Способ получения производных аминопропана или их солей в виде рацемата или оптически-активных антиподов
Союз Советских
Социалистических
Республик
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
<>793381 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29,01,75 (21) 1999269/
2100046/23-04 (32)28.02.73
26.01.74 (33) (23) Приоритет 26.0274
Р 2309887.5 (31) P 2403809.3
С 07 С 93/06//
А 61 К 31/195
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий
Опубликовано 301?.80.Áþëëåòåíü ¹ 48
Дата опубликования описания 3012.80 (53) УДК 547.233. .07(088.8) Иностранцы
Герберт Кеппе, Вернер Куммер, Гельмут Птэле и Гайко Муацевиц (ФР Г) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"КХ, Берингер Зон" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОПРОП
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ В ВИДЕ РАЦЕМАТА ИЛИ ОПТИЧЕ . И Ц П
АКТИВН6!Х АНТИПОДОВ
2 носится к способу заключающийся в том, что соединение оизво ных аминоп о- формулы
0Н
Тб
Х
1
2 — СНр-СН вЂ” СН МН вЂ” С вЂ” Снф т
1 сн, Q7
Н !
ОСНрСНОНСНрМН С СН R
CH 1а где R4
81 низший алкилтионизший алкил, 25 бенэил, алкил, цианогруппа, водород или низший алкил; водород, галоген, низший алкил, 30
R>v к4Rg
Изобретение or получения новых.пр д р пана, обладающих фармакологической активностью, и которые в связи с этим могут найти применение в медицине.
В литературе широко описаны различные способы получения производных алканоламина, которые получают например, гидролиэом оксазолидонового кольца до соответствующего аминоспирта (1J.
Описан также способ получения аминоспиртов, аналогичной структуры общей формулы 15 где R и R имеют укаэанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III где R Имеет указанное значение, Х вЂ” оксигруппа
Z — реакционноспособная этерифицированная оксигруппа 2 ).
Однако в литературе отсутствуют сведения о соединениях формулы I, обладающих ценными свойствами.
В соответствии с изобретением описывается способ получения замещенных рацемических или оптически
793383
10 R где R< активных 1-арилокси-2-окси-3-алкиниламинопропанов общей формулы
К4
ОСНг — СНОН- СНг — ИН-С -С =- t."f. 5
Т означает атом водорода или галогена, нитрогруппу,алкильную группу с атомами
С, алкоксигруппу с атомами С4 4, алкенильную или . 4-5
15 алкинильнув группу с атомами С25, низшую BJIKHJI (или дйалкил ) аминогруппу, низшую алкоксиалкильную или низшую алкил {или 20 диалкил ) — амин оал кил ьную группу, радикал Формулы — (СН2)Х -CN, - (СНц)х МНг, — (СН2) -ОН, причем Хоз — . начает 0 или целое 25 число от 1 до З,-СООН-COOR причем R означает алкиль ный радикал с атомами CI q, алкенилокси- или алкинилоксирадикал с атомами С36, Зц низший алифатический, аралифатический или ароматичес кий ацил-,ацилокси- или ациламинорадикал, циклоалкиль. ный Радикал с автомами С3 1, )5 группу -Q-СО -NH R> Rs причем
Q оз качает простую связ ь, атом кислорода, NH-, СН2- или
СН2-NH-группу и R> и R g— водород, низший алкил или вместе с N-атомом гетеро- 40 цикл, как пирролидино-, пиперидино- или морФолинорадикал, или замещенный, в случае необходимости, галогеном, алкилом, алкокси, 45 нитрогруппой, цианогруппой или карбоксильной группой, арильный или арилокси (пред почтительно фенильный или фенокси)-радикал; 50
R — атом водорода или галагена, 2 алкильнув или алкоксигруппу с атомами C„ 4, ацильную или алкенильнув группу е атомами С 4 циано-, аминоили нитрогруппу, или вместе с Я4 3,4-метилендиоксигруппу, R — атом водорода или галогена, алкильную или алкоксигруппу с атомами СА или вмес- 60 те с Rz — группйровка -CH=
=СН-СН=СН- или — (CH Z) „—(и - целое число от 3-5), валентная связь в ортоположении, 6S
R 4 — атом водорода или алкильный радикал с атомами С„>
R 5 — алкильный радикал с атомами С4 или вместе с R4 группа †(СН2)р -, причем р означает одно из целых чисел 4-6, или кислотноадцитивных солей.
Способ заключается в ТоМ, что производное окса.золидина общей Формулы и
ОСН вЂ” СН вЂ” СНг г
О Я вЂ” C — С: — СН, Х
R5 где RI -R5 имеют указанные в Формуле
Т значения и Х означает группы -СО-, -СН вЂ” или -СН- низшую алкильнув группу, подвергают гидролизу в водно-спиртовой среде, например, с помощью натрового щелока или раствора едкого калия с последующим выделением целевого продукта в свобоцном ви,це, в виде соли, рацемата диастереомеров или оптически активных антиподов.
Получаемые 1-фенокси-2-окси-3-алкиниламинопропаны общей формулы ! обычным образом можно переводить в их физиологически переносимые кислотноаддитивные соли. Пригодными кислотами являются, например, соляная, бромистоводородная, серная, метансульфомалеиновая, уксусная, щавелевая, молочная, винная кислоты или 8-хлортеофиллин.
Л р и м е р. Гидрохлорид 1-(2-цианофенокси)-3-(2-метилбутин-3-амин-2) — 2-пропанола.
2,84 r (2-метилбутин-3-ил-2)-5-(2-цианофеноксиметил)-оксазолидин-2-она в 20 мл этанола после добавления 3 r KOH в б мл HZO в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток извлекают с помощью Н<О и экстрагирувт хлороформом. Хлороформовый раствор извлекают затем путем встряхивания с разбавленной НС 1 и выделившуюся водную фазу подщелачивают rидроокисью натрия. Выделяющееся основание поглощают хлороформом, органическую фазу промывают Н2О и высушивают над NagSOy . После фильтрации отгоняют CHC k и,добавляя петролейный эфир, перекристаллизовывают остаток из уксусного эФиоа.
Выход 1,3 r т.пл. 84-8б С (основание); т.пл. смеси с идентичным веществом 83-85 С. о
Аналогично вышеприведенному примеру получают соединения формулы приведенные в таблице.
793381
С2 Н5
С2 Н5
3-CH э
С2Н5С Н5
Сн(3 .
С, Н °
СНЗ
2-0-СН -CH=CH
2. 2.
3-СН
2-СН -СН=CH
2-В г
4-CN
СН
-(СН, )5 — (СН )
2 5
СН
СН
СН
4-NO
4-CH ОН
Сн
108-110 (основание) 2-ОСН
4-COOCH
CHS
161-163
127-129
CHç
СН
СН
3,4-(СН ),—
4-тРет, С489
СН
1 З9 — 140
146-147
СН
157 — 158
2-изоС Н7
2-ССН
4-NH-CO-NHCH
CН
СН
165-167
10, †1 (основ, ние) 125-127
СН
161 †1 (основание) СН
2-CN
155-157 (основание)
127-130 (основание) СН
2-CN Н
4-НН-Со-NHCH
4-МН-СО-NHiC Н 2-CN
Н
СН
СН
4-Сн -СО-NH
Q. 2
107-110 (основание) 3 (Срй5)4-СООН
4-NH-COCH
СН
СН
СН
СН
СН
137-138 (основание) 2-СН ОН
2-С Н«
2-С
СН3
СНЗ
СН3
50-152 оксалат)
150-152
СН
4-с Я.Н
170-171
2-0-СН2 -СН=СН Н
2-СН -СН=СН
Н
2,3-СН=СН-СН=СН4-0-CO= N (Q E1 5 )2
4-НН-Со-ННС н
2 5
Я 4
Я
ОСН вЂ” СНОН-CH -NH-q-q--gEE
1 5 плавления гидрида oC
170-171
143-145
112-113
128-129
159-161
100-103
159-160
120-22
138-139
194-196
183-184
134-137 (дигндрохлорид)
159-162
793381
»Родол>кение таблицы
СН
3-С 1
142-144
230-233
2-CONE?
2-CN
3 Br
СН
4-C k
4-NH
СН
176-177
С»
СН
183-185 (дигидрохлорид) 2-C==C-CH
Ъ
3,4-0-(СН )"О4-СО-С Н
4-ОН1
CEI
164-166
175-176
СН
CH р
149-151
C}I
СН
136-137,5 (основание) CH
С6 }5
2-С 1
С», 3
СН
СН
CI2,3-CH=CH-CH=CHС 11„
С 21-1
СН
CEI
CH
СН
CH
3 †(CH )
2 5 с-э
122-123 (основание)
129-130 (основа) С»
СН3
4-NH-СОС Н
Ъ 7
175-177
С}? 3 б -СОСН. Н
4- N I! Н
Н Н
4-N}1-COC H
3 7
2-СОСН
2 "С Н
118-119 (основание)
140-141
СН
СН
2-С2 Н
149-151
4-NH-CO-С Е1.
137-138 (основание) СН
СН3 б-CN Н
56-59
„ (основание) с»3
CH3 где R. — атом водорода или галогена, 55 нитрогруппа, алкил С4 ? алкоксил С„ „, алкенил или алкинил С2, низшая алкил(или диалкил)- аминоалкильная группа, радикал формулЫ -(CHg) CN,- (С»2)Х NHy или -(СН2 ),1 -ОН, причем Х означает 0 или целое число от 1 до 3, -СООН, -COORS причем Rg — алкил С}4 В.?
65 означает также алкенилоксиR? 4 60
ОСН,— СНОН-сН,-МИ-с — С =СИ !
Яг
2-С»
2-аллил
2-CN
2-CN
2-CN
4-}} Н
2-CN 4-NH Н 2
Фер ие иЪаиретееии
Способ получения производных аминопропана общей формулы
Точка плавления гидрохлорида, С
157-158
150-151
195-196
139-141
144-146
169 †1
179-181
176-177
793381
Составитель Л. Иоффе
Редактор Л. Герасимова Техред H.Koâ ëeâà Корректор С. Шекмар
Заказ 9635/68 Тираж 495 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, E-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 или алкинилоксигруппу С>< низший алифатический или ароматический, или аралифатический ацил-, ацилоксиили ациламинорадикал,циклоалкильный радикал С, группу -Я-СО-NHR7R8, причем
Q означает .Простую связь, атом кислорода, NH-, CH> -, СН2 — НН-группу H R7H Й дород, низший алкйл, незамещенный или замещенный галогеном, алкилом, алкоксилом, нитрогруппой, цианогруппой или карбоксильной группой, арильный радикал, R< — атом водорода или галоген, алкил или алкоксил С4=4 ацил- или алкенил С у 4 циано, амино- или нитрогруппа или вместе с R4
3,4-метилендиоксигруппа, — атом водорода или галогена, алкил или алкоксигруппа
С 4, или вместе с Rz -rpvnпировка -СН=СН-СН=СН или . †(СН ) n — целое число от
3 до 5 (валентная связь в
Орто-положении), R4. — атом водорода или алкил
С„и R < — алкил C или вместе с R4-группа †(СНz)P, причем P означает целое число от 4 до 6 или их солей в виде рацемата или оптически активных антиподов, о тл и ч а ю шийся тем, что произ-. водное оксазолидина общей формулы it ю ",1 где Р— R 6 имеют вышеуказанные значения и Х означает -СО-, -СН2, CH- низшую алкильную группу, подвергают гидролизу в водноспиртовой среде с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.
СпОСОб пО и ° 1ф О т л и,а юй с я тем, что соединение форв случае, если Х означает
-CO подвергают щелочному гидролизу.
3. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы tl, в случае, если Х означает
-СН - или СН вЂ” низшую алкильную группу, подвергают кислотному гидролиэуПриоритет по признакам:
28.02.73 при
R4 — атом водорода или галогена, нитрогруппа, алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил, радикал форму" лы — (СН2) -CN, — (СН ) g NHg -(CHg)NOH, причем Х означает 0 или целое число
1-3, -COOH -COOR6 причем R Означает алкил, алкенилокси- или алкинилоксирадикал, низший алифатический ,или ароматический ацил-, ацилоксиЩ или ациламинорадикал, цихлоалкильный радикал, группу -СО-NHRVR 8, причем
Rtz R8 — водород, низший алкил,или замещенный или незамещенный арильный радикал;
Q5 Rz — атом водорода или галогена, алкил или алкоксил, алкенил, циано- амино-, или нитрогруппа, или вместе с В.(— 3.,4-метилендиоксигруппа;
R9 — атом водорода или галогена., алкил или алкоксил или вместе с Rg группировка -CH=CH-CH=CH или -(CEI )„2. я (и — целое число 3-5);
R4 — атом водорода или алкил и
R y алкил или вместе с R4 — гРУппУ вЂ (CH )p, причем р целое число 4-6.
26.01.74, при
R< — низшая алкил- (или диалкил)-аминогруппа, низшая алкоксиалкильная или низшая алкил(или диалкил).-аминоалкильная группа;
40 Q — простая связь, атом кислорода, НН-, СН, СН -Нн-;
R7 и R8 — замещенный или незамещенный арильный радикал, R Z — ацильная группа.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент Швейцарии Р 435659, кл. С 07 С 93/06, 1970.
2. Патент СССР по заявке
9 1705730/04, кл. С 07 С 93/06, 1969.