Способ получения кристаллического натрий цефоперазона
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО НАТРИЙ-ЦЕФОПЕРАЗОНА, свободного от примесей органических растворителей , о т; л и ч а ю щ и и с я тем, что суспензию, содержащую 3035 мае.(об.)% цефоперазона в виде свободной кислоты в ацетоне, подвергают взаимодействию с одним эквивалентом i бикарбоната натрия в виде водного раствора, образующийся водно-ацетоновый раствор, содержащий 25 мае. (об.)% натрий-цефоперазона, обрабатывают равным объемом раствора метиленхлорида в ацетоне в объемном соотношении 5:95 соответственно при 15-20 С с последуювцт отделением, фильтрацией и высушиванием целевого продукта при температуре А2°С и давлении 1,5 мм рт.ст. S (Л 4 1C 00
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬПЪЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ (21) 3616352/23-04 (22) 12.07.83 (31) 399400 (32) 19.07.82 (33) US (46) 23.11.85. Бюл. У 43 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Сусуму Наканиси (US) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент Великобритании 9 1508071,. кл. С 2 С, опублик. 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГОО НАТРИЙ-ЦЕФОПЕРАЗОНА, свободного от примесей органических раст- . ворителей, о т, л и ч а ю шийся..Я0„„11 42 1 А (51ь 4 С 07. D 501/36//А 61 К 31/545 тем, что суспензию, содержащую 3035 мас.(об.)7. цефоперазона в виде свободной кислоты в ацетоне, подвергают взаимодействию с одним эквивалентом бикарбоната натрия в виде водного раствора, образующийся водно-ацетоновый раствор, содераащий
25 мас. (об.)Е натрий-цефоперазона, обрабатывают равным объемом раствора метиленхлорида в ацетоне в объемном соотношении 5:95 соответственно при
15-20 С с последующим отделением, фильтрацией и высушиванием целевого продукта при температуре 42. С и давлении 1,5 мм рт.ст.
1194281
Полоса эмиссионИзобретение относится к способу получения новой формы полусинтетического цефалоспоринового антибиотика, а именно, кристаллического натрийцефоперазона, практически свободного от примесей органических растворителей.
Цефопераэон-7-)D-(-),-2-(4-этилвЂ. 2,3-диоксо-1-пйпераэийо-карбониламино)-2-(n-оксифенкй аретамидо - 10
-3-(1-метил-1,2,3,4-те1тразол"5-ил)тио .метил-3-цефем -4-карбоиовая кислота; является -.лактамным антибиотиком широкого спектра действия, который используют для лечения микробных t5 заболеваний обычно при парэнтеральном введении в виде натриевой соли.
Цель изобретения - получение новой формы натрий-цефоперазона, обладающей более высокой стабильностью. 20
С использованием прибора Nippon
Denshi Modem YDX-YF при следующих условиях снята рентгенограмма новой, формы:
1О
0,2 мм ного рассеяния
Приемник щели
Скорость сканирования
Постоянная времени.
Полная шкала
Напряжение
Электрический ток
2 /мин
Г с
1000 cps
15-20 кВ
15-20 мА
Содержание натрий-цефоперазона, %
Время, недели
Кристаллическая форма
Аморфная форма
1,00 .95
О
12
57 ната натрия в 11,3 мл воды в тече"
1 ние 30 мин, поддерживая температуру 4-6 С. К полученному 25%-му раст" вору натрий-цефоперазона (вес/объем), имеющему значение рН 6,5, добавляют40 по каплям при неремешивании 37 мл раствора метиленхлорида в ацетоне в объемном соотношении 5:95, поддерживая температуру 15-20 С, и смесь перемешивают в течение 1 ч.
45 По каплям в течение 17 мин добавляют метиленхлорид (66 мл) и суспензию после перемешивания в течение 1 ч
4 отфильтровывают, промывают метиленхлоридом и высушивают при 42 С и щ давлении 1,5 мм рт.ст. в течение
15 ч с получением 9,3 г целевого вещества (выход 95%).
Продукт, натрий-цефоперазон, содержит 0,003% остаточного ацетона, 0,12 метиленхлорида н 1,9%. воды.
ВНИИПИ Заказ 7331/63 .Тираж 383 Подписное
Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4
Изучение стабильности, проведенное с аморфными и кристаллическими формами натрий-цефопераэона показывает, что кристаллическая форма оставляет значительно большие количества неизменного натрий-цефоперазона по сравнению с аморфным натрием-цефопе.разоном, который существенно разлагается в условиях изучения стабильности.
Предлагаемый способ позволяет получить кристаллический натрий-цефо-. перазон, который практически не содержит остаточных органических растворителей, беэ использования жестких условий высушивания.
Пример получения новой кристаллической формы цефоперазона Na.
К суспензии 10 r свободной кислоты цефоперазона в 30 мл ацетона (10:
230 33%) добавляют 1,23 г бикарбоНа чертеже изображена рентгеновская дифракционная картина продукта, полученного по предлагаемому способу.
Стабильность кристаллического натрий-цефоперазона изучают в сравнении со стабильностью аморфного натрий-цеФ фоперазона при 50 С в течение двенадцати надель. Периодически подвергают анализу порции образцов с помощью высокоэффективной жидкой хроматографии. Уровень неизменного натрий-цефоперазона в обоих образцах представлен в таблице.
