Способ получения производных 1-ацетиламинофенил-2- аминопропанона или их фармакалогически-активных солей

 

Изобретение, касается производных аминопропанонов, в частности соединений общей формулы Ar-C(0)-CH(CHj)-NR ,R, где Ar - ацетиламинофенил; .х группа/Vy 7 при (0)NH; X-VT Y и Z-H или Cl; R, - С -С -апкил, циклопропил; Н или С -С -алкил, циклопропил, или R, и R совместно с азотом образуют гетероцикл: пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин , 4-метилпиперазин, или их фармокологически активных солей, которые обладают антидепрессивной активностью и могут быть использованы в медицине . Пель - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из хлорили бромзамещеиного 1-ацетш1аминофеиила и соответствующего амина при температуре от 15 С до точки кипения в среде исходного амина как растворителя. Испытания новьк веществ показывают, что они проявляют антидепрессивную и стимулирующую активность. 4 табл. СО со 4 О СЛ оо

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ЗСЕГП И13м щ ч . 11(ТЕ i

БИБЛИО 1 ЖЛ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

Я-z

Y при Х-СН С (О) NH; группа

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3805265/23-04 (22) 12,10.84 (31) 8412963 (32) 20.08.84 (33) FR (46) 23,09.87. Бюл. № 35 (71) Лаборатуар Л. Лафон (FR) (72) Луи Лафон (FR) (53) 547.233.07(088,8) (56) Патент США ¹ 3644520, кл, 260-562, 1972.

Патент США № 2393820, кл. 260-501,17, 1950.

Патент США № 3488737, кл. 260-516, 1970, Патент США ¹ 3729475, 1973, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-АЦЕТИЛА11ИНОФЕНИЛ-2-АИИНОПРОПАНОНА

ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных аминопропанонов, в частности соединений общей формулы Аг-С(О)-СН(СН )*

„„SU„„1340581 А 5 (5g4C 07 0 97/10, С 07, 5 10

-ИК,К, где Аг — ацетиламинофенил;

Y u Z-H или Cl R С, С алкил, циклопропил; R — Н или С -С -алкил, циклопропил, или R < и R совместно с азотом образуют гетероцикл: пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин, 4-метилпиперазин, или их фармокологически активных солей, которые обладают антидепрессивной активностью и могут быть использованы в медицине, Цель — создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут иэ хлор- или бромзамещенного

1-ацетиламинофенила и соответствуюо щего амина при температуре от 15 С до точки кипения в среде исходного амина как растворителя. Испытания новых веществ показывают, что они проявляют антидепрессивную и стимулирующую активность. 4 табл, 1340581

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-ацетиламинофенил-2-аминопропанонов, проявляющих антидепрессивную активность в отношении центральной нервной системы, которые имеют следующую структурную формулу:

Ar-СО-СН(СНэ) — QR,R где К< — алкил С<-С - или циклопропил;

R — водород или алкил С, -С,;

NR, R — вместе 5-7-членный азотсодержащий гетероциклический радикал — пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин, 4-метилпиперазин;

Ar — ацетиламинофенил Х

z где X — группа формулы СН CONH а Y u Z — каждый водород или хлор, или их фармакологически активных солей.

Целью изобретения является получение новых производных аминопропанона, обладающих повышенной антидепрессивной активностью °

Пример 1, Получение хлоргидрата 1-(4-ацетиламинофенил) — 2-изопропиламинопропанона (код CRL 41152).

1 — (4-Ацетиламинофенил)-2-хлорпропанон, Вводят 27 г ацетанилида в смесь, состоящую из 67 г хлорида алюминия и 76,8 г хлор-2-хлорпропионила, при 35-45 С, Перемешивают до пол— о ного растворения ацетанилида. Полученную реакционную смесь выливают на толченый лед, образующийся осадок отдельно фильтрованием промывают водой до рН 7, сушат, получают 39 г (выход 86X) 1 †(4-ацетиламинофенил)— о

-2-хлорпропанона, т, пл, 124 С.

СИ 41152, Полученные 39 г 1 †(4-ацетиламинофенил)-2-хлорпропанона растворяют в 200 мл изопропиламина, Полученную реакционную массу нагревают с обратным холодильником в те— чение 6 ч, Избыток изопропиламина выпаривают в вакууме. Остаток после выпаривания, представляющий собой вязкое масло„ растворяют в 200 мл безводного этанола и осаждают хлоргидрат путем пропускания тока газообразного хлористого водорода. После кристаллизации из этанола получают

40 г (выход 707.) продукта CRL 41152 в виде белого порошка, хорошо раствори5 мого в воде, т ° пл. 240 С.

Пример 2. Согласно методи— ке 1, получают хлоргидр ат 1 — (4-ацетиламинофенил) — 2-изобутиламинопропанон (код CRL 41177) .

Пример 3. Получение хлор— гидрата 1 — (4 — ацетиламино-3-хлорфенил) -2-изопропиламинопропанона (код

СК1 41192) .

1 †(4-Ацетиламино-3-хпорфенил)-2-хлорпропанон, Суспендируют 45 г

1 †(4-ацетиламинофенил) — 2-хлорпропанона в 400 мл СНС1 . Вводят барботированием 0,2 моль хлора„ Полученный желтый раствор выпаривают досуха.

Остаток после выпаривания кристаллизуют из толуола и получают 26 г (выход 50X) 1 (4-ацетиламино-3-хлорфео нил) -2-хлорпропанона, т ° пл ° 118 С

CRL 41 192 Полученные 26 r .1— - (4-аце2 тиламино-3-хлорфенил) -2-хлорпропанона растворяют в 150 мл изопропиламина, Нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, выпаривают в вакууме избыток изопропиламина, Остаток после выпаривания в виде масла растворяют в этаноле и осаждают хлоргидрат пропусканием тока газообразного хлористого водорода, Получают 9,6 г (выход 15X) CRL 41192, 35 т, пл. 260 С, Пример ы 4-5. Согласно методике примера 1получают 1-(4-ацетиламинофенил)-2-пропиламинопропанонов, хлоргидрат (код 41212) и 1 †(4-ацетиламинофенил)-2-метиламинопропанон, хлоргидрат (код 41217).

Пример 6, Получение хлоргидрата 1-(4-ацетиламино-3-хлорфенил)-2-пирролидинопропанона (код CRL 41219), 1-(4-Лцетиламино-3-хлорфенил)-2хлорпропанон, Суспендируют 45 г (0,199 моль) 1 †(4-ацетиламинофенил)—

-2-хлорпропанона в 400 мл СНС1э. Пропускают барботированием 0,2 моль хлора, Получают раствор желтого цвета, который выпаривают досуха, Остаток после выпаривания перекристаллизовывают из толуола и получают 26 г (выход 507.) 1-(4-ацетиламино-3-хлорфенил)-2-хлорпропанона, т, пл. 118 С.

CPL 41219, Растворяют 26 r 1-(4— ацетиламино-3-хлорфенил)-2-хлорпропанона в смеси 100 мл пирролидина и

20 мл воды, Нагревают с обратным хо3 !

3 лодильником в течение 2 ч, затем отгоняют избыток пирролидина в ваку— уме, Маслянистый остаток после отгонки растворяют в этаноле и осаждают путем пропускания газообразного хлористого водорода, Получают 8 r (выход 24 .) продукта CRL 41219, т. пл.

260 С, Пример 7. Получение хлоргидрата 1-(4-аце иламино-3,5-дихлорфенил)-2-изопропиламинопропанона (код

CRL 41220).

Растворяют 28 г дихлоргидрата

1-(4-аминофенил)-2-изопропиламинопропанона в 100 мл дистиллированной о воды, К этому раствору при 10 С до— бавляют 0,2 ммоль хлора посредством барботажа. Перемешивают в течение

2 ч, затем выпаривают досуха в вакууме, Остаток после выпаривания, представляющий собой твердое вещество коричневого цвета, растворяют в уксусной кислоте и после перекристаллизации получают 11 r (выход 35 ) дихлоргидрата 1-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-изопропиламинопропанона, т. пл.

260 С, Нагревают с рефлюксом в течение

4 ч смесь 11 r полученного продукта с 50 мл хлористого ацетила. Затем выпаривают в вакууме хлористого ацетила, Остаток после выпаривания растворяют в этаноле и получают 9 r (выход 25 ) продукта CRL 41220, т, пл.>

260 С, Пример 8, Получение хлоргидрата 1-(4-ацетиламинофенил)-2-этиламинопропанона (код CRL 41224).

1-(4-Ацетиламинофенил)-2-хлорпропанон. Выливают в течение 40 мин .92 r (0,72 моль) хлор-2-хлорпропионила (Cl-СО-CHCl-СН ) в суспенэию, состоящую из 54 г (0,40 моль) ацетанилида, 160 г (1,20 моль) хлорида алюминия и 400 мл сероуглерода, Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем выливают в реакционную смесь на смесь вода — лед, подкисленную разбавленной соляной кислотой, и перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды (15-25 С).

Образовавшийся остаток отделяют фильтрованием, затем очищают перекристаллизацией из бензола и получают

73 г (выход 36,5 ) 1-(4-ацетиламинофенил)-2-хлопропанона; т, пл, 120 С, CRL 41224, Нагревают при температуре 60-70 С в течение 1 ч раствор

40581

25 г (0, 1 моль) — (4-ацетиламинофенил-2-хлорпропанона в 164 мл (!,10 моль) этиламина н водном растворе концентрацией 380 г/л. Отгоняют

5 избыток этиламина при пониженном давлении, остаток после выпаривания экстрагируют несколькими фракциями этилацетата, затем обрабатывают высушенную этилацетатную фазу хлористоводородным раствором этанола. Образующийся остаток очищают промывкой в горячем состоянии безводным этанолом и получают 13,3 r (выход 44,7, общий выход 38, 7 ) соединения CRL 41224, т, пл, 230 С (с разл. ) .

Пример ы 9-10. Согласно методике примера 1 получают 1 †(4-ацетиламинофенил)-2-диметиламинопропа20 нон, хлоргидрат (код 41232) и 1-(4 -ацетиламинофенил) — 2-морфолинопропа, нон, хлоргидрат (код 41236) .

Пример 11. Получение хлоргидр ата 1- (4-ацетиламинофенил) -2-пиперидинопропанона (код CRL 41240) .

Перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды (1525 С), затем в течение 0,5 ч с обратным холодильником раствор, состоящий

30 из 18 г (0,0798 моль) 1-(4-ацетиламинофенил)-2-хлорпропанона, 78,8 мл (0,7980 моль) пиперидина и 50 мл воды, Выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток после выпаривания растворяют в этилацетате, Этилацетатную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель, Получают 25 г масла коричнево-оранжевого цвета, Это масло об40 рабатывают в этилацетате хлористоводородным раствором этанола, После очистки методом кристаллизации и обработки газовой сажей (сажа СХА) в безводном этаноле получают

4б 19,8 r (выход 79,9 ) продукта CRL

41240, т, пл, 240 С (с разл,), Пример 12, Получение дихлоргидрата 1-(4-ацетиламинофенил)-2-(4-метилпиперазино)пропанона (код

5О CRL 41242).

Перемешивают в течение 1 ч при температуре. окружающей среды, затем в течение 0,5 ч с обратным холодильником смесь 18,5 r (0,082 моль) 1-(455

-ацетиламинофенил)-2-хлорпропанона и

91 мл (0,820 моль) 4-метилпиперазина в 60 мл воды, Растворяют реакционную среду в 100 мл воды и отделяют фильтрованием 11,6 г 1-(4-ацетиламинофе0581

134 нил)-2-(4-метилпиперазино)пропанона, т. пл, 90 С, Полученное свободное основание растворяют в безводном этаноле, обрабатывают газовой сажей СХА, затем хлористо-водородным раствором этанола. Образуюшийся осадок отделяют фильтрованием и получают 14,1 г (выход 47,5 ) продукта CRL 41242, т. пл.

230 С (с разл,), Пример ы 13-16. Согласно методике примера 1 получают соединения CRL 41245, 41247, 41254 и 41259, Пример 17 ° Получение хлоргидрата 1 — (3-ацетиламинофенил) -2-пи— перидинопропанона (код СИ. 41262), 1-(3-Ацетиламинофенил)-2-бромпропанон. В раствор 37 г (0„19 моль)

1 †(3-ацетиламинофенил)пропанона в смеси 300 мл тетрагидрофуранаи 300 мл диэтилового эфира в присутствии следов хлорида алюминия выливают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч 30,4 г (0,19 моль) бро— ма. Реакционную среду дегаэируют при о температуре около 40 С пропусканием тока азота и выпаривают досуха при пониженном давлении, Остаток после выпаривания очищают кристаллизацией из этилацетата и получают ?6,5 r (выход 51,6 ) 1 †(3-ацетиламинофенил)—

-2-бромпропанона, т, пл. 133 С, CRI. 41262 ° Перемешивают в течение

1 ч при температуре охлаждающей среды смесь 18,5 г (0,0685 моль) 1 †(3-ацетиламинофенил)-2-бромпропанона, 68 мл (0,685 моль) пиперидина и 45 мл воды, Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток после выпаривания растворяют в этилацетате и отделяют нерастворимые вещества фильтрованием, Фильтрат промывают водой, сушат над сульфатом натрия, затем обрабатывают хлористоводородным этанолом, Полученный осадок очищают кристаллизацией из смеси этанол-метанол (3:5 по объему) и получают 15 г (выход 70,7%) продукта

CRL 41262, т, пл, 245 С (с разл,).

Пример ы 18-20 ° Согласно методике примера 1 получают соединения CRI. 41267, 41269 и 41277 °

В табл, 1 приведены соединения„ полученные по примерам 1 — 20.

Определяют токсичность у мьппейсамцов (максимальная не смертельная доза) при интраперитонеальном введении вьппе 256 и ниже 512 мг/кг.

Фармакологические испытания

В первой серии экспериментов соединения, перечисленные в табл, 1, 5 исследованы с точки зрения их антидепрессивной активности (антагонизм гипотермии„ вызываемой апоморфином и резерпином; уменьшение продолжительности неподвижности, вызванной страхом, и стимулирующих свойств, уменьшение продолжительности сна, вызываемого барбиталом), В этих опытах каждый испытуемый продукт вводился «нутрибрюшинно в виде раствора в дистиллированной воде в количестве 20 мг/г самцам мышей.

Результаты испытаний оценивались по следующим критериям, Действие на гипотермию, вызыва20 емую апоморфином

Подопытным мьппам (каждая группа состояла из 5 мышей) вводили внутрибрюшинно исследуемые соединения (каждое в количестве 35 мг/кг) ° Че25 рез 0,5 ч после этого им вводили подкожно апоморфин (17 мг/кг), КонтрОльным животным (контрольная группа состояла из 8 мышей) вводили только дистиллированную воду, Для опрело деления соответствующего изменения количества апоморфина, вызь;вающего гипотермию, измеряли ректально температуру до и после введения исследуемого соединения, Действие на гипотермию, вызываемую

35 реэерпином.

Через 4 ч после интраперитонеальной инъекции подопытным животным (каждая группа состояла из 5 мьппей) резерпина (2,5 мг/кг) им вводили внутрибрюшинно исследуемые соединения (каждое в количестве 35 мг/кг). Изменение количества резерпина, вызывающего гипотермию, .рассчитывали ука45 ванным способом. Для сравнения использовались контрольные животные (контрольная группа состояла из 8 мышей) °

Действие на неподвижность, вызванную страхом.

Через 0,5 ч после того, как подопь|тным животным (каждая группа состояла иэ 5 мышей) вводили исследуемые соединения (каждое в количестве

35 мг/кг), их помещали в емкость, за55 полненную водой до высоты 6 см, Контрольным животным (контрольная группа состояла из 8 мьппей) вводили только воду, фиксировалось общее время не1340581 подвижности в промежутке между второй и шестой минутами после погружения и рассчитывалось изменение продолжительности неподвижности мышей, которых погружали насильственно, Действие на продолжительность сна, вызываемого барбиталом, Через 0,5 ч после введения мышам (каждая группа состояла из 5 мышей) исследуемых соединений (каждого в количестве 35 мг/кг) им вводили внутрибрюшинно инъекцию барбитала (220 мг-кг), Контрольным животным (контрольная группа состояла из

8 мьппей) вводили только воду. После этого определяли процент изменения продолжительности сна, вызываемого барбиталом, Полученные результаты приведены в табл, 2, в которой отрицательная величина означает уменьшение (например, уменьшение гипотермии), а положительная — увеличение эффективности.

Задачей первой серии экспериментов являлось определение продуктов, обладающих как антидепрессантной, так и стимулирующей активностью, т ° е. продуктов, которые в соответствии с данными испытаний приводят к равному или меньшему, чем 257.-ному изменению, т.е, продукты, уменьшающие гипотермию, вызываемую апоморфином и резерпином, а также неподвижность, вызванную страхом (антидепрессантная активность), и продолжительность сна, вызываемую барбиталом (стимулирующая активность).

Данные табл. 2 подтверждают, что все соединения в соответствии с при" мерами 1-20 обладают антидепрессивной и стимулирующей активностью, поскольку во всех опытах они вызывали изменение, равное или меньшее вЂ, 257.

Данные табл. 2 свидетельствуют о том, что соединения (I) в соответствии с примерами 1-20 обладают большей активностью по сравнению с соответствующими известными карбонильными соединениями (А — СО; Х вЂ” Н), Например, пример 15 сравнивают с

СР 6, примеры 1, 3 и 7 — с СР 1, СР 3 и СР 4 соответственно; пример

5 с CP 11 и CP 12) (табл. 3) °

Во второй серии экспериментов все соединения, вызывающие изменения, равные или меньшие — 257 во всех опытах первой серии, испытывались на различные действия их по отношению к амфетамину ° В этой серии экспериментов поведение их сравнивалось с поведением -метилтирозина, соединение, 5 которое почти полностью предотвращает появление стереотипов, вызываемых амфетамнном или подобными ему соединениями. Это торможение стереотипов свидетельствует о блокировании кате10 оламина, В этих опытах для определения интенсивности и продолжительности индуцированного стереотипа движения самцам крыс (группа из 5 животных, 15 по группе на каждое соединение, и, кроме того, контрольная группа из

10 животных, которым вводилась только вода) вводили внутрибрюшинно гидрохлорид амфетамина и испытуемые сое20 динения, а также группам подопытных животных (по 5 самцов крыс в каждой группе) за 2,5 ч до введения указанным образом гидрохлорида амфетамина или испытуемых соединений (30 мг/кг)

25 вводили внутрибрюшинно 128 мг/кг юс-метилтирозина, И в этом случае для сравнения использовалась контрольная группа из 10 животных, Полученные результаты приведены в табл. 4, ЗО Формула из обретения

Способ получения производных

1-ацетиламинофенил-2-аминопропанона формулы

Ar — СΠ— СН(СН )-NR,R г де R< — С„-С -алкил или циклопропил;

R — водород или С,-С -алкил;

NR,R — вместе 5-7-членный аэотсодержащий гетероциклический радикал — пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин, 4-метилпиперазин;

45 Ar — ацетиламинофенил, У где Х вЂ” группа формулы

СН CONH, à Y u Z — каждый

50 водород или хлор, или их фармакологически. активных солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что галоидпроиэводное формулы

АгСОСН(СН )На1, 55 где Ar имеет укаэанные значения;

Ha1 — хлор или бром, подвергают взаимодействию с амином формулы

1340581 10 туры кипения реакционной смеси в присутствии растворителя, в качестве которого используют исходный амин.

Н11В., К„ где R< и R имеют укаэанные значения, при температуре от 15 С до темпераТаблица 1 1 3 2 0 CH(CH 1 я,в

Т. пл., С

Хпоргид- Код Х рат по СИ примеру

4-СН CGNH

ынсн(сн,), NHC (CH )3

240

41152

Н Н

41177 4-CH

«260

ынсн(сн,), 260

NH(CH ) СН 230 (с разл.) 3 41192 4-СН CGNH 3-С1 Н

4 41212 4-СНэ CONH Н Н

5 41217 4 CH CONH Н Н

6 41219 4-CH CONH 3-С1

«250

NHCH

Пирролидино 260

7 41220 4-П1 CONH 3-С1 5-С1 NHCH (СНэ) «260

8 41224 4-СН CONH Н Н

9 41232 4-СН, CONH Н Н

10 41236 4-СН СОИН Н Н

11 41240 4 СН СОБАК Н. Н

Пиперидино 240 (с разл. ) ННСН(СН ) 250 (с разл,) 250 (c раэл.) 16 41259 3-СН СОЛОН Н

ы(сн ) NQ, 245 (с раэл.) 17 41262 3-CH CGNH Н

18 41267 3-СН>CONH Н

220 (с разл.) 250

19 41269 3-СН CQNH Н Н

20 (ди хлоргидрат) 41277 3-СН СОМН Н Н NH(CH ) СНэ 2?О (с разл.) 12 41242 4-СН СОНН Н

13 41245 4-CHqCQNH Н

14 41247 4-CH CONH Н

15 41254 З-СН,CQNH Н

NHCH СН

N(CH t)z

Морфолино

> -СН, / \ ън — у \

\ ) 230 (с раэл,)

252 (с раэл,)

255 (с раэл.) 230 (с разл. )

200 (с раэл.)

200-210 (с разл.) 12

1340581

Таблица 2

Код

CRL

Изменения, Х, продолжительности сна вызванного барбиталом

Соединение

По примеру

-60

-85 - -90

1 41152

-80

-61

-90

-82

3 41192

-49

-45

-37

-35

41220

-31

-40

-30

-48

41254

-10

CP 1

-31

-32

-25

-30

-42

-40

-25

-35

-10

-20.-12

-I5

-59

-88

-80

-70

CP 5

-60

-83

-68

-87.СР 6

-36

-52

-55

CP 7

По примеру

-65

-87

-79

-82

5 41217

CP 8

-51

-38

-68

-72

По примерам

-88

-63

-78

-85

11 41240

-30

17 41262

-60

-38

-41

CP 10

-41

-33

-60

-62

-32

- 49

-25

-52

CP 11

- 40

-39

-26

-42

CP 12

По примеру

-65

-90

-82

41219

Изменения, 7, гипотермии вызванной апоморфином резерпином

Изменения, Ж, продолжительности неподвижности, вызванной страхом

1340581

Продолжение табл. 2

Соединениее

Код

CRL апоморфином резерлином

-78

-68

-76

-51

4) 236

41247

-82

-81

-67

-29

-26

-40

18 41267

-30

-28

-44

-39

-27

-29»"

41269

-39

CP 14

По примеру

-25

-30

-26

-81

-80

-62

-32

-33

-31

CP 19

По примеру

-26

-25

-25

--26

41242

CP 20

-26

41232

41259

-84

-92

-75

-78

-51

-29

-61

-30

--48

-42

-26

По примеру

41177

-35

-33

-50

-31

CP !8

-28

-29

-32

-26

По примеру

4)245 -79

-82

-81

-49

CP 13

По примеру

CP 21

По примеру

CP )6

CP 17

412)2

41277

Изменения, Х, гипотермии вызванной

-28

-27

-28

Изменения, Е, продолжительности сна, вызванного барбиталом

-25

-25

-29

Изменения, Ху продопкительности непод- . вижности, вызванной страхом

-27

-26

-27

15

1340581

Продолжение .табл.2 зменения, Х, продолжительости непод- . ижности, вызанной страхом зменения, X родолжитель ости сна, мзванного арбиталом зменения, Х, гипотермии вызванной

Соединение

Ход

CRL апоморфином резерпином

-45

-20

СР 27

По примеру

-63

-91

41224 -80

-82

-48

-80

-66

CP 23

-71

Определено при 110 мг/кг интерперитонально вместо 35 мг/кг и,п.

Определено при 150 мг/кг и.п, вместо 35 мг/кг и.п.

Таблица 3

Х1 A — (: 0-NB<92 НС1 хэ

По примеру

41152 4-NHCOCH

41192 .4-ННСОСН

СО

3-С1 Н

СО

5.-С1 СО

З-Cl

41220 4-NHCOCHç

41254 3-ННСОСН Н Н

3-СН ННСОСН 4-ОСН РЬ Н

СНОН ., CH3 NHCH(CHÇ) 3-CH NHCOCH 4-OH

СНОН Н

СОСН Н

ЯН(сн СН )

ННСН(СН ) 4-ОН

Н

СН СН3 NHOH{CHÚ) З-С1

СН, ЫНСН(СН,), СН ЫНСН{СН ) Н

Н

СР 1 (1)

СР 2 (1)

CP 3 (2J

СР 4 (3)

СР 5 (4J

CP 6 (4)

CP 7 (41

3-NHCOCH 3

4-NHCOCH, 4-NHCOCH

4-NHCOCH

3-ЫНСОСН

СН3 ??нсн (сн 3 4

СН ЫНСН(СН )

СН NHCH(СНэ)

СНЗ %?СН(СН )

СН Янсн(сн ) 1340581

По примеру

CO СН

СОСН Н

NHCH

NHCH

4-NHCOCH

4-NHCOCH

3-NHCOCH

3-С1

3-С1

CP 13 (4)

По примеру

4-NHCOCH

3-С1

l4

19

4-NHCOCH

3-NHCOCH

СР 18 (4) 4-NHCOCH

CP 8 (3)

СР 9 (4)

По примеру

CP 10 (4)

CP 11 (4)

СР 12 (4)

По примеру сР 11 (41

CP 15 (4)

По примеру

CP 16 (4)

CP 17 (2)

По примеру

412 1 7 4-NHCOCH

4-NHCGCH

41240 4-Мнсоснз

41262 3-МНСОСН

4-NHCGCHЗ Н

412 19 4-NHCOCH

41236 4-ЯНСОСН Н

4 12 4 7 4-NHCOCH Н

41267 З-NHCOCH, Н

41269 3-NHCOCH Н

4-NHCOCH Н

3-11НСОСН, Н

41232 4-NHCOCH Н

41259 3-NHCOCH) Н

41177 4-NHCOCH

Продолжение табл, 3

5 6 7 8

СН СН NHCH

CO СН Пиперидино

CO СН

СН СН

СН, СН, СН СН

СО СН Пирролидино

СН СН

2 3

CP СН Морфолино

СО СН Тиоморфолино

СО СН, Морфолино

CO СНq Тиоморфолино

СН СН Морфолино

СН Сн Тиоморфолино

СО СН3 N(CHÝ)

СО СН N(CH )

СН СН N(CH )

СНОН СН, Ы(СН, ), CP СН, NHC(CH )

СН СН, NHC(СН ) 19

1340581

По примеру

41212 4-МНСОСН

41 2 7 7 3-NHCOCH Н

CP 20 (2) 3-ННСОСН

41242 4-NHCOCH3

4-NHCOCH

41245 4-NHCOCH Н

СН СН

41224 4-NHCOCH

CP 22 (2

Торможение 4 стереотипов, CP 2

Ж

CP 3

Код

CRL

Соединение

91

45

91!

Amphetamine НС1

По примеру

41217

СР. 9

По примеру

41254 Как в Я

41240

По примеру

12 дигидро— хлорид

СР 20 (4, дигидрохлорид)

По примеру

СР 21 (4)

Пе примеру

41152

41192

41220

4-ЫНСОСН Н

4-NHCOCH Н

Таблица 4

По примеру

Продолжение табл.3

CO СH NH(СН ) CH

CO СН NH(CH ) СН

Снз НН СНг)г Снэ

СО СН,,,Ж- СН3 », cH, -CH>

CO СН Циклопропиламино

CO СН ННСН СН

СНОН Сн NHCH СН9

Продолжение табл 4

21

1340581

Продолжение табл 4—

Продолжение табл.4

41262

15

84

87

По примеру

41)77

CP 18

По примеру

41219

41212

CP 13

CP 19

4)277

По примеру

41236 Как в ()) 10

14

41247

По примеру

25

СР 20

41269

18

4)242

41269

19

8) 80

По примеру

13

4)245

41224

41232

СР 2

l6

41259

Корректор В..Бутяга

Заказ 4355/58 Тираж 371

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул, Проектная, 4

CP l0

СР 11

CP )2

По примеру

CP 14

CP 15

По примеру

Редактор Н, Бобкова Техред И.Попович!

CP 16

СР 17