Способ получения нафтилиденовых и хинолиновых соединений
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАФТИЛИДЕНОВЫХ И ХИНОШШОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ общей формулы где X - этом азота или группа СН; Z - D-галактуроновая, L-аспарагиновая , D-глюконовая или Lглутаминовая кислота при условии , что когда Z - D-ra-лактуроновая кислота, X не может означать атома азота, отличающийся тем, что соединение общей фЬрмулы О
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН (1И (И)
24 А (я) . С 07 D 401/10, 471/04
ОА 61 К 3!/495
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ
13, сч
С02Н
N (-zing
СС H х х с с,н, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ,(21) 3450276/23-04 (22) 10.06.82 (31) 272601; 334182 (32) 11.06.81; 24.12.8! (33) US (46) 15.11.85. Бюл. В 42 (71) Варнер-Ламберт Компани (US) (72) Томас Фредерик Мич (uS) (53) 547.856.1.07(088.8) (56) Патент Великобритании У 20346983 кл. С 07 D 401/04, А 61 К 31/495, опублик. 1980.
Патент США 9 41467!9, кл. С 07 D 295/00, опублик. 1978. (54)(57):СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАФТИЛИДЕНОВЫХ И ХИНОЛИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ общей формулы где Х вЂ” ртом азота или группа СН;
Z — D-галактуроновая, L-аспараги новая, D-глюконовая или Ьглутаминовая кислота при условии, что когда Z — D-ra лактуроновая кислота, Х не может означать атома азота, отличающийся тем,что соединение общей формулы где Х имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с указанной кислотой Z.
Приоритет по признакам
It.06.81 все указанные признаки, кроме Z — - D-глюконовая кислота;
24.12,81 при 2 - D-глюконовая кислота.
1 1
Изобретение относится к способу получения новых солей нафтилиденовых и хинолиновых соединений общей формулы сор, у (Z)
I
С Н5 где Х вЂ” атом азота или группа СН; Z — галактуроновая, аспарагиновая, глюконовая или глутаминовая кислота при условии, что когда Z — D-галактуроновая кислота, Х не может означать атома азота.
Цель изобретения — получение новых нафтипиденовых и хинолиновых соединений, обладающих лучшими характеристиками, необходимыми для парзнтерального ввода в организм, чем известные структурные аналоги подобного действия.
Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.
Пример 1. ?-Аспарагат 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(l-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3»карбоновой кислоты, Смесь 199 мг (1,5 ммоль) L-аспарагиновой кислоты, 480 мг (1,5 ммоль)
l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(l-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 10 мл воды о нагревают до 60 С. Полученный раствор высушивают при температуре ниже
0 С, в результате чего получают о
730 мг твердого вещества. 600 мг этого вещества кристаллизуют иэ раствора 2 мл воды и 4 мл абсолютного этилового спирта. Кристаллы фильтруют, промывают абсолютным этиловым спиртом и высушивают, в результате чего получают 310 мг целевого продукта: т.пл. (с разложением) 214-215 С. (Ы) - 43 (с 2, О) .
Анализ показывает, что продукт содержит 0,8 моль воды на моль соединения.
Пример 2. L-Глутамат 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 220 мг (1,5 ммоль) L-глутаминовой кислоты, 480 мг (1,5 ммоль)
l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7192624 2
-(1-пинеразинил)-1,8-пафтиридин-3-карбоновой кислоты и 10 мл воды нагревают до 60 С. Полученный. раствор о охлаждают при температуре ниже 0 С, в результате чего получают 690 мг твердого вещества. 620 мг этого твердого вещества кристаллизуют из раствора 2 мл воды и 6 мл абсолютного этилового спирта. Кристаллы фильтру10 ют, промывают абсолютным этиловым спиртом и высушивают, в результате чего получают 484 мг целевого продукта с т.пл. (разложения) 196-200 С. (oC) — .0,9 (с 2, Н О).
15 Анализ показывает наличие 0,6 моль воды на моль соединения.
Пример 3. L- Аспарагат 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-.
-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой
20 кислоты.
Смесь 1,28 г (4 ммоль 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1- пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты, 532 мг (4 ммоль) L-аспарагиновой кислоты и 30 мп воды перемешивают о при 40-50 С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 2,5 ч, Раствор осветляют фильтрацией и фильтрат высушивают при температуре о
Зр ниже 0 С, в результате чего получают
1,?7 г твердого вещества. Это твердое вещество кристаллизуют из 6 мп воды и 20 мл абсолютного этилового спирта.
Кристаллы фильтруют, промывают абсоЗ лютным этиловым спиртом и простым эфиром и высушивают, в результате чего получают 1,11 r целевого продукта с т.пл. (с одновременным разложением 1 208 С.
40 (ос) — 5,1 (с 2, НзО).
Анализ показывает содержание
0,8 моль воды на моль соединения.
Пример 4. Ь-Глутамат 1-этил"
-б-фтор-1,4-диги ро-4-оксо-7-(1-пи45 перрзинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты..
Смесь 1,28 r (4 ммоль) 1-этил-b-фто р- l, 4-ди гидр о-4-о к со-7- (1-пиперазинил) -3-хинолинкарбоновой кис. 0 лоты, 538 мг (4 ммоль) L-глутаминовой кислоты и 50 мл воды нагревают над паровой баней. Полученный раствор осветляют путем фильтрации, и фильтрат лиофилизуют, в результате чего получают 1,31 г твердого вещества.
Этот продукт кристаллизуют из 6 мл воды и 45 мп абсолютного этилового спирта. Кристаллы фильтруют промывают абсолютным этиловым спиртом и эфиром и высушивают, в результате чего получают 1,39 r целевого продукта с т.пл. (с одновременным разложением) 184-185 С. (4)др + 1,3 (с 2, Н О).
Анализ показывает содержание
0,1 моль этанола и 0,25 моль воды на моль соединения.
Пример 5. D-Галактуронат
l-этил-б-фтор-1,4-дигидра-.4-оксо-7-(1-пиперазинил)"3-хинолинкарбоновой кислоты.
Смесь l 28 г (4 ммоль) 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(! пипера" зинил}-3-хинолинкарбоновой кислоты, /
817 мг (4 ммоль) гидрата D-галактуроновой кислоты и 30 мл воды перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Раствор осветляют путем фильтрации, и фильт рат высушивают при температуре ниже
0 С, в результате чего получают
1,98 r твердого продукта. Этот продукт кристаллизуют из раствора 7,5 мл воды и 14 мл абсолютного этанола.
Кристаллы фильтруют, промывают абсолютным этиловым спиртом и простым эфиром и высушивают, в результате чего получают 1,36 г целевого продукта с т.пл. (с одновременным разложением).142 С. о (() + 8,4 (с 2, F. О).
Анализ показывает содержание
0,2 моль этилового спирта и 0 15 моль воды на моль соединения °
Пример 6. Р-Глюконат 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1 пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-.
-карбоновой кислоты.
Суспенэию 2,78 г (8 ммоль) полуторагидрата !-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(l-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 1,21 мл (2,8 ммоль) 2,34 нормального промышленного раствора D-глюконовой кислоты и 60 мл воды перемешивают при комнатной температуре. По истечении
12 ч добавляют дополнительно 2,7 мл (6,3 ммоль) промышленного раствора
D-глюконовой кислоты в воде, и в течение пяти минут образуется желтый раствор. Этот раствор осветляют путем фильтрации и фильтрат высушиЭ о вают при температуре ниже 0 С. Твердый продукт кристаллизуют из раствора примерно 10 мл воды и 40 мп абсолютного этилового спирта. Крис -
92624 4 таллы перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают абсолютным этиловым спиртом и простым эфиром и высушивают, в результате чего получают 3,97 г целевого продукта с т.пл. (с разложением) 164-165 С. (о )в + 4,9 (с 2, Н О).
Анализ показывает содержание !
О примерно 1 моль воды на моль соединения.
Пример 7. D-Глюконат !в
-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой
f5 кислоты, А. Суспензию 2,7 г (8 ммоль) моногидрата l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты> 1,43 г щ (8 ммоль) о -лактона D-глюконовой кислоты и 60 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение
19,5 ч. Раствор осветляют путем фильтрации, и фильтрат высушивают при о температуре ниже 0 С. Твердый продукт кристаллизуют из раствора примерно 10 мл воды и 50 мл абсолютного этипового спирта. Кристаллы фильтруют, промывают абсолютным этиловым спиртом и простым эфиром и высушивают, в результате чего получают 3,56 r це= левого продукта с т.пл. 171-172 С о (плавление с разложением ) (ы), + 5,1 (с 2, Н О).
Анализ показывает содержание
0,1 моль воды на моль соединения и слабую гигроскопичнасть продукта.
В. Суспензию 0,98 r (2,9 ммоль) моногидрата l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(l-пиперазинил)-3-хи40 нолинкарбоновой кислоты, 2,48 мл (2,9 ммоль) 1,17-нормальной D-глюконовой кислоты в воде, полученной путем разбавления промышленного раст. вора, и 20 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение
2 ч. Полученный желтый раствор осветляют путем фильтрации, и фкпьтрат высушивают при температуре ниже 0 С.
Твердый продукт перекристаллизовывается из раствора примерно 4 мп воды и 17 мл абсолютного этилового спирта. Кристаллы фильтруют, промывают абсолютным этиловым спиртом и простым эфиром и высушивают, в
55 результате чего получают 1,35 г целевого продукта в виде кристаллов: т. пл. с одновременным разложением,,165-168 С.
11926 (Ы) g + 5,7 (c 2, Н О).
Анализ показывает содержание примерно 0,2 моль на моль соединения.
D-глюконатные соли, полученные из промышленного раствора глюконовой ° 5 кислоты !ïðèìåðû 6 В и 7 В, имеют более низкие температуры разложения, чем соответствующие соли, полученные из 8 -лактона D-глюконовой кислоты.
Глюконатные соли, полученные из промышленного раствора D ãëþêîíîâîé кислоты, имеют также более сильное окрашивание (получаются более темные растворы), чем соответствующие соли, полученные из о -лактона D-глю" 15 .кбновой кислоты.. В связи с этим получение глюконатной соли с использованием О -лактона D-глюконовой кислоты является предпочтительным способом осуществления изобретения.
В табл. 1 представлены данные растворимости и величины рН, которые демонстрируют, что большинство фармацевтически пригодных солей, полученных из соединений А и В 1-этил-62S
-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7- (I-пиперазинил) -3-хинолинкарбоновая кислота) и jl-этил-6-фтор-1 4-дигидро-4-оксо-8-(1-.пиперазонил)-1,8-нафтипиридин-3 карбоновая кислота соответственно З0 с не могут использоваться для приготов" ления ценных парэнтерально вводимых в организм дозированных форм, содержащих эти соединения.
Данные, приведенные в табл. 1, получены при осуществлении процедуры выбора растворимости.
В мерные колбы вводят отвешенное количество соединения А и соединения
В, рассчитанное по выбранным концен40 трациям. Равномолярные количества присоединенной кислоты, аминокислоты или основания вводят в мерные колбы либо в виде раствора, либо в сухом виде. Вводят деионизйрованную воду до такого объема, чтобы достигались предварительно заданные концентрации. Все колбы подвергаются акустическому воздействию в течение
l5 мин, выдерживаются при комнатной температуре в течение 30 мин, затем содержимое колбы фильтруют через воронку из сплавленного матированного стекла. После установления величины рН фильтрата соответствующие разбавленные растворы вводят в 0,1 н.
HCl для ультрафиолетового спектро отеметрического определения концен"
24 Ь ч рации. Десятикратно разбавленные растворы исходных фипьтратов вводят в стандартные растворы (IV). Эти разбавленные растворы анализируют, определяя выпадение осадка.
Результаты влияния 10-кратного разбавления растворимых форм соединений А и В стандартными растворами (ZV) приведены в табл. 3 и 4.
При выборе растворимости первый. эксперимент проводят для приготовле. ния растворов, которые должны иметь конечную концентрацию соед инения А или соединения В примерно 25 мг/мл, Те кислоты и основания, которые ие придают достаточную растворимость материалу для достижения заданной концентрации, рассматриваются как непригодные для данной цели. Кислоты и основания, которые могут найти полезное применение, это такие кислоты и основания, которые способны образовывать растворы, содержащие по меньшей мере 150 мг/мп соединения
А или соединения В. Эти более концентрированные растворы, которые кроме того имеют величину рН в пределах примерно 4-8, рассматриваются как растворы, успешно прошедшие про" цедуры выбора.
Не прогнозируемые ранее свойства солей, полученных из соединений А и
В, ясны из результатов, представленных в табл. 1.
Эти свойства рассматриваются с точки зрения требований, необходимых для получения парэнтерально вводимых в организм дозированных форм препарата. Так, например, хлоргидрат соединения А обладает удовлетворякщей требованиям растворимостью, но не удовлетворяющей требованиям величиной рН, в то время как хлоргидрат соединения В не удовлетворяет требованиям ни в отношении растворимости, ни в отношении величины рН, Иетансульфонаты и изотионаты как соеди нения А, так и соединения В проявляют хорошую растворимость, но не удовлетворяют в отношении рН, так же как и.обе соли, полученные из L-цистеиновой кислоты. Соли ацетата как соединения А, так и соединения В могут быть применены согласно данному изобретению, но они недостаточно хорошо лиофилизируются в связи с чем использование их ограничено, Из данных табл. 1 ясно, что сопи лакТаблица I
Выборочные данные по растворимости
3,14
1,5
3,32
l,3 монная
77,7
3,02
3,5
Винная
3,46
19,8
2,14
298
Щавелевая
1,76
2,79 45, 1
7,75
2,60
Малеиновая
46,5
4,65
3,6
Лактобионовая
128
Янтарная
Глюконов ая d
4,25
4,45
182
4,3
168
4,6
I,83
201
Соляная
1,52
Уксусная Галактуроновая
235
5 3
195
4,97
166
5,44
155
4,78
211
175
1,67
Четансульфоновая
l,33
7 1I тата могут найти применение, но s современных производственных условиях нет возможности воспроизводимо получать лактановую кислоту высокого качества, в связи с чем применение ее невозможно. Использование холиновых и натриевых солей исключено ввиду не отвечающей требованиям величины рН их растворов.
Таким образом установлено, что подходящими для данной цели солями являются соли галактуроновой, аспарагиновой, глутаминовой и глюконбвой кислот,.
Данные табл. 2 подтверждают результаты, представленные в табл. 1.
В табл, 2 приводятся данные по . использованию выбранных лиофилизироваыных и кристаллических солей .
Нижеследующие табл. 3 и 4 касаются солей в,стандартных растворах, предназначенных для внутривенного вливания.
Соединения, соответствующие данному изобретению, используются для лечения заболеваний, вызванных следующими видами организмов: Стафило-. кокки (Staphylococcus) Стрептококки (Streptococcus) Hslmophilus, 92624 8
Neisseria, Clostridium, Entегоbacter, Escherechia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Serratia.
Хотя соли, охватываемые изобре тением, могут вводиться в организм больного через рот, желательно их вводить парэнтерально дозой, изменяемой в зависимости от требований и
10 переносимости пациента. Из различных способов парэнтерального ввода препарата самым предпочтительным является внутривенный способ. Общепринятый предел дозы препарата, вводимого в организм человека весом
70 кг, составляет примерно от .70 мг до 21 г в день (от 1 мг до 300 мг на кг веса пациента в день), предпочтительно от 210 мг до 6,3 r в
2п день (от 3 мг до 90 мг на кг веса .пациента в день), при желании эта доза препарата может быть разделена на порции.
В табл. 5-10 иллюстрируется анти-, 25 бактериальное действие соединений, .соответствующих изобретению как в условиях "Vitro" так и в условиях ч чоо при проведении стандартных испытаний.
1192624
Продолжение табл.1
220
1,35
1,01
175
Изотионовая
217
4,05
4,24
198
Молочная
Глициновая
0,9
6,14
6,87
1,2
6,44
3,4
7,76
0,9
LI L-Аланиновая
6,8
6,3
1,5
1,33
L-Фенилаланиновая
6,2
6,9, 0,9
L-Лейциновая
L-Гисциидиновая
7,4
7,53
0,7
6,65
2,0
7,08
0,5
L-Триптофановая
6,28
6,92
0,9
L-Пролиновая
L-Сериновая
6,24
6,70
1,3
1,0
L-Лизиновая
4,3
9,5
4,2
9,4
9,8
6,7
9,7
L-Ap гини но в ая
L-Аспарагиновая
165
4,88
4,64
174
4,98
5 08
L-Глут амино в ая
160
174
22i
L-Цистеиновая
2,92
2,78
166
9,7
4,3
9,68
7,5
Диэтаноламин
9,8
36,2
10,34
53,5
Холин
10,5
Гидрат окиси натрия
10,0
131
%d Выпускаемый промышленностью раствор глюконовой кислоты, используемый для получения соли.
Таблица 2
Растворииоста лиофилинированныщ и «ристалличесхих твериых неществ
256 183 4,0 4,9
256 183 4,6 5 15
Присоединяемая кислота
I)-Галактуроновая
Молочная нц еди оф зи
1 2!!92624
4,80
4,65
4,8
4,84
4,8
4,78
1 4
2,84
Изотионовая
256 183
200 180
1 ° 8
3,1„
Соляная
23,2
Я
Концентрации не являются необходимыми максимальными значениями, за
Ь исключением хлоргидрата.
Для приготовления солей используется 8 -лактон глюконовой кислоты..
L-Аспарагиновая 256 183 4,5 4,8 246 . 183
L-Глут аминов ая 254 83 5, 2 5, 5 246 83
Ь-Глюконовая 255 246 5,! 4,83 256 246 в
Метансульфоновая!
Продолжение табл. 2! 4 м к
3б
3» о о
Ф
I»
v ф
С4
I а 30 ф аю л
° ь ч
lk
Ф х к
Р3 о о
С» х
И а о
03
3» о ф
С4
I ф ° а к
03
Х 03 аю а о
0I н
« и
А
Ц о
И и х
CL о н и
CO
С4
° 03
3С
Я Я ф л
»Ф а о я
3»
v ф
Ф»! ° ф ф 03 а g, ф а IO м
I 03 о» cl м
Оь
Ю о о м
Ф
03 о
5 о с
5 о
30 и к
5
3
«i
3 и
2
° Ф
3033 ф If
ЗССЕ
03 Осч
И 53f
Ф. и v я о
° в ф Д 30
3 С3»С я осч к
Р к 1
° °
l7 Я Р
2 v я осч
1 к
0i хфф аа. о л ф
t6 . Р
5 v w я оеч
Ф5
Р(.О»Р м3 ° О
О л
Ф O Ф мЪ а С
М3 ф ф о о
» Ю
М.3 ГМ м л <ч
m Î,ао
» Ю Ю .Ф М 3 <Ч
М 3 ф Л о.
Э ° Ь Ф
М3 М3 М
Я Ct сч
-Э Л СЧ
»Ф»м»Ф л л р о о л м
Ф
СЗ Ч се о
О С»3
1 1
СЧ 3Л л ао сч
М ° » сч л ф сС3
С 1
Ю В
ev O м.3 м»с
Ю мь а, о л о
1192624
С Ъ 03 м3
»В м3 -т
Л М3
Ю A м3 СЧ СЧ
О ф л
В
М3 ЕЧ <Ч
° ф
Ю
М 3 <Ч М3
СЧ м3 м1
A Ф Ю м3 л л с»3 а3.8, х ф v
8 Д ф ф оа
I ф о ц м х х м м
О м1 м3 а а а о о о я я я н н
v v
03 ф ф
С4 34 Ф3 1
6 о о
0l я
3»
v v а а
- 1
)1
3 о\ а
Ф Ъ сч а ч
4 1
4t о а со
° а ч
t0
Ь
Ы
4I
I»
Ы
»0
l» & е х и
Я
l»
И,0
Н
v н
I0
М
И и е х а сч ч ос а
00 00 а а
0 а ч
00 а
c»t
3 3 д k
8 о а ч а а
»Ф
° а
It% а сс
1 сс
Я
0» ° 0» 0» I»
m х и х и
4 e V 4
М
I 0» е х и а а
Й о о
1 1
rI 00 о о
00»а а а е ч
1 1
Ч 0 о1
° ч е а а
Е 00
° ч а
tA о
Ф
1 а
°
+ а а а
»
- о
1 1
Ра оь
00
ctI
° а
° Ф Ф
1 . а
0Ч. С0 о
I0 0I и е
Ф а е .ч
tO а е ч
Ф Ю
ФЧ а
Ю. 4 И сч
Ч а о
° c0
Ч 00 ч е м
«0Ч ч 0Ч
° ч а о
° ч ч
° ° °
«rCrI
О Ч, 00 О
iО ОЬ ОС Сс а 1 а 1
4 Ф OЧ.3 Ф ЗЯ
3 щ 3 ь 3
A t0
f» I» l»
4 4 0 V х х и и фа
00 Ф а а а а
Ф Ф 4 4 ааа
3RR
I» 0» I»
v v u
Ю t0 cl
Оа О» Р» а о
В
3 а о
В
l»
v с0
Фе
1192624
Таблица 5
Сопоставление антибактериального действия с! соединения А и его солей мкг/мп
Соединение аО 0,1 0,2 60,! 0 4 1,6 0,1 1,6-0,8 0,8
Соль acffapaf иновой кислоты
01 0102= 01<0,108«<01061,608
Соль глутаминовой кисло ты с0,1 0,1 О ° 1 Оэ! юб (Оэ! 1еб 1эб 018
02 с0 1 02 О,! О 2 1,6 020816 08
Глюконат
Соль галактуроновой кислоты
0 1 «О 1 О 1 0,1 О 1 О 8 0 1 6 1 6 О 8
Таблица 6
Сопоставление антибактериального действия соединения В и его солей
И1С, мкг/мл
0,2 0,2 0,1 0,1 0,8 3,1 0,2 1,6 3,1 3,1
Соль глутаминовой кислоты
0,2 0,1 0,2 . 0,1 0,2 1,6 0,1 3,1 3,1 6,3
0,4 0,1 0,2 0,2 0,8 1,6 0,4 3,1 3,1 3,1
Глюконат
Т а б л и ц а 7
Сопоставление антибактериального действия соединения А с его глюконатной солью при подкожном вводе препарата (Sc) в ходе стандартного испытания данных соединений на их защитное действие, проводимого на мьппах с сильным бактериальным заражением а) а Б (C)PD о (мг/кг)+957 аемых пределов
umonial MGH-2 Escherichia coli vogel
Глюконат а)
Единичная доза лекарства, даваемого во время заражения. а)
В расчете на содержание соединения А
Соль аспарагиновой кислоты 0 4 а)
В расчете на содержание соединения В.
1,3 + 0,3
1,4 + 0,3
0,5+ 0,1
0,5+ 0,1
1192624
Таблица 8
Сопоставление антибактериального действия соединения А с его глюконатной солью при вводе препарата через рот (РО) в ходе стандартного испытания данных соединений на их защитное действие, 3
ct J проводимого на мьппах с сильным бактериальным заражением ничная доза (PO) PD (Mr/Kã)+957. допускаемых пределов
Соеди
vogel
siella pneumoniae MG
3,3 + 0,5
3,9 + 0,9
Глюконат й)
Единичная доза лекарства, даваемого при заражении.
Таблица 9
Сопоставление антибактериального действия соединения В с его солями при подкожном вводе препарата (Si) в ходе стандартного испытания данных соединений на их защитное действие>проводимого на мьппах с сильным бактериальным заражением диничная доза (SC)PD (мг/кг) + 95X допускаемых предег оп
Соединение
scheri
taphyloco
ureus UCvo
7,4 + 2,2
1,4 + 0,4
2,6 + 0,6
Соль аспарагиновой кислоты
4,3 + 1,4
1,3+ 0,4
1,6+ 0,6
Соль глутаминовой кислоты
2,8 + 1,0
Глюконат
qI
Единичная доза лекарства, вводимого во время заражения.
Таблица 10
Сопоставление антибактериального действия соединения В с его солями при вводе препарата через рот (РО) в ходе стандартного испытания на их защитное действие, проводимого на мышах с сильным бактериальным заражением ничная доза (PO) PD > (мг/кг) + 957 допустимых пределов
phyloccocus aure
coli vogel
14 + 7,0
3,1+0,7
Соль аспарагиновой кислоты
13 + 3,0
2,9 + 1,0
15 + 3
13+6
1,6 + 0,6
1,1 + 0 4
1,9 + 0,9
5,2 + 1,5
1192624
22.
Продолжение табл. 10
21 г) + 953.
Escherichia coll vagal
Соль глутаминовой кислоты
12,0+3,0
Глюконат
Составитель Г. Коннова
Редактор М. Бандура Техред М.Пароцай Корректор С. Шекмар
Тираж 383 Подписное
ВНИИЦИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 7180/61
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 а)
Единичная доза лекарства, даваемого при заражении.
2,9 + 1,0
2,9 + 0,2
