Способ получения производных 2- @ 4-(дифенилметилен)-1- пиперидинил @ -уксусной кислоты или их хлоргидратов

 

Способ получения производных 2- -(дифешшметилен) 1 -пиперидинил|.- уксусной кислоты общей формулы I 1 0 гСН, он циональное производное .f -дифeнилмeтшIeнJ- 1 - пиперидинил -уксусной кислоты общей формулы 1 1 где Хит имеют указанное значение; У - -NHa или группа - OR где R- низший алкил, гидролизуют в водно-спиртовой среде в присутствии неорганического основания , и цедевой продукт выделяют в свободном виде или в виде хлоргидрата .

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„ЯО„„ 76S3 (S1)4 C 07 D 211/70 //А 61 К 3)/445

»: «е»».

»» 1 " " "" """ и "

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 3 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬПИЙ

Н IlATEHTV

2. Бюлер К., Пирсон Д.. Органичес- ие синтезы. ч. 2, N. 1973, с. 223 28. О о.

С N СН2СН О СН2С

0 OH циональное производное 2-(4— лифенилиетилеи)- I — лилерилииии7 где Х вЂ” атом водорода или атом фтора; ш = 1 или 2, ° e ме

° ° е — уксусной кислоты общей формулы 11 или их хлоргидратов, о т л и— ч а ю шийся тем, что функ о

С Ы СН,СН,0 СН,С

0 Ц где Х и m имеют указанное значение;

7 — -NH или группа — OR где R - низший алкил, гидролизуют в водно-спиртовой среде в присутствии неорган, ческого основа. ния, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде хлоргид" рата. (21) 333)800/23-04 (22) 16.09.81 (31) 80 30194 (32) 18.09.80 (33) GB (46) .30.08.85. Бюл. № 32 (72) Людовик Родригез и Эжен Бальтес (ВЕ ) (71) ИЦБ СА (ВЕ) (53) 547 . 822. 3 . 07 (088. 8) (56) 1. Патент Бельгии ¹ 748568, ) л. С 07 D, опублик. 1970, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2- f4- (ДИФЕНИЛ))ЕТИЛЕН) — -ПИПЕРИДИНИЛ,-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ХЛОРГИДРАТОВ. (57) Способ получения производных

2- (4-(дифенилметилен) -1-пиперидинил).- — уксусной кислоты общей формулы 1

C СН СН О СНгС г

ОН где Х вЂ” атом водорода или атом фтора;

m = 1 или 2, !0 или их хлоргидратов, обладающих антигистаминным и бронхорасширяющим:свойствами. Указанные соединения могут. быть использованы в медицине.

Известны производные 4-(дифенилметилен)пиперидины, обладающие антигистаминным, бронхорасширяющим свойствами, а также влияющие на центральную нервную систему. Типичным соединением является хлоргидрат 2-(2-(2— (4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил1 этокси) этокси)-этанола (1) .

Недостатком известных соединений является их высокая токсичность и побочные седативные действия в относительно небольших дозах.

Известен способ получения карбоновых кислот путем гидролиза из сложных

Х с-(и+с

0 соУ где Х и m имеют указанное значение;

У вЂ” -NP2 или группа — OR, где

R — низший алкил, гидролизуют в водно-спиртовой среде . в присутствии неорганического основания, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде хлоргидра40 та. идролиз осуществляют в присутствии такого неорганического основания, как гидроокиси натрия или калия, в водно-спиртовой среде (метанол, этаХ

О

С N Н+Z CH

coy „, где Хили m имеютуказанные значения, l

R — низший алкил;

Z — атом галогена.

Так,Bможет бытьметильным илиэтиль- 55 ным ради-алом,а Е -атом хпораили брома.

Такая реакция обычно проводится о при нагревании до 80-150 С в течение эфиров и амидов. Реакцию проводят при температуре от комнатной до темпе ратуры кипения реакционной массы (2 .

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных 2-(4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил)-уксусной кислоты или их хлоргидратов, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами, Поставленная цель достигается способом получения новых производных 2- (4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил)-уксусной кислоты общей формулы

I или их хлоргидратов, заключающимся в том, что функциональное производное .2- <4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил --уксусной кислоты общей формулы

О н,сн,о-+- сн,с..

Ц нол и т.д.) при температуре от 20 С до температуры кипения реакционной смеси.

Сложные эфиры формулы II, в которой

7 = -OR используемые как исходные для получения кислот формулы Х по указанному способу, могут быть получены следующими методами, Э-l. Путем реакции 4-(дифенилметилен)-пиперидина формулы III c омега-галогенацетатом низшего алкила формулы IV по уравнению

I .o ,сн,О)„-,сн с. .,—. 11

IV нескольких часов в инертном растворителе, которым может служить один из алифатических спиртов, бензол, талуол или ксилол в присутствии акцептора кислоты, например, третичного органического основания (напри мер, триэтиламина) или минерального

1 1176836 2

Изобретение относится к способу - -(дифенилметилен)-1-пиперидинил1-ук-. получения новых производных 2-(4- сусной кислоты общей формулы з оснований (например, карбоната натрия).

Э-2. Путем взаимодействия соли щелочного металла омега-14-(дифенил.

))76836

- метилен)-1-пиперидинил .-этанола формулы V с .галогенацетатом низшего алкила формулы V1 по уравнению

QOo о

С N$ CH,CHeOWNe+Z — СН С I 1И

О

ОЯ

V V1

Х о

С N+CH,CH,Î)-ме Z — CH,С IIII

))) (V) (71П ) ape Х и m имеют указанные значения;

Z — атом галогена;

Ме — щелочной металл.

Реакция между солью щелочного металла формулы 7 и галогенацетамидом формулы VIII осуществляется в инертном растворителе при температуО ре от 0 С до температуры дефлегмирования реакционной смеси.

gO Хлоргидраты могут быть получены превращением соединений формулы I c использованием обычных методов синтеза.

55 Приготовление исходных эфиров фбрмулы II, Получение этилового эфира 2-)2-Г -—

2 -(4-(дифенилметилен)-1-пиперидиК где К, Л и н имеют указанные зна- лочного металла (обычно с гидридом чения; натрия) в инертном растворителе, котоZ — атом галогена рым может быть толуол, ксилол или

1)e — щелочной металл.. диметилформамид. Способ получения про;

Реакция между солью щелочного изводных этанола формулы V (Ne-H) металла формулы V и галогенацетатом .формулы VI проводится в инертном ра- Амиды формулы II где 7 -NH< ств рителе р емпературе между 0 С 20 используемые как сырье для получеи температурой дефлегмирования реакци- ния кислот формулы Х по указанному онной смеси. ° . способу, могут быть синтезированы

Используемая при реакции соль ще- различными методами. лочного металла образуется in situ в результате взаимодействия соответст- 5 фенилметилен)-пиперидина формулы вующего омега- (4-(дифенилметилен)-1- III с омега-галогенацетамидом фор-пйперидинил)-этанола с гидридом ще- . мулы VII по уравнению

С NH+ Z Сн, СН,О СН,С,, -- (И )

2 1П

III. ЧИ где Х и m имеют указанные значения; ническое основание (например, триZ — атом галогена.

Обь

35 этиламин) или минеральное основание очно эта реакция проводится при (например, карбонат натрия). нагревании до 80-150 С в течение нескольких часов в инертном раствори-.. А-2. Путем взаимодействия соли теле, выбранном из ряда алифатически> щелочного металла омега-14-(дифенилспиртов, бензоле, толуоле или ксило- 40 метилен)-1-пиперидинилД-этанола форле в присутствии акцептора кислоты, мулы V с 2-галогенацетамидом формулы которым может быть третичное opra- . ЧТТХ по уравнению

1176836 нил этокси) этокси1-уксусной кислоты.

Э-2.

Раствор 207,6 г (0,616 моль) 2— (2- j4- (дифенилметилен -1-пипериди. нил) этокси) этанола .в 1,2 л безводного толуола охлаждают до 10 С, К нему порциями добавляют 17,5 r (0,729 моль) гидрида натрия (35 г суспензии гид,рида натрия в парафине с.концентрацией 503 трижды промывают безводным толуолом1 .

Смесь медленно нагревают до 40 С и выдерживают при этой температуре в

15 в течение 2 ч. Затем ее охлаждают в атмосфере азота до OОС, и поддерживая эту температуру, вводят 122 г (0,73 моль) бромистого этилацетата.

Вначале происходит бурная реакция.

По окончании введения этилацетата реакционную смесь в течение 4 ч выдерживают при 40 С, а затем охлажо дают до температуры окружающей среды.

Осадок фильтруют и промывают небольшим количеством толуола. После упари. вания фипьтрата остается осадок

345,6 г этилового эфира 2-(2- 2-(4†(дифенилметилен) — 1 — пиперидинил) этокси)этокси|-уксусной кислоты, исполь30 зуемой в примере 1-1 без дополнительной очистки.

Э-1. В течение 20 ч при 90-110 С выдерживают смесь 24,93 r 4-(дифенилметилен)-пиперидина,: 32 г этил(2-(2-хлорэтокси) этокси1 -ацетата и 1 8 r безводного карбоната натрия B 80 мл ксилола. Образовавшийся осадок фильтруют. Фильтрат экстрагируют разбавленным раствором соляной кислоты, а водную фазу после подщелачивания концентрированным раствором гидроокиси натрия экстрагируют бензолом.

Бензольную фазу упаривают в вакууме и полученный осадок (эфир) используют в примере 1-2 без дополнительной очистки.

Используемый в этом синтезе этил

2-(2-хлорэтокси).-этокси) -ацетат 50 получают следующим образом. Раствор

I0O г (2-(2-хлорэтокси)этокси)-ацетонитрила в 500 мл этанола насыщают на холоду газообразным хлористым водородом. Смесь нагревают с обратным 55 холодил ником в течение 5 ч, затем дистилли уют. Выход 81,2Х, т. кип.

146-148 С/15 мм рт.ст.

Получение этилового эфира 2- 2— 4-(дифенилметилен)--1-пиперидинил этокси)-уксусной кислоты.

Этот эфир получают по методу Э-1, используя этил (2-хлорэтокси)-ацетат и 4-(дифенилметилен) -пиперидин. его выделяют и без дополнительной очистки используют для получения соответствующей кислоты (пример 1-3) .

Приготовление исходных амидов формулы II.

). Получение 2-(2- (2-(4-(дифенилметилен) -1-пиперидинил1-этокси|этокси1-ацетамида (метод А-1) .

В течение 2(j ч при 90-110 С нагревают смесь 29,9 г 4-(дифенилметилен)-пиперидина, 36,3 r 2- (2-(2-хлор— этокси этокси1-ацетамида и 18 r карбоната натрия в 80 мл ксилола. Затем добавляют 80 мл бензола, осадок фильтруют и экстрагируют органический слой разбавленным раствором соляной кислоты (20 мл концентрированной соляной кислоты в 80 мл воды). После добавления 30 мл концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстракции бензолом бензольный раствор промывают, сушат на углекислом калии и в вакууме выпаривают бензол. Полученный 2-12-(2-14-(дифенилметилен)-1-.

-пиперидинил) -этокси) этокси -ацетамид используют для получения соответствующей кислоты (пример 1-4) без дополнительной очистки.

Используемый в данном синтезе 2-(2-(2-хлорзтокси) этокси)-ацетамид получают по известному методу.

Выход 77, т.пл. 51-53 С.

Получение 2-(2-(4-(4-фторфенил) фенилметилен|-1-пиперидинил1этокси)

-ацетамида. Этот продукт получают по методу А-l.

Выход 657, т.пл. 118-119 С.

Вычислено, 7: С 71,71; Н 6,84;

N 7,60

С zz11 zg™20 Z

Найдено, Е: С 71,66; Н 6,93;

N 7,53.

Пример 1 . Получение кислот формулы I.

1 — 1, Хлоргидрат 2-f2-(2- 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил)этокси)этокси) -уксусной кислоты.

345,6 г этилового эфира 2-(2- 2-(4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил) этокси) этокси)-уксусной кислоты растворяют в 0,9 л этанола. Этот раствор

1176836 при 20оС добавляют к раствору 288 г гидроокиси калия в 1,5 л воды. Спирт о отгоняют при 98 С (температура колон1 ки). Затем реакционную среду упари- 5 вают досуха, а осадок смешивают с безводным толуолом. В результате получают две фазы и небольшое количество твердого вещества. Толуольную фазу отделяют и упаривают. Получают 291,5 r осадка. Его растворяют в 1,5 л изопропилового спирта, в который при 20 С добавляют 137 мп спиртового раствора соляной кислоты (4,91 н) . Раствор упаривают досуха, а осадок подвергают перекристаллизации из ацетонитрила, затем из изопропилового спирта. Таким образом получают 104 г хлоргидрата 2-(2-(2-(4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил) этокси) этокси) — уксусной кислоты.

Выход 39Х, т.пл. 139-140 С.

Вычислено, Х: С 66,7; Н 6,95;

N Зэ24; С1 8ь40

С Н ИО ° ЬС1

Наидейо, Х: С 66,62; Н 6,95;

N 3,27; С1 8,21.

1-2. Кислота, полученная в примере 1 — 1, может быть приготовлена также из этого эфира, полученного по методу Э вЂ” 1.

Осадок (эфир), полученный по методу 3-1 после упаривания в вакууме, растворяют в 100 мл этанола и 23 мл гидроокиси натрия (3,95 н) . После 35 полуторачасового нагревания с обратным холодильником реакционную смесь нейтрализуют 20,7 мл соляной кислоты (4,38 н), а этанол удаляют испарением в вакууме. Осадок экстрагируют 40 дихлорметаном, органическую фазу после сушки над сульфатом натрия упаривают досуха. Осадок взбалтывают в течение часа со 100 мл этилацетата и оставляют кристаллизовать- 45 ся.

Получают 13,4 г 2-(2-(2-14 †(ди— фенилметилен)-1-пиперидинил) -этокси) этокси1-уксусной кислоты. Выход

67,5Х, т.пл. 120-123 С. 50

1-3. Хлоргидрат 2- Е2-(4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил) этокси)-уксус. ной кислоты получают по примеру 1-2> но .исходя из этилового эфира 2-(2-(4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил1 55 этокси -уксусной кислоты, полученного как описано вышее. Выход 71Х т.пл. 193-194 С.

Вычислено, Х: С 68,12;.Н 6,75;

N 3,61; С1 9, 14.

Найдено, Х.: С 67 37; Н 6,78;

N 3,561 С1 8,93.

1-4.2- 2-р-14-(Дифенилметилен)-1-.

-пиперидинил)этокси|этокси|-уксусная кислота.

2-(2-(2-14-(Дифенилметилен) -1-пиперидинил) этокси1этокси -ацетамид растворяют в 120 мл этанола. Добавляют 60 мл водного раствора гидроокиси натрия (3,95 н) и кипятят смесь в течение 1,5 ч..После охлаждения смесь нейтрализуют добавлением 54 мл соляной кислоты (4,38 н) и в вакууме выпаривают этанол. Полученный в результате раствор экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Осадок взбалтывают со 150 мл этилацетата и оставляют для кристаллизации. Получают 38 r

2-(2- 12- (4-(дифенилметилен) -1-пиперидинил1этокси)этокси1-уксусной кислоты. Полученный продукт идентичен продукту, синтезированному в примере 1-2. Выход 8ОХ, т.пл. 121-123 С.

Вычислено, Х: С 72,88; Н 7,39;

М- 3,54:

С Н 1Ю,„

24 29

Найдено, Х: С 71,42; Н 7,45;

N 3,57.

1-5. 2- (2-(4- ((4-Фторфенил)фенилметилен1 — l пиперидинил) этокси)-уксус. ную кислоту получают по примеру 1-4 путем гидролиза 2-(2-(4- ((4-фторфенил) фенилметилен1-1-пиперидииил1 этокси) -ацетамида. Выход 96Х; т.пл.

72 — 74ОС.

Вычислено, Х: С 71,52; H 6,52;

N 3,74.

С Н2 1ЫОЬ

Найдено, Х: С 71,05; Н 6,05;

N 3,90.

Масс-спектр: ионизированная молекула N+ m/е = 369.

Фармакология: следующие продукты, полученные в соответствии с изобретением, быпи подвергнуты фармакологическим испытаниям: хлоргидрат 2-(2- (2-(4-(дифенилметилен) -1-пиперидинил) этокси) этокс+

-уксусной кислоты (продукт А, получен- ный в примере 1-1); хлоргидрат 2- 2-(4-(дифенилметилен1-1-пиперидинил)этокси -уксусной

1176836!

О кислоты (продукт В, полученный в примере !-3); !

2-(2-(4ф -фторфенил)фенилметилен (-l-пиперидинил этокси) -уксусная кисло- 5

" та (продукт С; полученный в примере

1-5) .

Для сравнения берут известный хлоргидрат 2-(2-(2-(4-(дифенилметилен)-1-.

-пиперидинил) этокси) этокси) -этанола (продукт Х} .

Антигистаминная активность. Проведе ны измерения этой активности на морской свинке методом Конзетта и Рессле-,. ра, а также сравнение с теофиллином и продуктом Х.

К усыпленной и подверженной действию кураре морской свинке подведена система искусственного дыхания.

Эндотрахейное давление регистрируется приборами. Повторяющиеся бронхиальные спазмы возбуждаются путем последовательных и постепенно увеличивающихся в дозах внутривенных вливаний гистамина. Подлежание испы25 танию вещества также вводятся внутривенно. Ниже приведены дозы вводимых продуктов, которые в среднем у. 507 подопытных животных устраняют возбуждающие спазмы бронхов, рг/кг:

Теофиллин 2650

Х 70

А 47

В 37

С 58 35

Из данных следует, что по сравнению с теофиллином и продуктом Х получаемые продукты обладают ценной активностью в отношении бронхиальных спазмов, вызываемых гистамином. 4Р

Кроме того, указанный тест выявил что некоторые соединения, вводимые в неизменном количестве, отличаются длительной антигистаминной активностью. Так, например, про- 45 дукт А, вводимый морской свинке внутривенно в количестве 0,1 мг/кг, по прошествии часа еще продолжает обладать 61Х-ной антигистаминной активностью. А то же количество продукта Х через 30 мин после введения не оказывает антигистаминного действия.

Бронхолитическое действие. Исследовалось на собаке с помощью теста 55 собака-пилокарпин °

К усыпленной и подверженной действию кураре собаке подводится система искусственного дыхания. Эндотрахейное давление регистрируется приборами. Постоянные дыхательные спазмы возбуждаются путем непрерывной внутривенной перфузии пилокарпина. Подлежащие испытанию вещества также вводятся внутривенно. При дозе

3201 г/кг: продукт А сокращает на 577.

1 (в среднем на общее число подопытных животных) интенсивность возбужаемых спазмов.

Теофиллин, введенный в 10-кратном размере (3200 мг/кг), сокращает лишь на 35Х интенсивность возбуждаемых спазмов: продукт Х при дозе в

320 мг/кг сокращает спазмы только на

457.

Таким образом, продукт А обладает более значительной бронхолитической активностью, чем теофиллин или продукт Х.

Общее поведение мьппей (тест Ирвина) . Исследовалось с помощью теста

Ирвина.

Постепенно увеличивающиеся дозы испытуемого вещества вводятся внутри— брюшинно группам, состоящим из трех мышей самцов (вес !8-22 г), и поведение животных изучается на основании классичеСких критериев. Для сравкения берут следующие вещества: гидроксизин: I-(и-хлор-альфа-фенил-бензил)-4-(2-гидрокси этоксиэтил)—

-пиперазин; оксазепам: 7-хлор-1,3-дигидро-3-гидрокси-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2"он.

Ниже представлены дозы, вызывающие первые проявления успокоения у животных, мг/кг:

Гидроксизин 27

Оксазепам 2,6

Х. 19,5

А 130

В 105

С 110

Таким образом, продукты, полученные по изобретению, обладают незначительным седативным эффектом по сравнению с обычно Используемыми средствами, в частности по сравнению с веществом Х.

Кроме того, в результате этого испытания обнаруживается слабая токсичность продуктов, получаемых в соответствии с изобретением. Ниже npul ведены данные по токсичности веществ

1!76836

12 вводимых в организм мьппей внутрибрюшинно (доза, приводящая к смерти 2 мышей из 3), мг/кг:

Х 83,6

А 432

В 233

С 369

Данный тест показывает, что продукты, получаемые в соответствии с 10 данным изобретением менее токсичны, чем продукт Х.

Токсичность.

Соединения, получаемые в соответствии с изобретением, малотоксич- 15 ны, их токсичность LD . определена при введении per os в организм крыс и мышей.

Так, для продукта А Л 1903 мг/кг для крыс и 959 мг/кг для мьппей. 20

Для продукта X LD< 431 мг/кг для крыс и 246 мг/кг для мьппей. Таким образом, продукт Х в 4 раза токсичнее продукта А.

Дозировка и способы применения. 25

Фармацевтические составы, включа— ющие продукты, полученные согласно изобретению, могут. назначаться для приема орально, ректально, внутримьппечно, внутривенно, подкожно. 30

Они могут использоваться в виде капель для носа (аэрозоли) или мазей и кремов. Для орального применения данные фармацевтические составы могут использоваться как в твер- 35 дом, так и в жидком состоянии, например в виде таблеток (в оболочке и без оболочки), пилюль, драже, желатиновых капсул, растворов сиропов и т.д. Для всех видов введения дан- 40 ных веществ, исключающих пищеварительный тракт, пригодны любые известные фармацевтические формы, например растворы, водные или масляные суспензии или эмульсии. 45

Для ректального введения данные составы обычно предлагаются в виде свечей. .Такие фармацевтические формы, как растворы и суспензии для инъ- 50 екций, таблетки, капли, свечи и т.д. вырабатываются с .помощью широко

344

50 применяемых в фармацевтике. методов.

Соединения смешивают с нетоксичной, фармацевтически приемлемой твердой или жидкой основной, содержащей соответственно диспергирующий, дезинтегрирующий, стабилизирующий и т.д. агенты. При необходимости к этому ряду веществ можно добавить консер- . ,вирующие,подслащивающие,окрашива-ющие и т.д. агенты. Процентное содержание активного продукта в фармацевтическом составе может варьироваться в широких пределах в зависимости от конкретного пациента и способа применения, в частности в зависимости от частоты приема.

Одноразовая доза может варьироваться в широких пределах, например

0,5-500 мг активного продукта. Так можно добиться желаемых результатов, назначив для внутривенного вливания разовую дозу в 30 мг или per os 100миллиграммовую желатиновую капсулу

1-2 раза в день.

Ниже приводятся составы, содержашие соединения, полученные согласно изобретению.

Ампула, используемая для внутривенных инъекций:

Продукт А 50 мг

Хлористый натрий 90 мг

Ацетат натрия 20 мг

Гидроокись натрия для доведения рН до 5,5

Дистиллированная вода 10 мл .

Можно также использовать ампулы объемом в 10 мл, содержащие соответственно 4, 20, 30 или 200 мг активного продукта.

Желатиновая капсула, назначаемая

per. os, мг:

Продукт А

Лактоза

Целлюлоза (ависель)

Двуокись кремния (аэросил) 1

Стеарит магния 5

Можно также использовать желатиновые капсулы с содержанием 10-50 мг активногб продукта.