл 40 сухого диметилсульфоксида, обрабатывая, как в примере 1, в течение 4 ч при 95 С.

Выход 1,1-диметилэтил-2,3-дигидро-З-оксотиено-(3,2-6)-1,2-тиазол- 45

-пропионат-1, 1-диоксида составляет

67Х. Т.пл. (диизопропиловый эфир):

72-74 С.

Il р и м е р 3. 10 r (0,053 моль) тиено-(3,4&)-1,2-тиазол-3 (2Н) -он-1,1-диоксида суспендируют в 100 мл сухого диметилацетамида и обрабатывают, как указано в примере 1, в течение 3 ч при 110 С.

Выход 1 1-диметилэтил 2 3-дигидВ Э 55 ро-З-оксотиено-(3,4-4)-1,2-тиазол-пропионат-1, 1-диоксида составляет

622. T.ïë. (диизопропиловый эфир):

94-95 С.

Пр имер 4. 10 г (0,045 моль)

2-хлортиено (3,2-d) — 1,2-тиазол-З(2И)—

-он-1,1-диоксида подвергают взаимодействию с 10,03 г (0,048 моль) сложного 1,1-диметилэтилового эфира

3-бромпропионовой кислоты, как указано в примере 1.

Выход 1, 1-диметилэтил-5-хлор-2,3-дигидро-З-оксотиено-(3,2-d) — 1,2-тиазол-пропионат-1, 1-диоксида 607. Т.пл . (диизопропиловый эфир): 115-116 С.

Пример 5. 10 г (0,053 моль) тиено-(2,3-d)-1,2-тиазол-3-(2И)-он смешивают с раствором 2, 12 r (0,053 моль) гидроксида натрия в

150 мл воды и помешивают до почти полного растворения осадка. Незначительное количество нерастворенных частиц отфильтровывают. Выпариванием воды в вакууме получают сухой остаток — щелочную соль, которую тонко распыляют и в высоком вакууме сушат до постоянного веса. После этого соль суспендируют в 100 мл сухого диметило формамида, растворяют при 80 С, помео шивая, охлаждают до 30 С, смешивают с 7,92 r (0,058 моль) сложного этилового эфира 3-хлорпропионовой кислоты и нагревают в течение 4 ч 15 мин до 100 С.

Далее обработку ведут так же, как в примере 1.

Получают этил 2,3-дигидро-Ç-оксотиено-(2,3-d)-1,2-тиазол-пропионат-1,1-диоксид с 657.-ным выходом. Т.пл, (диизопропиловый эфир): 62-63 С.

Пример б. 10 г (0 053 моль) тиено-(3,2-d)-1,2-тиазол-3 (2Н)-он смешивают с раствором 3,61 r (0,053 моль) этилата натрия в 120 мл сухого этанола и размешивают до получения прозрачного раствора. Выпариванием растворителя в вакууме получают сухой остаток. Полученную при этом натриевую соль тонко распыляют, сушат до постоянного веса, затем суспендируют в 100 мл сухого диметилформамида, растворяют, перемешивая, при 80 С, охлаждают до 30 С и смешивают с 10,49 г (0,058 моль) сложного этилового эфира 3-бромпропионовой кислоты. Для полного превращения в ь течение 3 ч негревают до 100 С. Далее обработку ведут так же, как в примере 1.

Получают этил 2,3-дигидро-З-оксотиено-(3,2 d)-1,2-тиазол-пропионат14247»8

-1, 1-диоксид с 607-ным выходом. Т.пл. (диизопропиловый эфир): 95-96 С.

Пример 7. 1О г (0,053 моль) тиено-(3,4-d)-1,2-тиазол-Э (2Н)-он-1, 1-диоксида суспендируют в 100 мл сухого диметилацетамида, как в примере 1, обрабатывают гидридом натрия и в течение 2 ч 40 мин подвергают при

100 С взаимодействию с 10,49 г 10 (0,058 моль) сложного этилового эфира 3-бромпропионовой кислоты.

Получают этил 2,3-дигидро-Э-оксотиено-(3,4-d)-1,2-тиазол-пропионат-1,1-диоксид. Выход 657.. Т.пп. (ди- 15 изопропиловый эфир): 105-107 С.

Пример 8. 10,8 г 1,1-диметилэтил-2,3-дигидро-Э-оксотиено-(2,3-d)-1,2-тиазол-пропионат-1,1-диоксида растворяют в 110 мл сухого толуола .20 и добавляют 113 мг п-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 90 мин при использовании обратного потока. После охлаждения бесцветные кристаллы, состоящие из

2,3-дигидро-3-оксотиено-(2,3-d)-1,2-тиазол-пропионовой кислоты ° 1, 1-диоксида, отсасывают и проводят перекристаллизацию из этанола.

Выход: 797,. T.ïë. 133-135 С. 30

Пример9. Попримеру8

1, 1-диметилэтил 2, 3-дигидро-3-оксотиено-(3,2-d)-1,2-тиазол-пропионат-1, 1-диоксид нагревают в 120 мл сухого бензола при использовании обрат- З5 ного потока.

Получают 2,3-дигидро-3-оксотиено-(3,2-»1)-1,2-тиазол-пропионовой кислоты 1,1-диоксид, Выход 857. Т.пл. (вода): 140-142 С.

Пример 10. 10,8 г 1,1-диметилэтил 2,3-дигидро-3-оксотиено-(3,4-d)-1,2-тиазол-пропионат-i, 1-диоксида растворяют в 100 мл сухого толуола и добавляют 110 мг бензосульфокисло" 45 ты. Реакционную смесь нагревают в течение 95 мин при использовании обратного потока. Получают 2,3-дигидро-Э-оксотиено-(3,4-d)-1,2-тиаэол-пропионОВОй кислОты -1 1 ДиОксиД ВыхОД 50

787. T.ïë . (вода): 173-176 C.

Пример tt ° 8 r 1, 1-диметилэтил 5-хлор-2,3-дигидро-Э-оксотиено-(3,2-с1)-1,2-тиаэол-пропионат-1, 1-диоксида растворяют в 90 мл сухого ксилола и добавляют 95 мг метансульфокислоты. Реакционную смесь при перемешивании в течение 105 мин нагревают до 115 С.

Получают 5-хлор-2, 3-лиги;»рс-3-оксотиеHo-(3,2-с1) — 1,2-тиаз» л-прсписновой кислоты 1,1-диоксид. Выход 857.

T.пл. (этанол): 195-197 Г.

Опыты на животных показали, что соединения формулы I способствуют ,значительному снижению уровня холестерина и триглицерида в крови. Благодаря свойству снижать липиды эти соединения можно применять для лечения и профилактики. заболевачий у людей, вызванных повышенным содержанием холестерина и/или триглицеридз в крови (сердечно-сосудистые заболевания, тромбозы, атеросклероз, инфаркт миокарда, а также стенокардия).

Свойства соединений формулы I подтверждены лабораторнь»ми испытаниями, в опытах на животных, преимущественно млекопитающих, например морских свинках, мышах, крысах, кошках, собаках или обезьянах. Соединения можно вводить энтерально или парэнтерально, а при лечении людей — орально.

Для исследования липидоснижающих свойств соединений формулы 1 применяли, в частности, следующие тесты.

Исследуемые вещества суспендировали в свежеприготовленной 17-ной карбоксиметилцеллюлозе и вводили внутрибрюшинно мьш»ам-самцам (штамм:

OF 1, Швейцария, SPF, вес в начале испытания — около 25 г), имеющим свободный доступ к стандартной диете и питьевой воде, один раз в день в одних и тех же дозах (20 мг/кг при постоянном объеме 10 мл/кг).в течение

14 дней. Контрольная группа получала только 10 мл/Kr 17.-ной карбоксиметилцеллилозь».

Через 4 ч после госледнего приема исследуемых веществ или карбсксиме тилцеллюлозы животных контрольной группы умерщвляли обескровливанием через Aorta carotis. Для определения уровня липидов в крови брали плазму

KDTA (зтилендиаминтетрауксусная кислота) подопытных животных.

Методы проведения анализа.

Холестерин определяли как по классическому (окрашивание по Либерману-Бурхарду), так и по полноферментативному методу (целихром холестерин; система теста: фирма Ct»ernie

Linz АГ, диагностика, Linz, Лвстрия).

Триглицериды определяли по полноферментативному методу (триглицериды йодонитротетраэолиумф »слетовый», сис14?4738 тема теста: фирма Chemic Linz АГ, диагностика; 1.inz, Австрия).

В тестах соединения общей формулы I проявили сильные липидоснижающие свойства. Например, 2,3-дигидро-3-оксотиено-(3,4-d)-1,2-тиазол-пропионовой кислоты-1-1 диоксид при дозе

20 мг/кг i. р. вызывает 9,27.-ное снижение холестерина и 7,87-ное снижение 10 уровня триглицеридов в крови по сравнению с контрольной группой животных.

Соединения общей формулы I можно применять в качестве лечебных средств, например фармацевтических препаратов, 15 которые содержат их в смеси с пригодными для энтерального или парэнтерального применения фармацевтическими органическими нли неорганическими инертными вспомогательными и/или ма- 20 териалами-носителями, например фармацевтически пригодными растворителями, желатиной, гуммиарабиком, молочным сахаром, крахмалом, стеаратом магния, тальком, растительными маслами, поли- 25 алкиленгликолями, вазелином и т.п.

Фармацевтические препараты можно приготовить в твердой форме, например в вцце таблеток, драже, суппозиторий, капсул, а также в виде растворов сус- 30 пензий или эмульсий. В случае необходимости эти препараты стерилизуют, вводят в них добавки (консерванты,. стабилизаторы или эмульгаторы), соли для изменения осмотического давления,, 35 а также другие терапевтические агенты, создавая препараты комплексного действия.

Соединения формулы I относятся к категории малотоксичных. Например, для соединения примера 10 1.D5, рав1 но 1000-2000 мг/кг, т.е. это вещество практически нетоксично.

Для исследования острой токсичнос- 45 ти 1, 1-диоксид 2, 3-дигидро-3-оксотиено-(3,4-d) 1,2-тиаэол-пропионовой кислоты давали трем мышам-самцам рода

НУИОЕ»/SPF, интраперитонеально в пяти дозировках, растворяя его в 17-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы. Контрольная группа получала только раствор карбоксиметилцеллюлозы. Наблюде- ние вели в течение семи дней °

Результаты представлены в таблице.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые обладающие фармакологическими свойствами химические соединения, низкая токсичность которых делает их перспективными при создании препаратов, применяемых в медигп»не.

Формула и э обретения

1. Способ получения производных тиено-1,2-тиаэола общей формулы I

$02

p,, N CH CH COOH

С

И

О где R — водород или низший алкил фрагмент А означает группу общей формулы II à, II б или II в соответственно где Rz — Водород или хлор, отличающийся тем, что соединение общей формулы III л »»н

С

Ф

О где фрагмент Я имеет укаэанные значения, переводят в его щелочную соль путем обработки гидридом, гидроокисью или алкоголятом щелочного металла, образующуюся щелочную соль соединения общей формулы III подвергают взаимодействию со сложным низшим алкиловым эфиром 3-галогенпропионовой кислоты общей формулы IV

На1 СН СН СООК,, 1 где R, — низший алкил;

На1 — галоген, в среде безводного диметилформамида, диметилсульфоксида или диметилаЪ1етамида при 95-110 С и выделяют целевой продукт, где К» — низший алкил, или целевой продукт, где R» — трет-бутил, нагревают в среде бенэола, толуола или ксилола в присутствии каталитического количества п-толуол-, бензол- или метансульфокислоты до . температуры кипения реакционной смеси и вь»деляют целевой продукт, где

R — водород.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю,— щ и и с г тем, что берут соединение общей формулы IV где R — этил или трет-бутил, Hal — хлор или бром.

1424 738

Данные по изучению острой токсичности 1,1-диоксила 2,3-дигилро-Э-оксотиено-(3,4-d)-1,2-тиазолпропионовой кислоты

Доза, MI /êã ертельные случаи на уппу (3 животных) после 24 ч после 7 дней

0 (контрольь) О/3

О/3

О/3

О/3

100

О/3

О/Э

500

О/Э

0/3

1000

3/3

3/3

2000

Э/3

3/3

4000

Составитель З.Латыпова

Техред М.Дидык Корректор A.Îáðó÷àð

Редактор А.Маковская

Заказ 4701/59

Подписное

Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4