Способ получения производных цефалоспорина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы отличающийся тем, что соль щелочного металла 7-формиламиноцефалоспориновой кислоты подвергают взаимодействию с пиридин-2-тионом| или пиридин-4-тионом общей формулы Rij. или сЛ J ь 1 .где R и R;, имеют значения, указанные вьппе в присутствии соли щелочного металла, например иодида натрия , при температуре 60°С,.действуют кислотой, например соляной, обрабатывают полученное соединение муравьиной кислотой, затем надкислотой, например метахлбрнадбензойной кислотой , с получением соответствующего сульфоксида, который превращают в ;Сложный эфир общей формулы в виде син-изомеров, где R и R каждый в отдельности метил или вместе представляют собой группу 1,3-пропилен; R - метил, аллил, карбэтоксиметил или группа СН2-С СН; R - Н или ОН, а заместитель пи-, ридина связан с серой .в положении 2, или R4 - водород, а заместитель пиридина связан с серой в положении 4; анион соляной или трифторуксусной кислоты, fR4 OHC-NHoJ-N4 CHz-S- .| ioOY где Rj и R имеют значения указанные выше; Y - защитная группа, выбр 1нная из групп дифенилметил, третбутил или триметилсилил,. Z - анион минеральной кислоты, деформилируют полученное соединение по азоту аминогруппы и затем ацилируют хлорангидридом кислоты общей фор .мулы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

R3

«1

hoor

ОНС И

ГОСУДАРстВЕННЫй HOMHTET CCCP

ПО ДЕЛАМ ИЗОБ ГЫНИй И ОТКРЫтий (21) 3673661/23-04 (62) 3515897/23 04 (22) 02,1 2.83, (23) 15.11.82 (31) 8121385 (32) 16.11.81 (зз) гВ (46) 07.12.86. Бюл. Р 45 (71) Санофи (FR) (72) Бернар Лабев, (Щ) и Али Сали (AG) (53). 547.869.1.07(088.8) (56) Патент Бельгии У 886038, кл. С09В/D06P, 1981, Патент ePr Р 2921332, кл. С 07 D 501/36, 1979. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы

О .О 1 N — у С- С-МН

By

Н 1. . 8 3 и, m ф

I Э

О-С-СООН COOH

Вг Rg в виде син-изомеров, где В и R каждый в отдельности метил или вместе представляют собой группу l,з-пропилеи;

R — метил, аллил, карбэтоксиметил

Ч или группа СН -С = СН;

R4 — Н или ОН, а заместитель пи-.. ридина связан с серой .в положении 2, или В4 — водород, а заместитель пиридина связан с серой в положении 4;

Х вЂ” анион соляной или трифторук=, сусной кислоты, 09) И1)

Ш4СО D 501 36/А61 К 1 отличающийся тем, что соль щелочного металла 7-формиламиноцефалоспориновой кислоты подвергают взаимодействию с пиридин-2-тионом1 или пиридин-4-тионом общей формулы.где В и Rимеют значения,,укаэанные вьппе s присутствии соли щелочного металла, например иодида натрия, при температуре 60 С,.действуют о кислотой, например соляной, обрабатывают полученное соединение муравьиной кислотой, затем надкислотой, например метахлбрнадбензойной кислотой, с получением соответствующего сульфоксида, который превращают в сложный эфир общей формулы где R> и R имеют значения укаэанные выше;

Х вЂ” защитная группа, выбранная иэ групп дифенилметил, третбутил или триметилсилил, Š— аннов минеральной кислоты, деформилируют полученное соединение по азоту аминогруппы и затем ацилируют хлорангидридом кислоты общей формулы

1276260 где R, и R имеют значения, укаэанные вьппе, .Т вЂ” защитная группа аминной функи ции, такая как тритил, у полученного защищенного цефалоспорина общей формулы

eH,S

COOY

Изобретение относится к получению. новых производных цефалоспорина общей формулы

0 о t

В

1 1

О-С-СООИ

I В 2

- в виде син-изомеров, где Н, и Б каждый в отдельности метил нли вместе представляют собой группу 1,3-пропилен;

В - метил, аллил, карбэтоксимегруппа СН -С СН;

В - Н или ОН, а заместитель пиридина связан с серой в положении 2, или Нн - водород, а заместитель пиридина связан с серой в положении 4;

Ю Г

Х - анион соляной или трифторук" сусной кислоты, обладающие бактерицидным действием.

Целью изобретения является, разработка, на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности. т -НН S .. С С00Н сн, И-О- С-СОО-С-CH

j

СН, Si

c -co-ын

И мп, сн, О- С- СООС-СЕ, 1 1

Rg CHy

Ь где Б, И., В,, В, У, Е и Т имеют значенияy указанные выше. удаляют защитные. группы действием соляной или трифторуксусной кислоты с последующим выделением целевого продукта.

Пример 1. Трифторацетат изомера син-S-1-оксид-7-(2-(2-амин-4-тиаэолил)-2-(2-..карбокси-2-пропилоксиимин)1 -ацетамид(-3-)О-аллил-2З:- иридиниотиометил-(3-цефем-4-карбо.новой кислоты) (СИ 40874). а) Иодид 3-(N-аллин-2-пиридиниотиометил)-7-формиламин-3-цефемкарбоксилата калия-4..

К раствору 5,1 г иодида натрия в

25 мл воды прибавляют 17 r калиевой соли 7-формиламинцефалоспориновой кислоты и 12,7 r Ч-аллилпириднн-2-тиокетона..

Осуществляют перемешивание в течение 4 ч при 60 С. После охлаждения выливают этот раствор в 1 7 л ацетона и высушивают осадок, который промывают в ацетоне, а затем в простом эфире. Высушивание проводят в,вакууме. ь) Хлорид 3-(N-аллил-2-пиридинио» тиометил)-7-формиламин-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Растворяют 20 r полученного на предыдущей стадии соединения в 100 мл воды, подкисляют смесь 2 N соляной кислотой до достижения .рН 1,5, Отде= ляют водную фазу от легкого осапка н:

1276 выливают ее в колонку с ионообменной, смолой "Амберлит 1 R А 68" взятой в виде хлоргидрата. Промывание ведут водой. Воду затем выпаривают насухо в вакууме, а остаток растворяют в аб- 5 солютном этаноле. Снова выпаривают досуха и снова растворяют остаток в .простом эфире. Отжимают твердое вещество и сушат его в вакууме.

r,) Хлорид S-оксид-1-3(11-аллил-2- IO

-пиридиниотиометил)-7-формиламин-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Растворяют 6 г-соединения, полученного на стадии 5), в 30 мл муравьиной кислоты. Прибавляют 30 мл ме- 15 о танола и охлаждают раствор до 5 С. В течение 5 мин прибавляют к этому раствору 2,7 г метахлорнадбензойной кислоты. Оставляют смесь для того, чтобы ее температура поднялась до 20 а

20 С,.после чего при этой температуре (20 С) проводят перемешивание в течение 30 мин.

Отфильтровывают нерастворимую часть, а полученный раствор выливают 25 в 600 мл простого эфира. Отжимают твердую часть и промывают ее в простом эфире, затем высушивают в ваку-. уме. й) Хлорид Б-оксид-1-3-(N-аллил-2- ЗО

-пиридиниотиометил)-7-формиламин-3-цефемкарбоксилат-4-дифенилметила.

Растворяют 4,5 г соединения, полученного на стадии с), в 45 мл воды, затем прибавляют 130 мй раствора ди- З5 фенилдиазометана в метиленхлориде.

Осуществляют интенсивное перемешивание, после чего прибавляют 90 мл абсолютного этанола и поддерживают рН 2 путем присоединения концентри- П1 рованной соляной кислоты.

Через 45 мин раствор обесцвечивается. Органический слой декантируют, снова экстрагируют водную фазу с помощью метиленхлорида. Органические g5 экстракты объединяют и концентрируют их цосуха. Остаток растворяют в абсолютном этаноле и выпаривают досуха.

Остаток растворяют в простом эфире, отжимают твердую часть и сушат ее в вакууме. е) Хлоридгидратхлорид $-оксил-1-3-(N-аллил-2-пиридиниотиометил)-7-амин-3-цефемкарбоксилатдифенилметила.

Растворяют 3 r соединения, полученного выше, в 10 мл метанола в инертной атмосфере. Раствор охлажда260 4 о ют до 10 С и прибавляют в него в течение 5 мин 0,8 мл тионилхлорида, о поддерживая температуру ниже 20 С.

Затем смесь перемешивают в течение 30 мин при 20 С и выливают ее в

300 мл простого эфира. /Твердую часть отжимают и промывают в простом эфире.

Осуществляют высушивание в вакууме на фосфорном ангидриде.

f) Хлорид изомера син S-оксид-1— -7- j2-(2-тритиламин-4-тиазолил)-N-аллил-2-пиридиниотиометил)-3-цефем.карбоксилат-4-дифенилметила.

Хлорид изомера син 2-(2-тритиламин-4-тиазолил)-2-(2-С-бутоксикарбонил-2-пропилоксиимин)-уксусной кислоты.

Поддерживают в виде суспензии в атмосфере азота 3,4 г изомера сии 2-(2-тритиламин-4-тиазолил)-2-(2-t-бутоксикарбонил-2-пропилоксиимин)-уксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида. Прибавляют 1,4 г пентахлорида фосфора и перемешивают в течение

30 мин, поддерживая температуру смео си ниже 0 С. Затем смесь выливают в

200 мл гексана. Твердое вещество отжимают и сушат в вакууме на фосфорном ангидриде. Хлорид кислоты испольI зуют в том.виде, как он есть.

Поддерживают в виде суспенэии в атмосфере азота 3,3 г производного полученного на стадии е, в 30 мл ме- тиленхлорида. Проводят охлаждение до 5 С и прибавляют 1,7 мл диметил-. анилина, а затем хлорид кислоты, полученный на предыдущей стадии, оставляя подниматься температуру до 20 С.

После одночасового перемешивания промывают раствор в 30 мл 0„5 N растворе соляной кислоты. Органический раствор сушат и концентрируют в вакууме растворители до объема 10-15 мл.

Этот раствор выливают в 150 мл изопропилового эфира. Твердую часть отжимают, IIpoMbIBBIoT B изопропиловом эфире и сушат в вакууме. . Таким образом полученный неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (120 г).

Используя в качестве элюента смесь метиленхлорид-метанол 85-15 объем/объем, получают искомое соединение.

Растворяют I г защищенного соединения в 2 мл анизола н охлаждают поо лученную смесь до 5 С, затем добавля" ют 10 мл трифторуксусной кислоты.

Выдерживают образовавшуюся смесь для

f 12762 того, чтобы ее температура поднялась о до 20 С, и выдерживают смесь при этой температуре в течение 2 ч.

Трифторуксусную кислоту выпаривают в вакууме, а искомое соединение переводят в осадок путем присоединения простого эфира. Отжимают это соединение, промывают его в простом эфире и сушат.

Пример 2. Хлоргидрат, хло- 10 рид изомера син Я-оксил-1-7-(2-(2-амин-4-тиазолил)-2-(2-карбокси-2-пропилоксинмин)-ацетамид)-3-(N-аллил-2-пиридинотиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. tS

Действуют аналогично примеру 1 до стадии f включительно, затем обрабатывают таким образом полученное защищенное соединение концентрированной соляной кислотой в муравьиной ки" 2О слоте так, чтобы образовать хлоргидрат.

Полученное соединение вьщеляют, действуя аналогично укаэанному в приСН2ф

СООН

ÇS -2-пиридиниотиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соедииение В).. I сосо

СН28 Ке

Е00Н !

Полученные результаты приведены в табл. 3, Эти результаты показывают особо интересную активность соединений, полученных в изобретении, в отношении штаммов, обычно мало чувствитель ных в изобретении, в отношении штам-. мов, обычно мало чувствительных к антибиотикам ряда цефалоспоринов, а йменно Еп1егоЬас1егies u Pseudomonas, 3 С-CO — МН

I н

Н2М $ М он,соотг трифторацетат изомера син 7-(2-(2-.амин-4-тиазолил)-2-(2-карбокси-2-пропилоксиимин)-ацетамид1-3-(метилс — с — мн

1 и

СН3

2 1

О-C-COOH

I сн

60 d мерах I и 2, однако изменяют реагенты и получают различные производные, которые показаны в табл. I и 2.

Полученные соединения изучены в отношении их фармакологических свойств, а более тщательно изучено бактериостатическое действие этих соединений.

Бактериостатическое действие in

vitro определено в твердой среде с помощью метода разбавлений. Полученные результаты выражены в минимальньм тормозящих концентрациях (СИ1(М г/мл) и касаются различных штаммов

Entегоbacteries H Psendomonas.

Для сравнения приведены результаты, полученные при использовании двух соединений, близких описанным в уровне техники, а именно изомер син Б-оксид-1-7-(2-(2-амин-4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминацетамид)-3-(2-пиридилтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение А) При сравнении с .соединением А данные соединения показывают активность в отношении следующих штаммов .

Citrobaeter, Butегоbacter, Serratia и Pseudîmonàs сохраняя при этом активность ™о меньшей мере аналогичную той, что проявляют соединения А на штаммы КХebsiella и Protens.

Но сравнению с соединением В они обладают многа превышающей актив1276260

7 костью по отношению к Citrobacter, Protens и Entегоbsñtår, сохраняя по отношению к другим штаммам активность того же порядка, а иногда и повышенную актив— ность.

Кроме того, опыты, приведенные на животных, не выявили токсичности со-; единениЯ, полученных согласно предла-. гаемому способу. Их токсичность сравнима с токсичностью соединений, при- надлежащих к классу цефалоспоринов.

Та блиц а 1

825 . О

I и

И С-С-38

cH3 oui

I о-(-coon

СНЗ

$ в

5 О к СН28 срзсо О б

СООН

В . Положение Условия;температура о замещения С-продолж, пиридина

Код соеди- . R нения

20-24 сн н сн. н

СН,СвСН Н сн

3-ОН

СН С00С,Н, Н

20- 3

20- А

-СН -CH=CH Н

2 "2

41607

Таблица 2 Ф 8„ ц- С- с-sH

М-О

БОИ а а

СН2& 15 CPЪСОО

СОО

;1

R Положение Условия: тем% о замещения пература Спиридина продолж.

Код соединения 40882

40954

41647 сн

СН.

-сн -сн=.-сн н н н

4

20- 5

20-16

20С-1ч

40763

40876

40912

40972

41087

4

2

20- 2

5-16

Растворитель тетрагидрофуран

20 С -2 ч

Та блица 3

1276260

Соединение

Вид штамма квд

40874 40914 40763 40876 40800 г

Citrobacter 49.

Proteus 1510

Serratia ВЪ 72

4 4 2 с0,125

025 2

0,5 0,25 0,25

0,25 40,125 0,25 0,125

0 25

Klebsiella 30

0,25

0,5 0,25 0,5

0,5 0,1, 1

Entегоbecter H 46

Entегоbacter P 99

Pseudomohas А 22 1Р

Pseudomonas Hl 112

0,1

Продолжение табл.3

Соединение

Вид штамма квд

В 7»

40882 40954 41087

СхСгодас1ег 49, Proteus 1510

Serratia ВЪ 72

0 5

60,125

0,25 а0,125

0,25

О, 25

«аО, 125

К1едв е11а 30

« 0, 125 0, 125

0,5

Entегоbacter R 46

0,5

Entегоbacter Р 99

0,5

Pseudomonas А 22 .1Р 2

Pseudomonas Hl ll2 4

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

0,031 0,125 й0,125 0,25

ВНИИПИ Заказ 6587/60 Тираж 379, Подписное

l6 8

0,25 4

32 2

0,5 0,25

8 44

16 >256

256 8

256 16