Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы C-CU2-C(01-Nll-CV j-CH-S-CH, NN H,N-C-S-CH 0 -С-N-CM-C-CH,-S-C-NK-N где МC(0)-CH(R,)-(-C(0)-OR,; КСН1-СНг-К(СНз)7; RT Н, низший алкил; Rj- С -С ц-алициклоапкил, свободньй или МОНО-, диили тризамещенный С -С -алкилом; Сз-С -алициклоалкил - С ,-Сг алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые, как обладающие антибактериальным действием, быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда разработан способ синтеза,ЦС. Получение ЦС ведут из соответствующего цефалоспорина в виде свободной кислоты и соединения X-CH(R,)-0-C(0)-0-R-2, где X - галоид, и выделяют свободный ЦС или его адди тивную соль с кислотой. Испытания ЦС показьшают, что они обладают более высокой биологической допустимостью , чем известным антибиотики. 4 табл. g СО со со ел о 1чЭ
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
® Q u. 3 ®вил, . ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Н flATEHTV ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3749300/23-04 (22) 01.06.84 (31) 99212/83 (32) 02.06.83 (33) 1Р (46) 23.04.88. Бюл. У 15 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (1Р) (72) Татсуо Нисимура, Есинобу Есимура и Митсуо Нумата (JP) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент США У 4080498, кл. 544/27, опублнк. 1978. Патент США Ф 4189479, кл. 424/246, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы „„SU„„1391502 АЗ (51)4 С 07 D 501/36 //А 61 К 31/545 — с — сн -c(o1-ì1-сн — Гн — s — cH н,>-с-s-ci о- с — ь -сн-с-сн -s- с-нк-у где M - -С(О)-CH(R g)-О-С(0)-ORg, СН1 СН т N (CH 3) 7 1 R,— H9 алкил; R - С -С,у-алициклоалкил, свободный или моно-, ди- или тризамещенный С,-С з-алкилом, С ь-С -алициклоалкил - С,-С -алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые, как обладающие антибактериальным действием, ь огут быть использованы в медицине. Для вьг" явления лучшей активности у соединений указанного ряда разработан способ синтеза.ЦС. Получение ЦС ведут из соответствующего цефалоспорина в виде свободной кислоты и соединения Х-СН(К,)-О-С(0)-О-R, где Х - галоид, и выделяют свободный ЦС или его адди" тивную соль с кислотой. Испытания ЦС показывают, что они обладают более высокой биологической допустимостью, чем известным антибиотики. 4 табл. 1 391 502 Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производ- ных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых адднтивных солей с кислотами, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине. Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих более высокой биологической допустимостью. Сокращения, используемые в примерах; с — сннглет; б - широкий, д - 15 дублет; дд — двойной дублет; т — триплет; кв — квартет; АВ-кв - АВ-квартет; м — мультиплет; квин — квинтет; TMS — тетраметилсилан. Спектр ЯМР (ядерного магнитного 20 резонанса) измеряют с помощью спектрометра Varian Х-IOOA (100 МГц, Varian Associates, США). Пример 1-1. а. Получение йодометилциклогексиякарбоната. 25 Раствор 0,78 г хлорметилциклогексилкарбоната и 1,0 r йодистого натрия в 15 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрируют в вакууме. Ос- 30 таточный продукт экстрагируют простым эфиром и растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают целевое соединение в виде бледно-желтого масла. Спектр ЯМР (CDC1 ), А 0,7-2,3 О (lOH. м, 4,70 (IН, м ); 5,95 (2Н, с, JCH О), б. Получение дигидрохлорида циклогексилоксикарбонилоксиметил-7-Р- (2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо 1-3†(Цl-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетраsол-5-ил )тио заметил)цеф-3-ем-4-карбок45 силата. Раствор йодметилциклогексилкарбоната, полученного как описано выше, в 5 мл диметилформамида вводят при охлаждении льдом и при одновременном перемешивании в виде одной порции 50 в раствор 1,8 r калий-7в-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо1-3-Ц(1-(2-диметиламиноэтил)-IH-тетразол-5-нлjтио)метил )цеф-3-ем-4-карбоксилата в 15 мл диметнлформамида. Смесь далее перемешивают в течение 5 мин и вливают в смесь 150 мл этилацетата и 150 мл охлажденного льдом 207.-ного водного раствора хлорида натрия. Органический слой отделяют, промывают 150 мл водного раствора хлорида натрия и экстрагируют 40 мл I н.соляной кислоты. Экстракт подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной MCI Gel CHP20P (75— Ф 150 мкм, Mi tsub i shi Chemical Industries, LtD, Япония), элюирование осуществляют 0,01, н.соляной кислотой или смесью 20Х.-ным ацетонитрилом— 0,01 н.соляной кислотой. Фракции, содержащие желаемый продукт, извлекают, концентрируют в вакууме и лиофилизируют, в результате чего получают 0,70 г желаемого соединения в виде бесцветного порошка. ИК (KBr), см : 1770; 1680; 1630; 1560; 1530. Спектр ЯМР (DMSO-d ), сР: 1,02,0 (IOH, м ); 2,84 (6Н, с, N(CH ) ; 3,64 (2Н, с, CH 3,92 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц, 2-Н ); 4,26 и 4,50 (2Н, АВ-кв, j = 13 Гц, 3-СН g); 4, 4 -4,8 (I Н, м 4, 79 (2Н, т, j = 6 Гц, С-CHgN) 5, 15 (IН, д,. j = 5 Гц, 6-Н); 5,71 (IН, дд, j 5 и 8 Гц, 7-H); 5,76 и 5,90 (2Н, АВ-кв, j = 6 Гц, OCH 0) 6,65 (IН, с, тиазол 5-Н) 9,24 (IH, д, 8 Гц, CONH); 9,3 (б) 11,4 (б). Рассчитано, 7.: С 39,05; Н 5,29; N 15,76. С Н N O, S 2НС1 - 2,5HgO Найдено, 7.: С 39,02; Н 5,06; N 16,00. Соединения, полученные согласно примеру 1-1, представлены в табл. 1 вместе с их физико-химическими константами. Пример 2-1. Способ А. Получение I-йодэтилциклогексилкарбоната. Раствор 1,65 г 1-хлорэтилциклогексилкарбоната и 5,0 г йодистого натрия в 50 мл ацетонитрила перемешивают при 70 С в течение 45 мин и затем концентрируют в вакууме ° Остаточный продукт концентрирования экстрагируют простым эфиром. Экстракты соединяют и выпаривают в вакууме с I 391 502 целью удаления растворителя, в результате чего получают желаемое соединение в виде бледно-желтого масла. Спектр ЯМР (CDsCN)» TMS (внешний эталон), >: Q»7-2,3 (IОН, м, ); 2 18 (ЗН, д, j = 6 Гц, -СН ); 4,1, о >,9 (IН, м, ); 6,67 (IН, кв, Н вЂ” б 6 Гц, JCHO). Получение дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7h-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-f.(И-(2-диметиламиноэтил-1Н-тетразол-5-ил )тио 3метил 1цеф-3-ем-4-карбоксилата. В 30 мл диметилформамида растворяют 3,6 г калий-71ь-l2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо-3- f((1-(2-диметиламиноэтил)-.IН-тетразол-5-ил )тио)-метил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата, и в этот раствор вводят при охлаждении льдом и с одновременным перемешиванием в виде одной порции раствор Iйодэтйлциклогексилкарбоната» полученного как указано вьппе, в 5 мл диме- . тилформамида. Смесь дополнительно перемешивают в течение пяти минут и затем вливают в смесь 150 мл охлажденного льдом 207-ного водного раствора хлористого натрия и 150 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают двумя порциями по 150 мл насьпценного водного раствора хлористого натрия и экстрагируют 40 мл 1 н.соляной кислоты. Экстракт подвергают разделению в хроматографичес ой колонке, наполненной Diaion MCI Gel CHP 2ОР (75-150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd» Япония), элюирование осуществляют последовательно 0,01 н.соляной кислотой и 207-ным ацетонитрилом — 0,01 н.соляной кислотой. Фракции, содержащие желаемый продукт, извлекают., концентрируют в вакууме и лиофилизируют, в результате чего получают 0,96 г желаемого соединения в виде бесцветного порошка. ИК (KBr)» см : 1780; 1750; 1680; 1620; 1540. Спектр ЯМР (DMSO-d <)» d : 1,0-2,2 (IOH, м, ); 1,52; 1,55 (ЗН, д, j = 6 Гц) О-СНО-); 2,86 (6Н, с, > СН3 11(СН ); 3»66 (2Н, с, СН СО); 3,66 (2Н, т, J = 6 Гц, С-СН N); 3,73 и 3,96 (2Н, АВ-кв, j = 18 Гц, 2-H;); 4 29 и 4 56, 4 34 (2Н, АВкв» б, с, l 3 Гц, 3-СН ); 4, 2-4,9 (I H, м, о„, < ); 4,82 (2Н, т, ) = 6 Гц, 0 С-CH N); 5, 14, 5, 18 (1Н, каждый д, 5 Гц, 6-Н); 5, 70; 5, 75 (I Н, каждый дд, j = 5,8 Гц, 7-H); 6,68 (IН, с, тиазол 5-H) 6,81; 6,89 (IН, каждый кв, j = 6 Гц, ОСНО); 9,27; 9,31 15 (IН, каждый д, j = 8 Гц, CONH); 9,4 (б); 11,6 (б) . Рассчитано, : С 40,30; H 5,39; N 15,66. С „Н з К еО,S,. 2НС1 2Н гО ?0 Найдено, 7,: С 40,31; Н 5,32; N 15,82. Способ В. Раствор 12,5 r 1-хлорэтилциклогексилкарбоната и 36 г йодистого натрия в 150 мл ацетонитрила перемешивают при 60 С в течение 70 мин и в этот раствор вводят при одновременном охлаждении льдом 200 мл простого эфира и 200 мл насыщенного водного раствора хлористое ЗО го натрия. Эфирный слой удаляют, промывают 200 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, 50 мл 57-ного тиосульфата натрия и 200 мл насыщенного водного раствора хлорйстого натрия в указанном порядке и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают 1-йодэтилциклогексилкарбонат в виде бесцветного масла. В этот продукт вводят 30 мл диметилацетамида для получения раствора. Одновременно с этой процедурой 15 г калий-7 -(2-(2-аминотиазол-44б -ил)ацетамидо >-3- ((EI (2-диметиламиноэтил)-1Н-тетрasол-5-ил)тио.>метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата растворяют в 150 мл диметилацетамида и при охлаждении льдом (внутренняя темпео ратура 5 С) в этот раствор вводят в виде одной порции приготовленный как указано вьппе раствор 1-йодэтилциклогексилкарбоната в диметилацетамиде.с последующим тщательным перемешиванием в течение 5 мин. Затем быстро вводят 100 мл 2 н.раствора хлористый водород — простой эфир и смесь перемешивают в течение пяти минут, после чего вводят 300 мл 139) 502 простого эфира, в результате чего получают клейкое вещество. Верхний слой декантируют и в это клейкое вещество вводят 300 мп простого эфира с последующим перемешиванием, 5 после чего верхний слой удаляют путем декантации (повторяют дважды). Клейкое вещество растворяют в 200 мл 1 н.соляной кислоты и промывают 2 ра-)O sa этилацетатом порциями по 200 мл. Водный слой пропускают через хроматографическую колонку, наполненную Diai0n MCI® Gel СНР2ОР (70-150 мкм, М1еацЬ18) 1 Chemical ?П)иаег1еа Ltd. 15 Япония), элюирование осуществляют 57-ным ацетонитрилом — 0,01 н.соляной кислотой и 307-ным ацетонитри лом - 0,01 н.соляной кислотой в укаэанном порядке. Фракции, содержащие желаемый продукт, соединяют, концентрируют в вакууме и лиофилизируют, в результате чего получают 8,0 r дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7) -(2-(2-аминотиазол- 25 -4-ил)ацетамидо)-3-(((1-(2тдиметиламиноэтил-IН-тетразол-5-ил)тио)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка. Рассчитано, Х: С 38,57; H 5,63; 30 N 14,99 С <>Н 3 Мзд Б з 2НС1 "4НгО Найдено, 7.: С 38 35; Н 5,33; N 14,95. ИК (KBr), см : 1780; 1750; 1680; 1620; )540, . 35 Спектр ЯМР (Varian ЕМ-390 (90 МГц), DMSO-d g), Ф: ),0-2,2 (I ОН, м, ), ),52; 1,55 (ЗН, каждый д, 4г З - 6 Гц), -О- Н-О, 2,SS (Ьн, 3 N(CH з) )), 3 66 (2Н, с, СН)СО); 3 66 (2Н, т, j 6 Гц, С CH N); 371 и 45 3,94 (2Н, каждый АВ-кв, j 18 Гц, 2-Н); 4,26 и 4,56; 4,34 (2Н, каждый АВ кв, б с, 3 СНg) 4 2 4 9 ()Н, О м, ), 4 82 (2Н, т, j 6 Гц 50 С-СН ))); 5,13; 5,18 ()Н, каждый д, j 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 (IН, каждый дд, j 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (IН, с, тиазол 5-Н); 6,81; 6,89 (IH, 55 каждый кв, ) = 6 Гц, «О .НО); 9,27; 9,30 (IН, д, j Гц, CONH); 9,0-10,0 (б); 10,5-12,0 (б). Пример ы 2-2 — 2-20. Соединения, полученные таким же образом как и в способе примера 2-1, приведены в табл. 2 вместе с их фнзикохимическими константами. П P и м е р 3«1. Дигидрохлорид дигидрад 1-(цнклогексилоксикарбонилокси)этил-7 »(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3- (((1-(2-диметиламиноэтил) IH-тетразол-5-ил)тио)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата (0,5 r) полученный как описано в примере 2-1, подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной Diaion MCI Gel CHP 20P (75-150 мкм Nitsu® bishi Chemical Industries> Ltd, Япония) . Элюирование колонки осуществляют 20Х-ным ацетонитрилом0,0) н.соляной кислотой. Фракции элюата (780-900 мл) собирают и лио филизируют, в результате чего получают 190 мг бесцветного порошка. Этот продукт является одним из диастереоизомеров относительно асиммет» ричного атома углерода в эфирном звене этого соединения, полученного как описано в примере 2-1. Г d) z + 36,7 (с = 0,215, Н)О) ИК (KBr), см . 1790; 1760; 1695; 1680; 1630; 1540. Спектр ЯМР (DMSO-d <), А 0,9-2, 1 ()ОН, м, ); 1, 55 (ЗН, 6 Гц, СН q) 2,83 (6Н, с, N(CH з) ); 3,62 (2Н, с, CH BACON); 3,64 (2Н, т, j 6 Гц, С-CH О 5,0 (IН, м, ); 4,78 (2Н, т, = 6 Гц, С-CH N); 5,12 (IН, д, j = 5 Гц, Ь-Н); 5,71 (IН, дд, j 5 и 8 ) ц i 7 Н); 6,65 (IН, с, тиазол 5-Н); 6,90 (IН, кв, j = 6 Гц,.ОС НО); 9,29 (IН, д, j = 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б). Рассчитано, 7: С 39,4); Н 5,51; N 15,32 Су.,Н q,N з01S g- 2НС1 ЗН!рО Найдено, Х: С 3 ),49; Н 5,60; N 15,23 Пример ы 3-2. 10001160 мл фракций элюата, полученной в хроматографической колонке в при«мере 3-1, лиофилизируют, в результате чего получают 70 мг бесцветного! 39! 502 порошка. Этот продукт является диастереоизомерным двойником продукта примера З-I. (d ) в Ф 62,9 (с 0,24 Н!О). ИК (KBr), см : 1780; 1760; 1680; 16251 1540 ° Спектр ЯМР (DMSO-d g), !! : 0,9-2, I (1 ОН, м,-О ) 1 1,51 (ЗН, д, ) ! О 6 Гц, CH «); 2 82 (6Н, с, N(CH «) z) 363 (2Н, с, СН!СО); 364 (2Н, т, j = 6 Гц, С-СН N); 3,72 и 3,92 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц, 2-Н >), 4, 30 (2Н, б, с, ЗСН д); 4250 (IН, м, — P ! н 4,78 (2Н, т, j 6 Гц, С-СН 1!1); 5, 16 (1Н, д, j 5 Гц, 6-Н); 5,76 (IН, дд, 1 = 5 и 8 Гц, 7-Н); 6,66 (IH, с, 20 тиазол 5-Н); 6,80 - (IН, кв, j = б Гц, -О"ЧН-О); 9,22 (IН, д, j = 8 Гц, CONH); 9 3 (б); 11 5 (б). Рассчитано, 7: С 39,41;.H 5,51; N 15,32 25 С! Н «„МgO S . 2НС1 ЗН О Найдено, 7: С 39,42; H 5,60; N 15,09. Пример .4-1 ° Получение 1-йодэтил-3 3,5-триметилциклоrексил- 30 карбоната. Ацетонитрил (250 мл) нагревают до 50 С. Вводят в него 38 г йодистого натрия и растворяют, после чего вводят 14 r 1-хлорэтил-3,3,5-триметилциклогексилкарбоната. Смесь перемешивают в течение двух часов, вли-. вают в 250 мл смеси лед — вода и экстрагируют двумя порциями по 200 мл этилацетата. Экстракты соеди- "4п няют, промывают 150 мл 5%-ного водного раствора тиосульфата натрия, 300 мл воды и 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия (двукратно) в указанном порядке и 45 высушивают над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают желаемое соединение в виде масла. Спектр ЯМР (CDClq), J : 2,25 (ÇH, д, j 6 Гц, I-СН-О). ! СН Получение 1-(3,3,5-триметилциклогексилоксикарбонилокси)этил-7р-(2-(2-аминотиазотг4-кл)ацетамидо)-3- 55 -(((1-(2-диметиламиноэтил)-IН-тетразол-5-ил)тио1метил )цеф-3-ем-4-карбоксилата. В 80 мл диметилацетамида растворяют 5,6 г калий-7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-(((1-(2-диметиламиноэтил)-IН-тетразол-5-ил тио)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата и раствор охлаждают до -5 С. В этот раствор вводят в виде одной порции с одновременным перемешиванием I-йодэтил 3,3,5-триметилциклогексилкарбонат. Смесь перемешивают в течение 5 мин и вливают в смесь 300 мл этилацетата и 200 мл смеси лед — вода. Органический слой извлекают и водный слой дополнительно экстрагируют 200 мл этилацетата. Органические слои объединяют, промывают трехкратно порциями по !50 мл смесью лед — вода и трехкратно порциями по 150 мл насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке и высушивают над безводным сульфа1 том магния. Затем растворитель отго няют в вакууме и в остаточный продукт вводят изопропиловый эфир. Полученный таким образом белый порошок извлекают путем фильтрации, промывают изопропиловым эфиром и высушивают, в результате чего получают желаемое соединение. ИК (KBr), см : 1780; 1760; 1680; 1620; 1525; 1460; 1380. Спектр ЯИР (Varian EN 390 (90 МГц), CDC1 «): 0,55-2,3 (16H, м); 1 56; 1,60 (ÇH, каждый д, j = 6 Гц); 2,26 (6Н, с); 2,76 (2H, т, j = 6Н); 3 5 (2Н, с); 3,70 (2Н, м); 4,13-4,53 (ЗН, м); 4,94; 4,96 (1Н, каждый д, ) = 4,5 Гц); 5,33 (2Н, б с); 5,86 (1Н, м); 6,26 (IН, с); 6,95 (IH, м); 7 98 8 05 (IН, каждый д, j - 9 1ц). Рассчитано, 7: С 48,83; Н 5,87; N 17,08 С,Н МО,$ Найдено, 7: С 48,71; Н 5,85; N 17,05 Пример 5-1. Получение I-йодпропилциклопентилкарбоната ° Раствор З,ll r I-хлорпропилциклопентилкарбоната и 6 r йодистого натрия в 40 мл ацетонитрила перемешивают в течение 60 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрирования распределяют в 100 мл простого эфира и 100 мл воды. Эфирный слой отделяют, промывают последовательно 50 мл 57-ного тиосульфата 1 391 50 натрия и 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют в вакууме, в 5 результате чего получают желаемое . соединение в виде маслянистого продукта. Получение дигидрохлорида 1-(цик- лопентилоксикарбонилокси)пропил-7р-(2-(2-аминатиазол-4-ил)ацетамидо7-3-1(()-(2-диметиламиноэтил)- 1Н-тетразол-5-ил )тиа)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата. Раствор ) одпр - n лциклапентилкаР 15 боната в 10 мл диметилформамида вводят при охлаждении льдом и перемешивании в виде одной порции в раствор 1,2 r калий-7а-)2-(?-àìèíîòèàçîë-4-кл)ацетамидо1-3-Ц (1-(2-диметиламиноэтип)-IН-тетразол-5-ил1тио)метил) цеф-3-ем-4-карбоксилата в 8 мл диметилформамида. Смесь интенсивно перемешивают в течение 5 мин, Затем в смесь вводят 20 мл н.раствора хлористого водорода в простом эфире. После перемешивания в течение пяти минут в смесь вводят 150 мл простого эфира и верхний слой удаляют путем декантации (эта процедура осуществляется дважды). После растворения полученного вязкого материала в 20 мл 0,1 н.соляной кислоты раствор подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной 0)акоп МСТ Gel CHP N 35 20P () 50-300 мкм, Nitsubishi Chemiса1 Industries, Ltd}, элюирование осуществляют последовательно 10%-ным акрилонитрилом (0,0) н.соляной кис40 латой и 407.-ным акрилонитрилом) 0,0) н.соляной кислотой. Фракции, содержащие желаемый продукт, извлекают, концентрируют в вакууме и лиофилизируют в результате чего получают Ф 0,2 r желаемого соединения в виде бесцветного порошка. ИК (ЕВг), см : 1780; 1760; 1680; l62O; 15ЗОр 1380; 1320. Спектр-ЯМР (INSO-d ), д : О, 94 (3H, т, j = 7 Гц); ),1-2,1 ()OH, м, 2,84 50 (6H, с); 3,65 (2Н, с); 3,65 (2Н, т, 6 Гц); 3,73 и 3,92 (2Н, АВ-кв, j= 18)ц);426и452;433(2H, АВ-кн, и б с, j = 13 Гц); 4,80 (2Н, т, j = 6 Гц), 5,02 (1Н, б); 5,)4 55 5,17 ()Н, каждый д, j 5 Гц); 5,71; 5 76 (1Н, каждый дд, j 5 -и 8 Гц); 6,66 ()Н, с); 6,69 6,67 (IH, каждый 2 )о т, j = 5 Гц); 9 24; 9 28 (1Н, каждый, д, j - 8 Гц). Рассчитано, 7.: С 39,85; Н 5,45; N 15,49. С тН ggNgO@S я 2НС1 2,5Н О Найдено, 7: С 39,68; H ">,35; N 15,55. Пример ы 5-2 — 5-14. Соединения, полученные соглагно способу, описанному в примере 5-1, перечислены в табл. 3 в месте с их физико-химическими константами. Пример 6. Получение дигидРохлорида 1-(циклагексилоксикарбонилокси)этил-7а-(2-(2-аминотиазал-4-ил)ацетамидо)-3- СГ )-(2-диметиламиноэтил)- I Í- тетр аэ ол-5-ил1тиа 1ме тил) цеф-3-ем-4-карбоксилата. 7Р-12-(2-аминатиазал-4-нл)ацетамида)-3- ((!-(2-диметиламииоэтил)-1Н-т тразол-5-ил )тиа)метил, цеф-3-ем-4-карбоксилат калия (15 г) растворяют в 150 мл диметилацетамида и при охлаждении льдом (внутренняя температуо ра 5 С) к нему в виде одной порции добавляют раствор 1-хларэтилциклогексилкарбоната (20 г} в диметилацетамиде (10 мл) с последующим энергичным перемешиванием при 20 С в течение 2 ч. Затем быстра добавляют 100 мл 2 н.раствора хлористого водорода в эфире и смесь перемешивают в течение 5 мин. Последующее добавление 300 мл эфира дает клейкое вещества. Верхний слой декантируют и к клейкому веществу добавляют 300 мл эфира с последующим перемешиванием и дальнейшим удалением верхнего слоя с помощью декантации (повторяется дважды). Клейкое вещество растворяют в 100 мл ! н.соляной кислоты и промывают двумя 200 мл порциями этилацетата. Водный слой подвергают хроматографии на колонке на Диайон MCI ГЕЛЬ СНР20Р (70-150 мк, Мицубиси Кемикал Индастриз, Лтд, Япония), причем элюиравание осуществляют с помощью смеси 57-ный ацетонитрил - 0,01 н.соляная кислота и 307.-ный ацетанитрил— 0,01 н.соляная кислота в укаэанном порядке. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении и лиофнлизируют. Получают 1,0 г дигидрохларида 1-(цик:(агексилаксикарбоиил0KcH}этил-7р-).2-(2-аминотиазол-4-ич} ацетамида(-3- Г()1.-("-;;имети".ëìèíî1391 50 этил)- I Н-тетр аз ол-5-ил)-тио )метил 1 цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка. Рассчитано, 1 С 38,57; Н 5,63; N 14,99. С27Н з Хз0 8 3 2НС1 4Н О Найдено, 7.: С 38,55; Н 5,33; N 14,95. ИК (KBr), см : 1780; 1750; 1680; )620; 1540. ЯМР (Вариан EM-390 (90 МГц), ЦМСО-d ), : 1,0-2, 2 (I OH, м, ); 1,52; 1,55 (3H, каждый д, 6 Гц); -О-СН-О) 2, 85 (6Н, 1 СН з N(CH ) ); 3,66 (2Н, с СН СО); 3,66 (2Н, т, j = 6 Гц, С-CH N) 3,71 и 3,94 (2Н, АК-кв, j = 18 )ц, 2-H ) 4,26 и 4,56, 4,34 (2Н, каждый АВ-кв, шс. 3-СН ); 4,2-4,9 (IН, м, О ); 4,82 (2Н, т, j 6 Гц, Н С-CH@N) 5, 13, 5, 18 (IH, каждый д, = 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 ()H, каждый дд, j = 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (IН, с, тиаэол 5-Н); 6,81; 6,89 (IН, каждый кв, j = 6 Гц, -ОСНО); 9,27; ! 9,30 (IН, д, j = 8 Гц, CONH); 9,010,0 (ш), 10,5-12,0 (ш) . 20 30 Пример 7. Получение дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7) -(2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамид)-3-).(()-(2-диметиламиноэтил -)Н-тетразол-5-ил )тио)метил)цеф-3-вм-4-карбоксилата. 7) -(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-(((1-(2-диметиламиноэтил)-IН40 -тетр аз ол-5-ил ) тио )метил )цефЗ-ем-4-карбоксилат калия (15 r) растворяют в 150 мл диметилацетамида и при охлаждении льдом (внутренняя температура 5 С) в один прием к нему добавляют раствор 1-бромэтилциклогексилкарбоната (20 г) с последующим энергичным перемешиванием в течение 1 ч. Затем быстро добавляют 100 мл 2 н.раствора хлористого водорода в эфире и смесь перемешивают в течение 5 мин с последующим добавлением 300 мл эфира, получая клейкое вещество. Верхний слой декантируют и к клейкому веществу добавляют 300 мп эфира с последующим перемешиванием и дальнейшим удалением верхнего слоя с помощью декантации (повторяют дважды). Клей2 ) 2 кое вещество растворяют в )00 мп 1 н.соляной кислоты н промывают дву- . мя 200 мл порциями этилацетата. Водный слой подвергают хроматографии на колонке из Диайон HCI ГЕЛЬ СН020Р (70- 150 мк, Мицубиси Кемикал Индастриз, Лтд, Япония), при этом элюирование осуществляют с использованием смеси 57. — ный ацетонитрил— 0,01 н.соляная кислота и ЗОБ-ный ацетонитрил — 0,01 н.соляная кислота в указанном порядке. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют, получая 3,0 r дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7) -(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо )-3- (((1-(2-диме тиламиноэ тил)- IН-тетр аз ол-5-ил )тио f метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка. ИК- и ЯМР-спектры продукта такие, же, что и в примере 6. Пример 8. Получение 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7(Ь"(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо )-3-((()-(2-диметиламиноэтил)-IН-тетразол-5-ил)тио)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата ° В 80 мл диметилацетамида растворяют 5,6 г 7) -(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-(().)-(2-диметилами но этил)- I Н-т етр аз ол-5-ил атис )метил ) цеф-3-ем-4-карбоксилата калия и расто вор охлаждают до -5 С. При перемешивании к раствору за один прием добавляют 1-йодэтилциклогекснлкарбонат, полученный в примере 2-1(а). Смесь перемешивают в течение 5 мин и выливают в смесь 300мл этилацетата и 200 мп смеси льда и воды. Органический слой отбирают и водный слой дополнительно экстрагируют 200 мл этилацетата. Эти органические слои объединяют, промывают тремя 150 мл порциями ледяной воды и тремя 150 мл порциями насыщенного водного хлористого натрия в указанном порядке и сушат над безводным суль» фатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют изопропиловый эфир. Полученный таким образом белый порошок собирают фильтрованием, промывают изопропиловым эфиром и сушат, получая целевое соединение (1,8 r). ИК (KBr) см . 1780; 1750; 1675; 1615; 1515; 1450; )380 ° 1391 50 ЯМР (ГАСО-d (,), г: 1,0-2, 2 (1ОН, м, — 0 !); 1, 52; 1, 56 (ЗН, каждый д, j - 6 Гц), 2,18 (6H, с, N(CH ) ); 2,68 (2Н, т, j 6 Гц, СН СН ); 3,39 (2Н, с, СПАСО); 3,60 и 3,84 (2Н, AB-кв, j 18 Гц, 2-H ); 4, 16 и 4,50; 4,19 и 4,50 (2Н, каждый АВ-кв, 14 Гц); 3-СН ); 4,37 (2Н, т, 1О 6 Гц, СН СН ); 5,07 и 5, 12 (1Н, каждый д, j = 5 Гц, 6-Н); 5,6-5,9 (1Н, м, 7-Н); 6,24 (1Н, с, тиазол 5-Н); 6, 78 (2Н шс, NH g; 6,6-7,0 (1Н, м, 0CHO); 8,77 и 8,86 (1H, каждый д, j = 8 Гц, C0NH). Пример 9, Получение дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо)-3-(((1-(2-диметиламино- 20 -этил)-1Н-тетразол-5-ил)тио)метил) цеф-3-ем-4-карбоксилата. l5 г дигидрохлорида 7 а-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо)-3-(((1-(2-диметиламиноэ ил)- Н-тетразол-5-ил) тио)метил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси триэтиламина (10 r) и диметилацетамида (150 мп) и при охлаждении льдом (внутренняя температура 5 С), к ней 30 в один прием добавляют раствор 1хлорэтилциклогексилкарбоната (20 г) в диметилацетамиде (10 мл), с последующим энергичным перемешиванием при 20 С в течение 2 ч,.Затем быстро добавляют 100 мп 2 н.раствора 35 хлористого водорода в эфире и смесь перемешивают в течение 5 мин. При последующем добавлении 300 мл эфира получают клейкое вещество. Верхний 40 слой декантируют и к клейкому веществу добавляют 300 мл эфира с последующим перемешиванием и дальнейшим увеличением верхнего слоя с помощью декантации (повторяют дважды), Клейкое вещество растворяют в 200 мп 1 н.соляной кислоты и промывают двумя 200 мп порциями этилацетата. Водный слой подвергают колоночной хроматографии на Диайон МСТ (ГЕЛЬ СНР20Р (70-150 м, Мицубиси Кемикал Индастриз, Лтд, Япония ), причем элюирование осуществляют смесью 5%-ный ацетонитрил — 0,01 н.соляная кислота и 30%-ный ацетонитрил - 0,01 н.соляная кислота в указанном порядке. 15 фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, 2 14 получая 5,0 r дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7 -(2-(2-аминотизол-4-ил)ацетамидо)-3-(((1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил)тио )метил )цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка. Данный продукт показывает те же самые спектры ЯМР и ИК, что и спектры продукта, полученного в примере 6. Л р и и е р 10 Получение дицитрата 1 (циклогексилоксикарбонилокси)этил-7р-(2-(2-аминотиазол-4-"ил)ацетамидо)-3-(((1-(.-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5*-ил)тио)метил 1 цеф-3-еи-4-карбоксилата. К раствору лимонной кислоты (500 мг) в 50 мп этилацетата добавляют раствор 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7р-1 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3--((t.1-(2-диметиламиноэтнп)-1Н-тетразол-5-ил)тио) метил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата (700 мг} в 3 мл метиленхлорица при перемешивании и при охлаждении льдом. Полученный белый порошок собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат, получая целевое соединение (0,9 г). Рассчитано, %: С 43,37; Н 4,96; IJ l 1, 69. Найдено, %: С 43.3!; Н 4,77; ;il 11,49„ П р и и е р 1 (приготовпения рецептуры). Дигидрохлорид 1-(цикпогексилоксикарбонилокси)этил-7p-(-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3— ("(1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол--5-ил1тио3метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата (382,8 г; 250 r из расчета неэфирного соединения, т.е. соединения II), полученный в примере 2-1, равномерно перемешивают с 70,5 r оксипропилцеллюлозы и 70,5 г карбоксиметилцеллюлозы и смесь распределяют порциями по 261,9 мг (125 мг из расчета неэфирного соединения) в капсулах. Л р и м е р 2 (приготовление рецептуры). Дигидрохлорид 1-(циклогексипоксикарбонилокси)этил-7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамида1-3-((1.1-(2-диметиламиноэIHJI) -1Н-тетраол-5-ил)тио)метил)цеф-3 ем-4-карбоксилата (382,8 г; 250 r из расчета неэфнрного соединения, та есть соединения (II)), полученный в, примере 2-1. равномерно перемешивают с 70 г крахмала и б г оксипропилцеллюлозы и смесь 15 l 391 502 таблетируют, в результате чего получают 229,4 мг таблеток (125 мг из расчета неэфирного соединения). Экспериментальный пример. Соединения примеров 1-1, 1-5, l,б, 5 2-1, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 5-2, 5-7 и в качестве контрольного соединения 1-(этоксикарбонилокси) этиловый сложный эфир соединения (П), т.е. 1-(этоксикарбонилокси)этил-7р (2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо1-3- (((1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетраэол-5-ил )тио)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилат (далее соединение А) вводят орально мышам (каждое соединение на одну мышь) в дозе 100 м "/кг из расчета его неэфирной формы, т.е. соединения (II). Биологическая АИС (ввод через рот) 100 х допустимость АИС подкожный ввод Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина общей формулы 30 ни Yi N — М N СН СОЫН вЂ” 1 о у ж.- сн;з Ж ф1 1 с-о-сн-о-с-OR сн, ll 1 ll CH2CH2Ni О В1 О сНЗ или их фармацевтически приемпемых л 40 аддитивных солей с кислотами, о тл и ч а ю шийся тем, что,соединение формулы Б Н2N я — х — 1 сн,сохн — г — СН2-S Л сн сны си 3 нпи его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы х-сц-î-с-о-R R, (ф) 55 Таким образом, как видно из проведенных предварительных биологических испытаний, новые производные сложных эфиров цефалоспорина, получаемые в соответствии с предлагаемым способом, обладают более высокой биологической допустимостью, чем иэгде A< — водород или низший алкил; R y — С g C алициклоалкилу сВО» бодный или моно», ди- или тризамещенный С1-С -алкилом или С «С алициклоал кил- С „-С -алкил, По прошествии 0,25 ч, 0,5 ч, 1,0 ч и 2,0 ч после ввода концентрацию соединения (II) в кровяной плазме мышей измеряют "чашечным методом с использованием Proteus Mirabilis в качестве испытуемого организма. Рассчитывают площадь, находящуюся под кривой концентрации плазмы - время от 0 до 2 ч (АИС). Контрольное испытание. Осуществляют подкожный ввод соединения (II) и рассчитывают АИС таким же образом, как описано выше, В табл. 4 приведена биологическая допустимость, определяемая в процен» тах по формуле вестные производные сложных эфиров цейалоспорииа. Формула изобретения где R „H R> имеют указанные значечия; X - -галоген; и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой. 1391502 Д и,с 12 (цмквогмктмл) (ггвкйогаатмл) (цкклоокткл) 15 (цкклододецил) (3-8Юккв) 1-8 Лдамактгщ ф снз сиъ / (ф- ментик) Ъ (А) Элеиектквй акалкэ (A) Й!((Kbr), сн (B) (Л) Рассчитано, Хг С 38,22! Н 5 ° !3! и 16,04 С „Н3г ИеО В, 2НС1 . 2, 5Иг 0 Найдено, Хг С 38, 19! Н 5 ° 26! М !6,31 ! 760! 1680! 1620! !530! 1370 (Л) Рассчитано, Хг С 39,85! Н 5,45! Н 15,49 СттН ъЬ г0 8 2НС1 2,5НгО Найдено, Х; С 37,81; И 5,66! М 15,66 (В) 1780; 1760; 1680; !620; 1540; !460; l42O; 1370,(A) Рассчитано, Х: С 40,63! Н 5,60! М 15,23 Сг Н,Мф,Я g 2HC1 2,5HgO Найдено, Х: С 40,61; Н 5,6ll М 15 ° 22 (В) 1760; 1680; 1620; !530» 1450! 1380 (А) Рассчитано, Хг С 43,04! Н 6,21! В 14,12 СутН гНт0ъ8 з 2HC 3Нф Найдено, Х: С 43,06; Н 6,14; М 14,26 (В) 1760! 1690! 1625! 1540; 1470; 1450; 1380 (Л) Рассчитано, Хг С 42,10; H 5,89; N 14,78 Се Н esN eO Sa 2НС1 . 2,5Нт0 Найдено, Х.: С 42,02; Н 6,04; Я 14.71 (В) !780; 1760; 1680; )630; !560; 1460; 1420; 1375 (A) Рассчитано, Х: С 42,20! Н 5,.67! Я 14,6l С® H <,КтОгЯ 2НС1 2,5НтО Найдено, Х: С 42,00; Н 5,42; Н 14,83 (В) 1780; 16801 1630; 1540; 1460; 1420; 1380; 1310 (А) Рассчитано, Х: С 42,75! H 5 ° 38г И !4,96 и|HþýN NO Sз 2HCCl 2 го Найдено, Х,: С 42,47; Н 5 38; Я 15,00 (В) 1770; 1680; 1630; 1540; 1455; 1420; ! 370; 1345 1391502 I Та Ь лиц а 3 Сйвктр 33331 DMB0 d, В велнчкив 1 8-2,1 (ЬН, м)3 2,86 (6Н, с); 366 (2Н, с); 3,67 (2Н, т j 6 Гц)! 3 ° 74 н 3 ° 94 (2Н, АВ-кв j 18 ?Ъс); 4,28н 4,52 (2Н, АВкв ) 13 Гц); 4,8) (2Н, т j 6 ГЪ)! 5,06 (IН, Ь)1 5, 16 ()Н, д, ) 5 Гц), 5,71 (!Н, дд j 5 и 8 Гц); 5,74 и 5,90 (2Н, АВ-кв ) 6 Гц); 6,48 (IН, с); 9 ° 28 (1Н, д, ) Э Гц)! 1 1,6 {Ь) ф 9 ° 5 (Ь) 3,Î-2 ° 2 (12Н, м); 2,85 (бН, с); 3,66 (2Н, с); 366 (2Н, e, j 6 Гц); 3 73 и 3,96 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц); 4,28 и 4,52 (2Н, АВ кв, j 13 Гц); 4,5 5,0 (lH, м)ф 4,81 (2Н, т j 6 Pu)g 5,36 (IH,.ä, j 5 Гц); 5,72 (IН, дд, j 5 и 8 Гц); 5;77 и 5, 90 (2H И3-кв, 5 6 Гц), 6,68 ()H, с); 9, 28 (1Н, д, ) 8 Гц); 9,3 (б)ф ! 1,6 (Ь), l-.2,) (l4H, м); 2,84 (6H» 3, 64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, j 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, AB a, j 18 Гц); 4,27 и 4,51 (2Н, АВ-кв, j 13 Гц); 4,80 (2Н, т, ° ° б Гц); 4,5-5,0 (IН, м)1 5,15 (IН, д, j 5 Гц)1,71 ()Н, дд, j 5 и 8 Гц); 5,76 и 5,91 (2И, АВхв, ) 6 Гц); 9,22 (IH, д, ) 8 Гц)3 9,3 (Ь); 11,5 (Ь) 0,8 2,0 (22Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с); 3,66 (2Н, т, j б Гц); 3,73 и 3,92 (20, АВ кв, j 18 Гц)! $,28 и 4,51 (2Н, АВ-кв,.j 13 Гц); 4,80 {2П, т, j 6 Гц); 5,7) ()Н, дд, j 5 и 8 Гц); 5,16 (38, ) 6 Гц, 4,5 5,0 ()Н, и); 5,76 и 5,90 (2Н, АВ кв, j 6 Гц); 6,84 (1Н, с); 9,25 (IH д, j " 8 Гц); 9,30 (Ь)ф 1) ° 5 (a) 0,75 (ЗН, д, j 6 Гц); 0,87 (6Н, д, ) 6 Гц); 0,6-2,2 (8H, и); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с)3 3,65 (2Н, т, 6 Гц) Эв73 и Зв94 (2Н, АВ-квэ ) 18 Гц)э 4в0-5,0 (1Н, и); 4 ° 27 и 4 ° 51 (2Н, АВ кв, ) )3 Гц)ф 4,80 (2Н, т, j б )ц) 5,16 ()Н, д,lj 5 Гц)д 5,73 (38, дд, j 5 х 8 Pa)1 5,78 и 5 ° 91 (2Н, АВ)св, ) 6 Гц); 6,64 (IН, с)3 9,24 (IН, д, ) 8 Гц); 9,3 (Ь); 11 ° 5 (Ь) 0,83; 0,86; 0,88 (9Н, калды)3 с)3 0,6-2,6 (7Н, м)1 2,84 (6H, с); 3,65 (2Н, с); 3,66 (2Н, 2Н, т, j " 6 Гц)S 3,74 и 3,95 (2H, АВ-кв, j 38 Гц); 4,29 и 4,52 (2Н, АВ-кв, j 13 Гц); 4,4 5,0 (IH, м)ф 4,80 (2И, т, j 6 Гц); 5 ° 16 (1Н, д, ) 5 Гц); 5,72 (IН, дд, j 5 и 6 Гц)1 5,78 н 5,92 (2Н, ЛВ кв, j 6 Гц); 6,66 (IН, e);ó 9,26 ()И, д3 ) Ь Гц); 9 ° 3 (б); ll ° 5 (Ь) I ° 1 2,6 (!4Н, м)3 2,84 (6Н, с); 3 ° 64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, j б Гц)l 3,71 и 3,93 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц)р 4, 27 и 4, 50 (2Н, АВ-кв, j 13 Гц); 4,79 (2Н, т, 6 Гц); 5,15 (IН, д, j .5 Гц); 4,4-5,0 (1И, м); 5,64 (1H, дд, j 5 и 8 Гц); 5,77 и 5,91 (2Н, АВ-кв, j 6 Гц); 6,66 (1Н, с); 9,24 ()Н, д, ) 8 Гц); 9 ° 3 (6) 3 1,5 (Ь) 21 1 391 502 ф М ЕЧ Сса « вл ке К ъе I l О з*) еО « еч I еЧ х ОО л еО юъ а еО В 3 .1! к 1 Р 1 и 1 ! ь 4 к * х » «О е4 е К) ОЪ в О ° « еТ ° в ЕЧ Г М I ъ I ф I к ! C3 I l И 1 è l а х ееЪ \ Ф ° an Ъ О ° 3 х О ° в нЪ ео а еч,3 Е3е (Ю г ID. Ia.y )++ vo НЪВ И Оа Юа К) в а в е е Е Ъ 3 ЫНЪ " . Ъ 1 Ее 1о 1 еО 1 I 1 (° В НЪ о НЪ ъО 1» е НЪ Щ ее еЧ О «НЪ Х 3ЕЪ ° ее g e 3ЕЪ О е еФеф НЪ «Э НЪ an а p an лхх ОеЧ Е Е ее«в НЪ еф Сса еее ихoR ЕЧ еФ IC3 ° е ° ° к «и. «Щ ее еЧ О ф е Н", ° В хо an СЧ беЪ НЪ ОЪ Х О ° В Еее Я сО сО и ° В ° ° о о К ОД о-° Е е« еО»е Ф х ° е an С3а ЕЧ О НЪ () «« ее an х НЪ ХНЪ Ле еЧ О еО» е е и хаоо еч еЪ CO КЭ «и ЕЕ3 ее л ° о О3«О а «3» х оЮ " O3 еа ф\ еЧ е НЪ о « х НЪ НЪ о «N С3а ЕеЪ «3 и их еч ° ° н «ЕО о С3а Ю о е НЪ х НЪ Х « еЧ Ch е.е» . и Х ОС3 cV е Ъ х 1 t4 еч 00 е Ъ ° « Г с 3 2! к ц! 3! 13-; х р 3 Е1 Э 1 3 3С 1 ееЪ Х 1 1 оо С3а С3а ) ееЪ! Ф у и СС3 г" м о ° в ее оо О НЪ л т л CV а еФ В О еоО о л нЪ фф ои 3.ечд О еЪ 0 « цхих go х 3«о uõ— е gQ33 а их-л л I33 е» с г» с ле л СС3 е »х i 31 е 0 в е ф ЕеЪ к «« 3О -НЪ Р ° Ф в IC3 ее ф p4 Ra. еЪК К сса 1 еЪ С «ЪХ К ЕЧНЪ Я Я ге« »е In О 4 \ в в н Е 2 вiО Х In I:an «« ««w Я Х б нЪл К в в о ъ 33 «ее! 3,е3 1 О М 1 1к -т « д" Fl »е CO CV еф « О О е. an ° е»Ъ « в 3 ° вг 1» о Н3 «ЕО « е4 33 в е ф Е О ф «Ю ее\ 3С -" 1 - Д Л 22 « ° е ° ° Ф л 3« ? ККЛее В НЪ е 1Ч ° »е ф Ю еЧ еО Ф е ЪМЪ бе ° а Е е нЪ л ® мъ нЪ л Ф, ф ЕЧ И 1» л ° cv ° ° 1еФ «»еб ° V В In ЕО ° «1 О . O ц щ «ОО » «ОЪ ° в ее ее е«а еО In а ееЪ в е ее С» ° В Е Ъ |ф л ее е и 3 v нъ К -3КОь Днь О в е О 3 1 ° «Е х wan Хv à с«3 а(.Ф Фf" ЕЧ,«в »г в «Ф « О . ХЪ КО, Х О Оъ и еЧ «л - еО Х ЕЧ в е «»х Оа О " Х 3О ° «,е. ф е.» ,ОеЪ нЪ g Ы НЪ в «33 3 в К Зтc3 ж ЕЪ К О НЪ й» в «е е ,О ЕЕ3 1» нЪ а .гС g О ° «КЮ л pan л 2 х -nahum Ъ Е К О1Е,О »Ф а К а 33 33-НЪ ° ХК л «л к ° ф ЕТе еф» «1 ° -- .. ИБ р » к р «+ к л van 3 у сс3 е а В В В бв« еч НЪ ! еч 1 391 502 С 1 Ф»1 Ф) с41 а а Фб\ бе lL «е Д л Ct1 м Ф .„Х ° -1 гЕ ж Е с) Ц 4« а !» Е» Г»4 a a хи г4 4/ 4 ° о Ол 0О «И tf1 еа ° а б » Ф 1 .1 а — х ) ) Г4» «й )Д б ° 4) 4«б Н М ч СН 4) х а Щ »» «/ 0Ct Cf1 ° 4 ° I Е Н Cl В И « а Д ч» la ° ф у С) ll »» tf1 а «а С 1 И О Т О 1 О ° а ) I tf) f t Х Г \ .О л и1 -O О СО )@ - O с 1 ° ° е О О С» ):) О «Г о-4 ))) e ea ° « ° а )0 tf о Д О 1 о Ей\ 00 « @ I х х С.) ГО Q ° х ю с4 "т «1 Г ) Cft ° ° о м Ф а Я О СГ) гам 4« )f1 t г х с! t ) О С) « х с) -» {7) е Г41 СО )С) 4 ° о О 1 ° а «Н )О ° а о » аИ 44,) Р) Г lD « с4»;. х сч И О С ) « о сс Citt О »Ф О О СГ) ° ° М « о f )p )Ю ОИ ° Ct »» ф Р» !IC» » сЧ О Х ФЪ ф Cttt Е4 С) О )с « б ф С)б И х 4 efl .Э»» ° ° а о i» g V u1 оРб lC "u th О М 9 а р: о с X 0) Ф сЕ 44) Я ох t4l С Cft Г ОН )) et» О О Ф» )) 4« 0) б. « О:) )а Й 3 Я м « ° а И С С lCс ) сс: i Г И) У44О te Г Х Ж Г) Ь ? -Н 0)4 4 4Аа б«аа СЧ а Э ЯлаФФ НЙ) IW Be" Н «-И ° ° Ct e I ю г1 ) 1й Ю Е Cl Ц а «1КО Ий ф а Щ Е а Щ at«» ««Ъ е Д )О Р3 «)Ф a CV 4 "!4« ° 4« с 1 а СЧ (у) О )Н)) «cft «ки Ж м Я»4 «Л Г» Г.Г «4 a e, CCt ИОЕ» -, С «+ Ц Н а С 00 «Г ° a ea ф»Е м 4ч ii Е-» ° ° ° )Г1 Q « ° « Itt 1-.1 О ХО -х и к а - «н бе 4.Г СН «\ к . Х Е.Е Х Ф д Х Й с)ъ х -«e е- .ы СО сч tv Г«««Г.«Я 0) Г С) Иа а .» law» 0:) В -с) ась)О Н. СН ХО 40O)O O MЛ- И O «C g li! A ох м--° а б«Я ° Ф 0C) Я Я л а) СВ 4»Н Ф «М % + ф «44Н СН ° a C«t eel eel ° 4«а 4 «В б«РЧЯ Р.,ЯЕ . ц И )1 «И )Р g Cet ea % Ca) 0 ° « ° ч °, еа х ы г1 ° .и . 3; К «1 «4 К е « М вЂ” С)44 ) « Х Е. СГ. С Х r м "» Т iО g C)t )О C)e .С) а )Г1 « " Ю ° ) а- I х н М еа л « С ) ЕЕХ вЂ” И с) ИРН «CQ х Х )С) °, 4 а )), )С,» д СН 1Н Х ° ! Ф 4-ъ Х )4с,-а 5е «а»С г) О Е а «f» У) «) )) ) Х Х С";= Г Х О С.) СЧ С 4 м « I асмо И б Г » » о а )х е ))1 С) ГСС И» a+ t) z м « ° а С ) 4"» « О Ct) б. Х. I C)) Ce СС) « »Н )):) 0O л е С О ) ) . х С Н с с О1 )»4 х б л e ° С,) И а ° ° И -х о Ji ))) л 1 сЕ y" О И,.Г Ф С)4 С) И 4 39 Ф. С» »5! а ° б «Н g Д И °, elec) °, \/ »с. )4)б НфЯ44» Ю ° «Я «44C) Ефъ «И В с) 4« ° - «о, Е, % l Î И « а 44 С4 ) еЫ И вЂ” II сч « .ео нх ФФ1 « еа 4-1 а - O ° С1 Ц а l«a я ° аce t w 0 )О И ) а а Г1 4«) «г 3 ° - О0) ° а ° ° К» 4« Лсб ° IC -Е Ю В Е ° ч С0 CO Х -»4 -«»- С 1 01 Ф « ° ф х — и С 3 а « «.«0 -) И И ° 4х Q а» «00 О ос)Х С)И С I! ° « & СО О) М 4-» е а «M ДГ « g0CM « ф Ц Ф а к ° « 0C) ff СЧ M Н а cc)е. и Х ф « «« О аM ) К « б ! fh э 3 1391502 0 Фе ° е а 3 е I0 Ц О а ° 44 ЮО юО е ° 4ь о ЮО а п 3 юс3 гО « О1 ° г Ю »Ю О \ о 41 о ею Ю/4 е и о E с/3 ° « ЮЮ г г Хс сч Ог О « \с Ю "х Х ЮЮЪ 4-4 о ХО сч Ф сч In о ю.сс3 In Х х « СЧ еа «4 Ф» 33 ° хо сч е сч юс е М1 е Х Х ° е ° « «4 ф 1(3 а хо Ч -Е юе о С43 ° ге Д юО ° е Оъ е ь О\ D с 1 ч3 е о ° ° Я ЮС3 «е ° 0 Я юО оо 3М ° ° и е о м ЮВ 1е гО уо CP и3 О « aI Ь 330 ° е « о ! уо О Л C3 « Вс 0 Х ° е и е ! ) 443 у сч 43 юг С) ts Ф 04 Ig ею И С43 Ю ° ° е и В )е 443 y ev CI 43 ° ° 334 Ж м 4.3 Cfl ок 0 ° О в / м 43 еюь С.3 443 «. 4 ° ° 4 ЯЯ оо О ф 4» 43 СЮЪ а О фОге л -ф ВВ «« ое юО CO С» 443 ОЮ ° ° « ° .Ф 0 ее 40 ЮС3 С3 О ф 43 с» -э ВВ ° „и В Р бг ВЮ с3 )4 О сю м 43 я и ВВ CI In ° г ф Ф а В«« о х 3ф л 43 и сЧ а «а îî 40 с3 л В ц Q О ох л с I м В3 о сч ) сЧ Ю 1 сч ° 0 ° ф л ВЧ е аа4 ° сюю ее ф ° ч In А е «ВВ В ° л ° ° ею Е Д ВЮ гес г«юс» м е. а 0 еа ° ВО ) Х л л 4 «О Я ° СЧ а ««/ Ъ/ ° е е 43 44 ЮО 443 ЮО 1» М а ее а ° )ЛОС3 «XQ х ta ° е«ЮХ « ° е««Л Ц г/ ге a CII О Юфф Х ООВ3 ° s «C, 4aIC3 ) 4 3 с3 I С 4 3 Ю«ге.с О «О-С-ю/3 л «ф 43т В И «Ц О Х «ъВ ° «СЧ /» ° 0 » ./ С:Г 4/ ъЛ а 4 Е CI «44 3 «« ОфМС)ХМ « ° «4/I ф»/ а В М ф Х О Ф МгО гО м сЧ В О 1 ° ° «а »/443 Х л 01 ° o »/ С.е гег ««g с/3 Ц « I» СО СЧ «N сч «» « Й»/Х «МС3 41 е СЧ Е/Ю »/ / С 1»/ In XО\ е« /с ° ««443 сгЪ В йс ДЪ Х Ю/Ю СЮ3 «Ch «« О Х« 43 ° 0 В Я аф ее ° ехб лgta сч )с) х «44 с Х юО «»/40 О\ 0 ее 43 В3 В О м «м ° I Ю «In л In 434 - ВХ „ . ««C3 С» Х аа0 С Ъ Ю ./ O 0031 g с In С)сч л 10 ° е сЧ В лЩ а Я »/ Ы CII с ОХ еюО а a«л В(Inмл g В 1 ° a «OIn ° Юл Х «4» ЮО ВС 4Ч O «С In e Ц г« М О с/ю Д «сю IQ а ° «44 юО a»/ Х»/ е Pl 443 ° Ю ЮО In g »/ ° ° б М с3 В О 1 л C0 ° «« n 3:3 бх »C е«га ОПсч /» М I-Å ge га г/ ЮООЛЮ «В фа ОСЧ g ХС 3 О С 4-Э 1 В ф3 ВЯ б ° е Я ) «ф ° ге фюО Х»ф ее се В 0 0СЧ In ww Х»/ ° 3 In се ю О Х ° ,О g« С» a V 4 4С3 С 3 ЮО сЧ О ° а е «Всюо л»4 сюда 4CI ° «43 « .In О М 443 О g «) «е ° 0 04п ф WW люО ФХ ° е )». - ф @ XA) е 443 В) Х еее«а «МЪ Ою ,ОЮ Л - 4С3 ° е CI а ° е СЧ «Вс 44 4 В л ,еХ g «Ъ СЧ ЮО ° a-К Е 4 ф) »е «4/ 443 -ф)о- «О е ф а Вс ,оф Мл )В ««, 2 Е юО Е се юО М е Ю В О с 3 ° х .4В 1В а a«IC 4 Ы е М «, сюС е е а е ВС» е ,44 И сч и3 ее»/ »/ »/ P / »/ ° «Ъ/ IO В е СЮЪ CO юО ф СЮ3 е а б е е е о g @0»1 & In ICI Ch Ю С3 а В СчюЧЮ/4 со»/ с» и а « Ою ЮЮЪ»/ а ф Ю ЮО ) а «г«О»/ -т О 0 В Ха С» «4.3 «е««гО « ° ЕЮ»С /» I/\ СУ X 4a ° -эх о с 3 сч» Е юс3 3-. « « Оа -«e л л C3. В 43 В @ЯЬ 1х ъ ЙV Q «V a сО %«/ 4)Ю ее ««Я «) л а Млм «ФВ -8 1Х) Х Х «гО е«е«ф «Х ° 0 43 а С/ юО ю/3 сф Х Ю юС4СЧ 2 е сч е е«CII ф г« «4 4« К С 3 СЧ ° 14/3Д««N а 0 Сс а ° 1Х М 46 юс3 Вс 434 Сс\ МЮО gg3 / » фф ЕХ В ХВВ а а сч « О О О .ю. ю с ВВ Ъ/ »Ф 1 фл ч0 1391502 ?8.Ь| 1 а .«() ) ю м е СУ| и Т CO е С4 N О| ° a a г«М Э сч ) в (СЧ М )(° А a(n )) в С еч о а в 4C ° «Х (аг ПСЧ ф » фр CI(|Ф L Ф аг аг а «Ф о ° и ц .«л Ф к а «Х IC L» а С» (C p ъ ((1 ч» а 1 ф ч» ) ) )» ф ««« ° г« (л М а а в еч а Ы Щ О| (4 «- «Ф Ы IC Ю м «О» сч х а ) ° а хе л « ч К» CO л ) М Й » ф X l « « » г и ° а «(м ° Я a CI ««» в а я е Ю а С 4 («. ««Е «а ("4 « х 1 ч» г г"1 ф (С Ф Х N IC Х )5 г Ф ° а М!4Ч»Х Х ( а .«4 ) г«» (ы . л со М в «Ф х сч (еъ (е в Я ч» в ° «М л «. CI д а х О |0 в « М lC O а ° а Ы aå1Õ сч C М ° а c C» QQ y и о ( а Фе а Ф IC CV% Ф а е а. (ег |0 с CQ е е |» « -Э a u((» L еч а «« г«аЛ Х СГ С ) ° а М С- |(» С 4 а а C(» 1 Ю г г « ° а гХ «Х М |О a g Х аа меч лсо иал а а е Ф » «еч ("1 л а ««a a о. х ы ° aL» Г ь люх о a (»\ о ) « ° ° с 4 е 4 I» .Ф ) «е ю(х а С((|Г ЬФ е) » а Х -4 сч » е «И х 5 «а Ф « сч Ю *ч. СС CO C «(»l ом ) а ° « вг CV CI а Ф х « 0 о о С0 0| а а О л.Ф я ° a Ю (4 че Ф (г(а г(Ъ ° а хя в | л а «а NÑ W С»| О о в в М а о м 1--|- хс (° М а С« «» «a «о а та .а И ° в ° е ° » 0» (с Х О (л ° а Х «а о ихо Ф в (1 aN «С (Ч . С 4 О л vu o ja л С"1 а (л Ф и(° а (Л С Ъ (4 4 м о (ч(е| х (/ъ х в а ( г4 Ф v хо С 4 и хо ° х О л а а еч сч »г (.> » х (4 и а 4« г 1 а о 41 хх ° а о (Ъ |Я ° в л в (i Ф е « а О «4 (Ч «а ° ь г-4 С 1 V a х « N Q а ь и |(» М оо С(\ ч» м х тО| N Ч» гС л «но () с (И 0 |а Х Р )г um Ы(С| LI аф е) л@ с. р с»х ° « ° ) а ) М 4t С4 Е » ф Р4 Ж и Cl3 Я Э) )0 О г- в л ф л (,» (4» Я, м о г х ф М а P х ф С ф сч ию CI— () Р(И ° (Л оег 3» х т о z С4 ф si u а (ч О 0 «Е ох ф ев СУ CO ф л х М М а а « а (е(ге» с0 (с( с ж —— л м Ф сч ° ° a «а во о -ФИ л X «Я A ll I сч 0 1.ъ ° в Щ а (е(.м Г» ч» с» ((» С» а Ч» Х 4 Ы меч Z- й) л CO « а )I (е(з-сч Ic 0|д ы - с1 ф X Ех в ч» |. Х м с lC a ) в «г 0 м 34 ° е (л ю х ° в а I л га аг,Д (fl «МАЙ «Е» е о х ° a Cy CO М|0 CV эа М га(«|0 ) ) в «(в ю Ф Г(е( а-» 0| а -ay -a(в г в «4 t (е ° Я |С» = д-.- -3 v ф ° С» ° a »«а асЧ » в X w х а Ы (е ев ее CO Ч, » Г О, с 4 и Ы О4. «Р а (.» еч ° в а и со . o м ы сч ° a дм)г- о |0 Х 00 сч ° ч» о ° а I) 01 (С е ф М «с о «(A х (ч а л. 2 ие(а «0 ) и г-1 ч» (Ч а е ф ° ф а х ° a СЧ 4ь Щ а.Ф ) Я |(» «в лхр (С(. маэЕ е а,(» (0 ю ° а "Я. е ы ° е е(Е ю ° gI Ъ ) еч( ч» Ф Ф.. ° () вл-л й(й (еъ (Э IC г ° 0 )(Н М ° а в ° а Х 4)О м (1ве а а(в 2 33 С» а )4 ° в сч г« С»| «/ Я | ль оеч ифли асч а а в е 4» Е ) (4» 0| : ) З0 1391502 В М% ° ее ев Ф л еg ъю "Ъ ф Э Л»- Э ее ° е аЪ % 63 еч ° )» а «aug хл(ч о в хР @ а ВМ ю ° аф hl a е <ч а ° е« л ° в л gf в 4е Х ° ô1 «« ° ч а ° ВЪ 64 -А о х сЮ юо О ° i.э МФЕ Р« Ch а «а (еЪ «Ф ° еа еа аЯ «а а .с еа МЪ ле an an а аею an хе сч м юО ° Эю ° а ю ° о ° eg а фс о fR л л 5 а Ол 11 ь1 д" aal О ! Ch a«i Ю 1 сч a аю ° 41 В ° и ъэ ° а К . «a»« Г an u э ф ЯЭЛА«а ьаю ° юеъ а ба Ье е«w ° е ф о е -З Ф -з ° ° МаюЪ ЕЮ Еа Э ВВ ЕЧ л а л а ф ев еХ еа «ВЪ ЬО Эю луч ф а цwф ° Э ее Х « К л ф а ею «Э й(юю«ЪД ХОе Э О «ВЮ сч a«a w фф меаеч . э ф ° а юО «(Ч .е М L ь Ъ Вюч Ь« 0 . « ° ю и а ве ° «Г ю 4Ч Х C(Фч л If M ф Ою(л аою Р«юО ЪО юО »» а 1«ю л ъ» 4 а а« ° О . ЕОК ОЮ ее ф ° hl «Л е« «а =--)=---:-:-: 1 ° а В « О « «.Ъ Э Щ «ЕЪЮО Ъе о Ф ОО » ФеЪ а ° » 2 3 » Я сь эб юо ° а В е«О МЪ ° е« an N ьеХЯ в ч «юО е» ф» «О в4 ею аа ис>-о Д ею О1 к -u е В а еа аа о .м 3О л х оР Е ф еа « ° а е« ЯВ э ° @ ° а ° в ° ю«Ъ «Ъ ю е» ВЪ s» -«ev л )= :-,)- .г. а афл ВЭ Эл C% «»а ююе юю«Ъ ае«Ъ ф ° a ° ъюе юае ))» ° В P«I еа Х Х ° л еаею ф Л» С-ю EJ й :-«.=-):-:==1 ° В ю««х а« ев M °л лF4 СЧ лл» миф ум (« о ао в «л <Ч О Ос ЛЧХСЧ В В В» ° В II W W I «« Ch е » <е) В а чг » Ою а« ВЕ .е ° ««э ° ью ОЪ И юО еа в v%3 фе Щ в««ю и о CV ° Х Я аюЧ авюО ° Ф О М а vo- o @ о э»-оюа В а ее еа О вэчф ф Чю «a«, f«+ а ф еью uxgg ф Вю фрею Ра Р Х» ю л е МЪ хо ° ею фа а а ч О Я «И «а l» 3В ф е CJ "5 ф ае F4 CJ 1 v лМЪ an Е g«В В ° ь«ь эм Ф } В а Х Х в Саа Ф ЭN ° Ф е»е ы ° е ° Ч МЪ юО I««ЕЪ an юююЪ В a«I Ь Еа еа ееЪ «Q ФФъ а ° е ог ц ° а еа ° а Л ЕВЛ ЮЮЪ ЮО ЕЖЕ ° лл ойдоgv ° В ° е Ла е ю Ъ ф ею Ъ» В CV ° ееь «е а а б ЪюФ Э и ° Wan юО Ф а еа а а ВЪЧ ХлХ ЦюО а СФ ЕМ еа а ф ОЪ ЕЧ о г сч «а 4В ° Ф йл ° и » а Ф Х ° ° и с4 а с» ГГ Г Ъ ° 4 и ь Лс о0О в аи 44 ° в ° В»Г Ф Ъ с«и ° ГГС ее ° O г » ) 1 N Е ) ° в сО ° е Х Ссс Ф в Х anг ГГ1 4» а и сО ° Ф g л ° «I в и в Г» ее м \ Ю В Ф м х С4 ГО О Ф ф и ° Ф (Л е сО Х е Г,О с/ ° ° f е х в Г4 N л С»4 в фс 00 «с И С4 "«Ъ х б СГ4 В Фф сч фЬ а сО в ° а ° е Ф с а gf л1 Г х Я Г 4 е 1 0С ° сО 4» а М Ф х Ф М С 4 an сО В ° Г С Ф ° а Ц к ю сч х фс ° б м х Г4 ° ° «I х сг ф М1 а Г в »» б «и и ф Г х ° ° Ql Г 1 сч и б с/1 ° Ф и Г в и сО сО в и о ° 0 и î е Сб СО ГГС е в Сс4 vu х ° ° C l И, ", Я. «Р ) о ° и Г4 ° ° Г4 В с Ф Г/3 Q 4 хо Г0 Ь 1» R л б х о ГЕ »4 ьu х Г 4 ° е сО а б о о -Т 00 сО ии СЧ О б о CO сО в ГО ° б Ье И и ° ë оХ 04 с о 1 х о с с х вс х ° » С4 С л I 4 и » 1 и 1 и!.й ф Ф с 4 0Са Х Л М б О в ом 1391 502 ° «и » с 4 Ц е О\ в »» ГГ»4 и ch О е ее сО г .*Е 4,1 ГГс Ч сО Х 6. с» Х"-с g «1 м ° в It) и е COЯ Ф С»4 И сО -a л г«й с»4 g a ° «a< Ф а ев ° Ф 3» б»с КГ ье a g х N сч сО Ф Р ° с ° е с -м в л ссс а Ф Х с 4 4 И сО ° е С 1 4- Сп Ос е В »ЕМ х» vй и «men сс XcлмX в сО ° a С4 О сГ Гс 1 ф ° Ф И О с 4 а р и Ос с "Ъ Ф ° Ф и эз м е и ° в Q С4 е4Х ГО ФГЧ е сО 0 сО 4 Ф с.э о « Х 44 ° . ГЧ Вс О б CA 4 ° а 14 о Гф Ь Ф 4 х л Г в О ° а О\ С» сО л е сО и ° е ° е б сЧ с4 л а в их ° a»«4 Ф сО C cO an cO )» ° и ° а Е « -jz х ) а 4а ф» «», сО ФС, Х О а Гс и С « ° в а и л -ЕИ е L)= ) ° а gf »f a ° ФХ Ф» (7с ечИ О в ° «ЮГО сО ф «" Г С 4 а е . е .пс» î с4 всО а в 0. Гч бсч ao1л«»Г4 б в и Ос в .т v. i» сО g ФМ ФХ M сс4 мд о сч ° 44 N 41 ф аЛ 44 в х ° .0Г О сО М / еа ° е е«04 4»4 ItI Д".Е N сОО О М ° Ф ф г 1 ГО ° ъ в Ф х а 4 ее е, Ъ.» ° ф х х м сЧ ъг в»» сО Г»4 СООсО Р ° Ф Ф о-и о Ос Г»1 л (7с в Фи Ф и.Ф х ° -о л -т л е и б хи C l ° е сО сч и * б — о «Ф CO сО С„4 О «ки о и ь-к ох -х Ч С4 б х уо 0Г» СЗ Х 1 с 4 139! 502, о М о сч а и л и « и С4 л « и v -о Х «О CO О и° ° М л CA R х ° О « о ° ° ° В ки ВЛ о И ° ° ° В ки и В О х Ф Q В ОХ 1»О о. и ххъ РФ О« ъ л 9 л 7 х о ° О ° ei 6„л JCI б Л м л 1 и 33 л Л-1. -)) А ам «х «л «reO«« -:)) =: -=: "Х Х--1 С4 C4 е«еО Ое «Вл - ел Ол ""1ЪЛЕЪ "Я,О » ° «Cfl C«1 « хх хи ФОЪ О л СОЪ Ф М Л г г Я Ф Ю Я ° ии -тсчо о фавиф ф 0 С4 Ю С1 C» W t В О (ОЪ ВО к ич Ъ ° « » к ° -о О -т l И хо и ° В Х соихо 1«1 «СЧ ВСЧ О«ф О -Ф Л В ии-о Х СО 00 ° ° ФЧ О м иее ВЯ ОО е« о «ко ХО О е «л -к оЮ 3 «« ° «e ° ;";11 . г )-.11 =:: 1) Д Л Ое Х е« Х 00 О С4 C«1 C«l <«1»» C» V ° ° еГ ««3©Я ЬД Kg« ° «л ъ ФОООЪф K«l -2 а «3. ОФ ООЪ %Ф Ю Ю оъ Об ° 4 е В«Л «-Ъ ° О Ъ вО УюЪ ООЪ д „ м ° м -::.:-. 1 ) Л Л ОЕ g e« g СЪ C) %О 4 ф Оф » О ir О, В С4 Ю 4, е ЮиООИ ° « ° 1 ее л <ч «л л ОО Е Е Е Р Х - Ы cnCfl с е и ° е е ° es e« г- х ° ф v ° аеч р ìä охлхч - сч ° ° В» Е О Ю Х и с сч Ю 4f Cel In eO eO CO Л С4 ал л Оа е Ое а О g «Cf Ю лиЪлОь Ф О» .ф О I «В ° «ЪЮ ° О - ° С4 Х «ф Оч «ОФ ОЪ<Х «ЮЛХ Ч В»C4 О «е» а 0 I Е Ю ио Т О (7Ъ Ф« -о -ф и Ф ° « ° ° и л, ° В и и> ,.О и ° « О ОВ со Х Xo «1 И СЧ л °, сч » ° о ° О В ° I и сч О ФВ -о И «Ъ » »«f « 0 1 Х ° «о и ии хо е4 и ° «Х В Ръи х и и ч е» е«К) ф л « ° ии-о + if CO ° ° сч сО к v« а Я ° ° «H0 ° e «Ci В л Ф Ь... йэ ЕФ, Х ° ОЕ ОФ С4 Хл -C4 е Ю Ю о\ er Ю м ° О 1 К) Сп Сч Х В% м 1 -.. :1) Хgлл»ХФ«х c«1 cO eO c4 1» В» <ОЪ ««C» en er Ci, Ю Il «ИО И - -ъл л ОМ-ЯЮЕИлФ,,. ° В Х «ф» а о ОХ вЂ” Юc Х C4 Q « ° О Ю 1о «ъи оъ о ОЪ о «о И О » ЮЮ ° «О Ch ии « ю ° В хи сч ° аф (ч» е б« < Ъ О W CO О оло а» «ЪХ uv х ° ° C4 О« «Я о хо ф фю l Х g Ф х Ф 0 х о ф О,u 1391502 35.--. i a g + I i ВВ сч а в 0 а е юх ° В ЕР» а»е ио ° . a e Яв л в и аеаЪ ° а ,Фв .й сч I с Ъ а еО ° В»Ф М ал ил а ° «И л СО»a сч «л  — и сч ° » 4 ° ° В ъ.г ctl х к Ев С»Ъ . »в О cv «сч аО В ОЪ аО ее И л « е ОСЧ Х сч сч ° CCC «» в ° ° úî съсч с ъ «СЪ М f Ф ° «сч Щ ес е в со ° е а и а РЪ а Сф в 04 К М ch ° Ь, В В Х аа са»С Х М О а Ф а 4 Х lÎ С Ъ 00 аФ в с 4 сч Я\ ее «Г с о х аО CV в в а с» О Х -00 а - ха» СЧ О - а.» Н О «СЧ СЧ о Хлс1 «аО в В О < Ъ N 00 о « и о Ю а и о с Ъ и о ч и О се\ Юс аО СО л съ Ф,) а« и» О ICИХ— 1 в в Р (L сч tel х и еа 1 с ъ 6 6 а I б Ю I и gl ! и I и ей 01 eIt ° а В Л вф С Ъ СЧ Р «ЪССЪ ФВВ» Ю eg К еъ сч ° Ъ ел ° ° В ф ««» «Ф3 IC g Вса Ъ И ° аС Д еа в»a«t а O ал i» К СЪ ° -X4o лхх Сп еОСЧСЧ «Х a «»»» К ае еа Ос ъ В Х ОЪЛ «Л ° a«» »Ъ «Л Х аа л в а аО дсЧ « -0 И -Э СЧ . -a «Ил е iО 3 «0Î лс Ъ C u CIc ох- иВ «С 4 Q ааО а аа в и хо ° Ъ к ° «И ° -«» В О В л О аР « 0 О Са« а «Л аО аа «аа Q аа аО Я ° о и л а ст 0О ХХ ЧИ4 ° а «С 4 сЧ а О Н К В сО з r о И 0О о « и о-о ВВ ИО ° В ° В с ° е -о И О-т о à хо «и ° х И ХО п С1 «а аааО С»Ъ ° ОО ф г«а И И с"Ъ Я ° ° СЧ аО к ил а Я ° ° о .мо К Ю О с0 в «Л I.Z Оф в и х и а ° И О л хо и ° «х сЪ Х « ° СЪ . О (7а ° -1 а И И 4 а ° С 4 к и ° а а И ° ° о -сч х с C0 Ifl » н-к о -х ц vх с О I4ИХ «ф е» »Ъ л И л ° Е в Ф f» Ъф Ъ л О ° II «й cf ° 4 ° и а IC» g И О а а а л ° «Х а с с»Ъ с Ъ I - л а а съ ил Ь е сч а а а а й; и лСса 10 и «С 4» «хс- х сч и Ю ю оъ ь сна СО и СаЪ в М аО а «Ю Х И О ° ф ° В с»Ъ 00 ° е «о и и< и и хо ° C И ° а Х а 0Ъ И Х О а сч в »а О CO aO с Ъ Ch l ° ° И И 0О О СаЪ 00 ° ° С 4 аО к u—и а Я ° ° аа о "ьсо а Ил нк оф Ох cIQ С0 «0СВ л Оа И Х С 4 л аО Е-щ и И 4ВС С(И»a в лф Ев И Ъ й3 Д о ° и ад»» ) ВЕ=ы а О Иie К ° И с Ъ К В С«4 ее е М «« ° Х ° е ° их « Ф ъ "к ВЛ Х а»t I» СВ а Л еСЧ 4 С) -лХ в КС a ° 0С х ои «СЧф g a ° е сч и «ч =- )-. C «» C»4, 0О в «О «1. еОл Ц аH I К(к съ оio еа (ВИ Х «С"Ъ «Х Х ФФО ,О л,Ф сЧ: ° .» u II аФ « В ° ° ыи Ж « ООл хлил вв а 1О 1 а 1 1 Йй ° о гiw и в(ц е » о ° ЕВ а иЯ Я В «о ссъ л д юй «» и ° ВО д .хо 1 С Ъ е« аО Q С Ъ ° »4 В »1 ииоо @.ел м ил 502 ° ° « о д Ch 0«, « С 1 л « сас о Ф Ъ е ° а ю « ф ° а о sn Сп и л а ° a a 3 с-ф «Q ее м ф ц«ч а ° ° Я ° 0 ° ф О . ° 0 о Я ° ф ° а оо ва л M! ëÌ Q «««« 9 "3 л л\ с ю лъ л С 00 Lp 3 Р «Ф Ъе 6 и ФЪ 1 ме 1391 4f Фа ° а а фл эф К а é л cV 4 0 е в И4ю ИЫ ° а ф а ле л е М Ю М л ва3 ° aCCl- ф еЧ@ Э v g,aåâ« Е «.а. m e ф Е »«фе л е» файф gf « Ñ е а еа «4 ll и 1 сф д ж оо «Мф .а «00 а сч — ° иъ ло АФ 0 h8& «А « л а Ъ ЕЮ-«и ° е а аа ° ф а 0PV « ° Е м .а. а ф Ф ° « cu 0 еч И CV ° е « ф ° галф е ь к гiвм ° Z 0 е а а аф Ж- -ЖФ Пю ф ем0 ig % е ° в Ц ° ф «POQ00 аф ° а а « ° о е аа цц ф «ОС Я \Ф ф а ф Ф(фм я еф «еп л Й3 M CV 1ф. ее ° л g О ч0 м м Оi «Л «ф«ф о фс ъФ е ° «Ф«Щ л л Яф Ы - м«cn С> О е ° ю 1 а а ф « etO 0« аК Ж Ф34 С«С Ф"Ъ CV » «Ъ«Щ м C) ELM 0 О с) ° ч С \ ф О« -a И Э ЧЭ ф ° е о к ° а 7Я ф л ф а«а и о О "00О %23 М «сЧ миф Ch 4 ° h а юв Ю CJ О Я ° ° P4 а к о са еа« М ° ф е«0 " В л ° Я « аЮФ О Ct 1 л ф 1 ))а««е а 0Vl g Ф Я cap м 9« (.3 лл «ел Я «ф ll а « ° «Щ Ц ° К ° Я еем «.«) 1ф д юнас фа м « . а Ii ° 00 %d И! 39!502 л л в л л л Ь м м 00 Ch сч сч м о — - сч л с л л л л л л л н1 О л л м 00 Г Л Г Ch О О С) 00 и — м м сч л л л л O л Л Л О О О м м м с1 м г» 00 Ю О л а О О О л л л л л л л л л o — — o ev O б Ч0 О О М Ch О 1 КР 00 О л л л л л л л ° л л О М СЧ 00 O СЧ Vl Г СЧ C 4 О СЧ Г а — С О О О СЧ л л л л л л л л л л л iО О1 N N СЧ W N СЧ 00 N Ch С 4 С 4 М М М СЧ М М М Ф С 4 СЧ И Л СЧ М ч Л Л Л л л л л л л л A 0O W C Cn W Л 04 Сп сЧ СЧ М 1 М Vi Л 0 Л о сч м О О 1 1 I 1 1 I 1 СЧ СЧ 04 СЧ СЧ o - - o л л л л л о с1 о о о м сч м м сч л 1 I л л л л л о CO л 00 м сч л м о л Ch сч CV л Ch О с О н дн ai С0 О