Способ получения 5-фенил-1н-бензазепиновили их солей

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советских

Соцна листы меоотх

Республик

<и 84577

К ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 220578 (2!) 2616249/23-04 (23) Приоритет — (32) 23. 0$. 77 (31) ?1619/77 (331 Великобритания (5!) М. Кл

С 070 223 !6

Воудерстеениый яометет

СССР хо делам изоеретеннй я открытий (53) 5K 547.8 1. .2.07(088 8) Опубликовано 070781. Бюллетень ¹

Дата опубликования описания 090781

Иностранец

Джон Бернард Брим (Великобритания) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Сандос АГ" (Швейцария) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ S-ФЕНИЛ-IН-БЕНЗАЗЕПИНОВ

HJlH ИХ СОЛЕЙ! 2 етил, мноИь ньзнаRSH R6 коют раИзобретение относится к области получения новых производных бензазепинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промьппленности. 5

Известна реакция переаминирования 1 .

Целью изобретения является разработка на основе известного метода спо-. соба получения новых соединений, обла-10 дающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения 5-фенил-1Н-бензазепинов общей формулы (I) IS

i 5

Я1 К где R — водород, галоген;

R< — водород;

R — водород, галоген,трифтор

Rq Водород или галоген1

R5 Водород у алкил HJIH окси кил С1 -С,Е, монозамещенн циклоалкилом -С6, алки

С -Ст,, циклоалкил С>-С,, кенил или алкинил С,-С5, гократная связь которых находится в Е,,f5-положе или фенилалкил Ст-Сто, R6 — водород, алкил или окси кил Cj-Ст,, при этом по м шей мере один из замести лей Rg и КЬ имеют другое чение чем водород; вместе с атомом азота, с торым они связаны, означ

I-пиперидинил, 1-пиррол нил, I-морфолинил, I-nun зинил или 1-((4-алкил) С

-пиперазинил. н2

10 где К,Ry,R и R> имеют вьппеуказанные значения; подвергают взаимодействию с амином общей формулы (!3 1)

Кб

NH . (I I I)

R, где один из з аместителей R> и 2> имеют другое значение, чем водород.

Способ осуществляют преимущественно в среде растворителя, например спирте (этаноле). Реакцию проводят при температуре от комнатной температуры кипения реакционной смеси. 25

Соединения (1) можно перевести в их соли присоединения кислот и обратно. В качестве кислот используют хлористоводородную, бромистоводородную кислоты, нафталин-1,5-дисульфо- 30 кислоту, щавелевую, малеиновую и метансульфокислоту.

Соединения (1) в виде солей присоединения кислот, также как и основания, обладают антиагрессивным и анти- З5 депрессивным действием.

Пример 1. 7-Хлор-2-метиламино-5-фенил-IH-З-бензазепин.

8 r гидрохлорида 2-амино-?- хлор-5-фенил-IН"3-бензазепина вместе с 40

100 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле выдерживают при 400С в течение 3 дней. Затем раствор выпаривают досуха и остаточный амин удаляют в виде азеотропа с толуолом. Остаток 45 смешивают с сухим ацетоном, подкисляют несколькими каплями этанольного раствора хлористого водорода, фильтруют и промывают ацетоном, причем получают гидрохлорид 5-фенил-IН-бензазепи-п0 нов, который после перекристаллизацин

3 8457

Указанный способ заключается в

I том, что соединения общей формулы (I I ) 78 4 из абсолютного этанола плавится при

318-320 C.

Примененный в качестве исходного соединения 2-амино-7-хлор-5-фенил-IН-3-бенэазепин получают следующим образом.б-(2-Цианометил-5-хлорфенил) -фенилацетонитрил (10 r 0,0375 моль) в безводном диэтиловом эфире 00 мл)) охлаждают в ледяной бане. Раствор насыщают газообразным бромистым водородом и выдерживают при (-)15 C в течение 3-4 дней. Осадившееся твердое вещество отФильтровывают с получением одновременно эфирного фильтрата и промывают этилацетатом. Эфирный фильтрат выпаривают досуха и остаточное маслянистое твердое вещество растирают

% в порошок с промывным этилацетатом и отфильтровывают с получением 2-амино-4-бром-7-хлор-5-фенил-IН-3-бензаэепингидробромида; т.пл. 297-299 С (1разложение). Гидробромид обычным образом превращают в свободное основание, т.пл. 216-218 С.

2-Амино-4-бром-7-хлор-5-фенил-IН-3-бензазепин (3 г, 0,086 моль) растворяют в смеси ледяной уксусной кислоты (100 мл) и метанола (100 мл), добавляют цинковую пыль (4 г) и смесь перемешивают в течение Нескольких дней при комнатной температуре до тех пор, пока реакция полностью не закончится, что определяется с помощью тонкослойной хроматографии. Избыток цинковой пыли отфильтровывают,фильтрат выпаривают досуха и остаток экстрагируют этилацетатом из разбавленного раствора Тидроокиси натрия. Объединенные высушенные этилацетатные слои подкисляют соляно-кислым этанолом и выпаривают с получением маслянистого твердого вещества. Растиранием в порошок с небольшим количеством изопропанола с этилацетатом получают

2-амино-7-хлор-5-фенил-IН-3-бензазепин в виде гидрохлорида, т.пл.284286 С (разложение) после кристаллиза ции из смеси метанола с изопропанолом.

По данному примеру получают соединения формулы (I), .приведенные в таблице.

845778 ь

-й я

243-246

-йнСн

-йнсн н н н

Н 4СВ Н

284-285 н н н н н

301-304

)55-158

219-222

143-144 н н н н

/ 1

-w -Ск, -йн(сн ) oH

285-287

150-151

192-193

-йн(сн ) он н

МЦ

303-304

/ — М 0

-йн(сн ) с н

309-310

2/Ъ/

12О-125 н н

7-Ct

168-176

Я/

7-.С ф н н н

8-СК

Н 3-С f 4-С (. -й (СН )2 н

-й (С н )

-й(СН )

Н 4-СК Н

8-С В

"""34

-2Д н н

Н 4 С9 Н

)75-)78

7СВHН

7СВ н н

7С5 н н

7СВНН

7СС Н Н н н н н н н

Н 4Cg Н

Н 4CC Н

Н 4СГ Н

7-CS Н 4 СЕ Н

8 сК н 4 сВ н

-й(сн ) — ca, -й(сн )

"йн(сн ) он

-йн(сн,) он

-NH Сн сбн б

3)Я

-йН (Сн ) С н

-й(Сн )

-й(сн )

-йн(сн ) он Температура плавления, С

197-202/225 (НС.СН ОН соль

2/3

260"272

1!2

248

136-138

215-2)6

172-173

)46-149

147-150

201-202

159г) 60

845778

-N

140-141

213-228 н

148-149

109-112

:>290

Н 11СВ н

-н(сн )сн -с сн

144-146 Х!

229-238

Н 4 С Н н .4СЕ н

-ин(сн,) он

"мн(сн ) Он

-и(сн) с н 158-162

154-155

Н 4С5 Н

Н 4С5 н. н

282-288

250-259

2! //

275-278

87-91

Ф)

287-298

123-125

138-141

-XE н 4-cF н

-инсн(сн ), -ннсн -сн=сн

-zaCu

-ин(сн ) он

228

-11(сн3) сн с=сн / Разложение. Гидрохлорид.

i Ионогидрат.

". Дигидрохлорид.

6/ Гидрохлорид 0,25 Н О.

Гидрохлорид 0,5 Н О., Деми-нафталин-1,5-дисульфонат.

@ Кислый оскалат-моногидрат.

Н 4-F Н ,н 4сВ н

Ъ н 4-с(н

Н 4С3 Н

Н 3-CFO Н

Н й-CF Н н A-сн н

Н 4CF Н н й-сг н

4-с

Н й-CF, Н н 4-с н н 4-сг н н 4 cF> н н 4сг н

-N(CH>)<

-м(сн ) сн,сн с,н

/ 1

= Г N- H

\ - У.

-к (сн ) cH -сн=сн

-н(сн )

-NH(CH ) С Н-ганс(сн )

-N(cH>) снсн=ск

N "CH3

-и(сн3)„ -с н„

Продолжение таблицы

Температура плавления, С /

198-205

206-212 г) )/

228-234

234-237

845778 10 перидинил, 1-пирролидинип, 1-морфол нил, 1-пиперазинил или 1-((4-алкил

° C»-С Д -пиперазинил; или их солей, о т л и ч а ю щ и и с тем, что соединение общей формулы а liH2

Формула изобретения я

r) R (Т)

Составитель И. Бочарова Редактор Н. Потапова Техред И.Асталош Корректор C. Иекмар

Заказ 4258 8 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35 Рауш кая наб. д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения 5-фенил-1Н-бензазе пинов общей формулы (1)

"Я5

% у

3 б

R где К,1 — водород, галоген; .R — врдород", R> — водород,.галоген,трифторметил, R< - водород или галоген;

Rg - водород,алкил или оксиалкил

С,-С,, монозамещенный циклоалкилом C>-C<, алкил С1 -С 1, циклоалкил С -С,, алкенил или алкинил С -Cg, многократная связь . которых не находится в ф ф-положении, или фенилалкил Ст-Со, 25

Р,— водород, алкил или оксиалкил с С» -С», при этом по меньшей мере один из заместителей Кб и 1 Ь имеют другое значение, чем водород; и %< — вместе с атомом азота, 30 с которым они связаны, означают 1-пигде R» -Rg, имеют вьппеуказанные зна ния, подвергают во взаимодействие с амин общей формулы (111)

КН Ь где один из з аместителей б и имеет другое значение, чем водород; и целевой продукт выделяют в свобод ном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экс римента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 503-504.