Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей

 

Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы (I) / -NH-co-сНг--/ Ri неразветвленная алкилениминогруппа с 4-9 атомами углерода , незамещенная и/или моноили дизамещенная алкильными группами с 1-3 атомами углерода, или диалкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода в каждой алкильной части} R, атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, гидроксильная , тр«фторметипьная группы , нитрогруппа, аминогруппа , пиперидиногруппа, ал- . кильная, алкоксильная, алкилсульфонильная , алкилсульфинильная , алкилсульфонильная группы, фенилалкоксигруппа , алканоилоксигруппа, алканоиламиногруппа, алкиламиноили диалкиламиногруппы , причем каждая алкильная группа может содержать 13 атома углерода; алкштьная группа с 1-3 атоR3 мами углерода, атом водорода или галогена; группа формулы А К , R, К. Тили -Снi алкильная группа с 1-3 атоR . со мами углерода, незамещенная или замещенная алкоксигруппой с 1-3 атомами углерода или фенильной группой, алкильная группа с 4-7 атомами углерода, алкенильная группа с 3-5 атомами углерода, цианоили алкилениминокарбонильная группа с 4-6 атосо мами углерода в алкиленовой О) части, аминокарбонильная СЮ группа незамещенная или моноили дизамещенная алкильной или фенилалкильной группами с 1-3 атомами углерода в алкильной части, арильная группа с 6 или 10 атомами углерода , незамещенная или моноили дизамещенная атомами галогена, алкильной, гидроксильной ,. алкоксильной, фенилалкоксильной , алкилсульфеилшьной , алкилсульфинильной и/или алкилсульфонильной группами.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (д)+ С .07 С 103/76

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

По ДЕЛАМ ИЗОЬРЕТЕНИй И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

Eg +$ $ б

Ю а

A NH-C0- ÑÍ,—

tу

Ei (21) 3608901/23 -04 (22) 17.06.83 (31) P 3225188.2; P 3225155.6 (32) 06.07.82 (33) ФРГ (46) 30.07.85. Бюл. В 28 (72) Вольфганг Грель, Рудольф Гурнаус, Герхард Грисс, Роберт Заутер, Экард Руппрехт, Иоахим Кэлинг и Бернхард Эйселе (ФРГ) (71) Др. Карл Томэ, ГмбХ (ФРГ). (53) 547.466.07(088.8) (56) Патент Бельгии В 837311, кл. С 07 С, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, (57) Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы (T) где R — неразветвленная алкиленими1 ногруппа с 4-9 атомами углерода, не з амеще иная и/или моно- или дизамещенная алкильными группами с 1-3 атомами углерода, или диалкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода в каждой алкильной части;

R - атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, гидроксильная, трифторметильная группы, нитрогруппа, аминогруппа, пиперидиногруппа, алкильная, алкоксильная, алкилсульфонильная, алкилсульфинильная, алкилсульфониль„„SU;;Ä 1170969 . А ная группы, фенилалкоксигруппа, алканоилоксигруппа, алканоиламиногруппа, алкиламино- или диалкиламиногруппы, причем каждая алкильная, группа может содержать 13 атома углерода;

R — алкильная группа с 1-3 атомами углерода, атом водорода или галогена;

А — группа формулы

R — алкильная группа с 1-3 ато% мами углерода, неэамещенная или эамещенная алкоксигруппой с 1-3 атомами углерода или фенильной группой, ал- Я кильная группа с 4-7 атомами углерода алкенильная груп1

Оюза па с 3-5 атомами углерода, циано- или алкилениминокарбонильная группа с 4-6 ато- 4 мами углерода в алкиленовой части, аминокарбонильная Cb группа незамещенная или мо- С© но- или диэамещенная алкильной или фенкпалкильной группами с 1-3 атомами углерода в алкипьной части, арильная группа с 6 или 1О атомами углерода, незамещенная или моно- или диэаиещенная атомами галогена, алкильний, гидроксильной,. алкоксильной, фенилалкоксильной, алкилсульфенильной, алкилсульфинильной и/или алкилсульфонильной группами, 1170969!

О причем заместители могут быть одинаковыми или различными, а алкильная часть может содержать 1-3 атома углерода, или содержащая 1 или 2 атома азота гетероарильная группа с 4, 5, 8 или 9 атомами углерода;

R и К - одинаковые или различные, означают атом водорода или алкильные группы с 1-5 атомами углерода или вместе с атомом углерода означают фе" нилалкилиденовую группу с

1-4 атомами углерода в алкилиденовой части, И - карбоксильная группа или алкоксикарбонильная группа с общим числом атомов углерода

2-6, в которой алкильная часть может быть замещена фенильной группой и, начиная с В-атома углерода, может быть замещена одной или двумя гидроксильными группами, алкоксигруппой, алканоилоксигруппой, диалкиламиногруппой, алкилениминогруппой или пиридинкарбонилоксигруппой, причем каждая алкнльная часть может содержать 1-3 атома углерода, а алкилениминогруппа может содержать 4-6 атомов углерода, алкенилоксикарбонилгруппа с общим числом атомов углерода от 4 до 6, алкильная группа с 1-3 атомами углерода, оксиметильная, формильная группы, цианогруппа, Изобретение относится к способу получения новых производных фенилуксусной кислоты, в частности к способу получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы где R„ — неразветвленная алкилениминогруппа.с 4-9 атомами аминокарбонильная, карбокси- . метильная, 2-карбоксиэтильная, 2-карбоксиэтенильная, 2,2-бис- ,-(карбоксиf-этильная, алкоксикарбонилметильная, 2-алкоксикарбонилэтильная,2-алкокси-:— карбонипэтенильная или 2,2-бис-(алкоксикарбонил)-этильная группы, причем алкоксигруппа может означать 1-3 атома углерода, или их солей, отличающийся . тем, что соединение общей формулы (?т)

1 где A,R„è R имеют укаэанные значения, или его комплекс с литием или галогенидом магния, если А означает одну из приведенных винилиденовых групп, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ы1) где К, имеет указанные значения;

N имеет приведенные для И значения или означает защищенную карбоксильную группу, или его реакционноспособным производным, таким как.хлорангидрид или ангидрид, с последующим снятием защитной группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. углерода, незамещенная и/или моно- или дизамещен.— ная алкильными группами с

1-3 атомами углерода, или - ° диалкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода в каждой алкильной части;

R — атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, гидроксильная, трифторметильная группы, нитрогруппа, аминогруппа, пиперидиногруп1! 70969

3 па, алкильная, алкоксильная алкилсульфенильная, алкил- . сульфинильная, алкилсульфо-. нильная группы, фенилалкоксигруппа, алканоилоксигруп 5 па, алканоиламиногруппа, алкиламино- или диалкиламиногруппы, причем каждая алкильная группа может содержать 1-3 атома углерода;

R — алкильная группа с 1-3 атомами углерода, атом водорода или галогена

А - группа формулы р „. К -.- +6 ! 0ЯУ

-ан—

— C — p — алкильная группа с 1-3 атомами углерода, незамещеннаяили замещенная алкоксигруппой с 1-3 атомами углерода или фенильной группой, алкильная группа с 4-7 атомами углерода, алкенильная группа с 3-5 атомами углеро-.

2S да, циано- или алкилениминокарбонильная группа с 4-6 атомами углерода в алкиленовой части, аминокарбонильная группа незамещенная или моно- или дизамещенная алкильной или фенилалкильной группами с 1-3 атомами углерода в алкильной части, арильная группа с 6 или 10 35 атомами углерода, незамещен- ная или моно- или дизамещенная атомами галогена, алкильной, гидроксильной, алкоксильной, фенилалкоксильной,алкил- 40 сульфенильной, алкилсульфинильной и/или алкилсульфонильной группами, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, а алкильная 45 часть может содержать 1-3 атома углерода, или содержащая

1 или 2 атома азота гетероарильная группа с 4,5,8 или

9 атомами углерода 50

R и К - одинаковые или различные, означают атом водорода или алкильные группы с 1-5 атомами углерода или вместе с атомом углерода означают 55 ф нилалкилиденовую группу с 1-4 атомами углерода в ал ккпиденовой части, 4

W — карбоксильная группа или алкоксикарбонильная группа с общим числом атомов углерода

2-6, в которой алкильная часть может быть замещена фенильной группой и, начиная с 8-атома углерода, может быть замещена одной или двумя гидроксильными группами, алкоксигруппой, алканоилоксигруппой, диалкиламиногруппой алкилениминогруппой или пиридинкарбонилоксигруппой, причем каждая алкильная часть может содержать 1-3 атома углерода, а алкилениминогруппа может содержать 4-6 атомов углерода, алкенилоксикарбонкпгруппа с общим числом атомов углерода от 4 до 6, алккпьная группа с 1-3 атомами углерода, гидроксиметильная, формильная группы, цианогруппа, аминокарбонильная, карбоксиметильная, 2карбоксиэтильная, 2-карбоксиэтенильная,2,2-бис-(карбокси)-этильная,алкоксикарбонклметильная,.2-алкоксикарбонилэтильная, 2-алкоксикарбонилэтенильная илн 2,2-бис-(алкоксикарбонил)-этильная группы, причем алкоксигруппа может означать 1-3 атома углерода, или их солям.

Указанные соединения обладают снижающей содержание сахара в крови активностью.

Целью изобретения является способ получения новых производных фенилуксусной кислоты, обладающих более высокой активностью по снижению урс.: ня сахара в крови.

Способ иллюстрируется следующими примерами, Пример 1. Сложный этиловый эфир 4-(Е- Го -(4-метилфенил)-2-пиперидинобензил3-аминокарбонилметилf-бензойной кислоты.

К 4,2 r (15 ммоль) о -(4-метилфенил)-2-пиперидинобензиламина и

3,4 г (16,5 ммоль) 4-этоксикарбонилфенилуксусной кислоты, растворенных в 40 мл ацетонитрила, добавляют поочередно 4,7 г (18 ммоль) трифенилфосфина, 3 r (30 ммоль) триэтиламина и 1,5 мл (15 ммоль) четыреххло1l70969 ристого углерода. Реакционную смесь о, перемешивают s течение 2 ч при 50 С, затем сгущают и после подкисления

5 н. соляной кислотой экстрапируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты.. Затем кислую водную фазу несколько раэ экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты метиленхлорида промывают раствором бикарбоната нат- 10 рия сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток сгущения растирают этанолом и отсасывают.

Выход 4,55 r (657 от теории); т.пл. 177-178 С.

Вычислено, 7: С 76,57; Н 7,28;

N 5,95.

Найдено, %г С 76,19; Н 7,16;

N 5,82.

40

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: сложный этиловый эфир 4-tN- fd-(3-метилфенил)-2-пиперндинобензил )-аминокарбонилметилj-бензойной кис25 лоты

Выход 487 от теории, т.пл. t59160 С.

Вычислено, 7.г С 76,57; Н 7,28;

N 5,95

Найдено, Х: С 76,80; Н 7,35;

N 5,76; сложный этиловый эфир 4-fN- (2- (2-метилфенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 35,4% от теории, т.пл.196198 С.

Вычислено, 7.г С 76,57; Н 7,28;

N 5,95

Найдено, 7: С 76,65; Н 7,35;

М 5,90; сложный этиловый эфир 4-tN-(aL-(4-метоксифенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметил -бензойной кислоты

Выход 45% от теории, т.пл. 167168ОC.

Вычислено, Хг С 75,05; Н 7,04;

N 5,76

Найдено, 7.г С 73,72; Н 6,99;

N 5,62;

50 сложный этиловый эфир 4-(N-(ol-(4-бензилоксифенил)-2.-пиперидинобензил)-аминокарбонипметил)-бензойной кислоты

Выход 96Х от теории,,т.пл. 154155 С.

Вычислено, Хг С 76,84; Н 6,81;

N 4„98

Найдено, 7.: С 76,82; Н 6,68;

N 5,03; сложный этиловый эфир 4-jN-g-(4-фторфенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 587 от теории, т,пл. 174176 С, Вычислено, 7.: С 73,40; Н, 6,58;

N 5,90

Найдено, %г С 73,55; Н 6,72;

N 5,91; сложный этиповый эфир 4-(N-(î -(2-фторфенил)-2-пиперидинобензилг-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 83Х от теории, т.пл. 173175 С.

Вычислено,X: С 73,40; Н 6,58;

N 5,90

Найдено, 7г С 73,61; Н 6,62;

N 5,85; сложный этиловый эфир 4-fN-(d-(4-хлорфенил)-2-пиперидинобенэил)-аминокарбонилметил)-бенэойной кислоты

Выход 57% от теории, т.пл. 178181 С, Вычислено, 7: С 70,94; Н 6,36;

N 7,51; Cl 7,22

Найдено, 7.: С 71,10; Н 6 56;

N 5,26; Cl 7,11; сложный этиловый эфир 4- Н-(а -(3-хлорфенил)-2-пиперидинобенэил)-аминокарбонилметип)-бензойной кислоты

Выход 71Х от теории, т.пл. 153156 С.

Вычислено, Х: С 70,94; Н 6,36;

N 5,71; Сl 7,22

Найдено, Х: С 70,86; Н 6,26;

N 5,65; Cl 7,25 сложный этиловый эфир 4-(Я-(с1-(2-хлорфенил)-2-пиперидинобензилг-аминокарбонилметил )-бензойной кислоты

Выход 66Х от теории, т.пл. 196198 С.

Вычислено, Хг С 70,94; Н 6,36;

N 5,71; Сl 7,22

Найдено, 7: С 70,90; Н 6,30;

N 5,61; Cl 7,10 сложный этиловый эфир 4-(Н-(aL-(4-метилмеркаптофенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 847 от теории, т.пл. 173

175 С.

Вычислено, Х: С 71,68; Н 6,82;

N. 5,57; S 6,38

Найдено, Х: С 71, 92; Н 6,97;

N 5,45; S 6,21;

1170969 сложный этиловый эфиР 4-(N-(5-хлор ll-(2-нлпрФенил-2-пипернцинпбенеил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 92% от теории, т.пл. 213215 С.

15

Вычислено, Х; С 66,28; H 5,75;

N 5,33; С 13,49

Найдено, Х: С 66,45; Н 5,86;

N 5,25; С 13,51; сложный этиловый эфир 4-(N-(2;пиперидино- о(-(2-пиридил)-бензил1-аминокарбонилметил|-бенэойной кислоты;

Выход 51%. от теории, т.пл. 158159 С.

Вычислено, Х: С 73,50; Н 6,83;

N 9,18

Найдено, Xl С 73,40; Н 6,95;

N 9,10; сложный этиловый эфир 4-(И- f2-пиперидино- о -(3-пиридил)-бензил -аминокарбонилметил -бензойной кислоты; . Выход 85% от теории, т.пл. 172 С.

Вычислено, Х: С 73,50; Н 6,86; N 9,18

Найдено, Х: С 73,42; Н 6,76;

Н 9,25; сложный этиловый эфир 4--(И- (2-пипе ридино- о -(4-пиридил)-бензилj-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты;

Выход 20% от теории, т.пл. 150152 С.

Вычислено, Xl С 73,50, Н 6,83;

N 9,18

Найдено, Х. С 73,61; Н 6,91;

N 9,15; сложный этиловый эфир 4-(Н- (6-хлор- о(-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 12%. от теории, т.пл.1 масло.40

Вычислено, Х: мольный пик м/е = 490/492

Найдено. мольный пик м/е =

= 490/492; сложный этиповый эфир 4-(И-(4-хлор- .45

- о -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 37% от теории, т.пл. 148150 С.

Вычислено, Х: С 70,94; Н 6,36; 50

N 5,71; Cl 7,22 . Найдено, Х: С 70,81; Н 6 25;

N 5р61р С1 7 ° 12ю сложный этиловый эфир 4- И-(-3-хлор- о -фенил-2-пирер идинобензил) -ами- 55 нокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 74Х от теории, т.пл. 176178 С. l

Вычислено, Х 3 С 70 94; Н 6,39;

Я 571; Cl 722

Найдено, %3 С 70,59; Н 6,25;

N 5,681 Cl 7,16; сложный этиловый эфир 4-fN-(6-метил— о -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил 1-бензойной кислоты.

Выход 65%. от теории, т.пл.:масло.

Вычислено! мольный пик м/е = 470

Найдено: мольный пик м/е = 470; сложный этьщовый эфир 4-(И-(5-метил— о -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 48% от теории, т.пл. 171173 С.

Вычислено, %3 С 7&,57; Н 7,28;

N 5,95.

Найдено, Х: С 76,75; Н 7,35;

N 5,72; сложный этиловый эфир 4-fN-(4-метил- о(-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 76Х от теории, т.пл. 133135 С.

Вычислено; X $ C 76 5 7; Н 7, 28

N 5,95

Найдено, Хе С 76 51; Н 7,16;

N 5,83; сложный этиловый эфир 4-(N-(5-метокси- ol-фенип-2-пиперидинобензил)-ами- . нокарбонилметил -бензойной кислоты.

Выход 10% от теории, т, пл. 122125 С.

Вычислено; мольный пик м/е — 486

Найдено: мольный пик м/е = 486; сложный этиловый эфир 4-$N-(6-метокси- oL-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 97Х от теории, т.пл.: масло.

Вычислено мольный пик .м/е 486

Найдено: мольный пик м/е 486; сложный этиловый эфир 3-хлор-4-(N-(a-фенил-2-пиперицинобензил)-амино карбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 42Х от теории, т.пл. 175176 С.

Вычислено, %: С 70,93; Н 6,36;

N 5,71; Cl 7,22

Найдено, Х: С 70,65; H 6,36;

N 5,50; Cl 7,29; сложный этиловый эфир 4-(И-(2-диметиламино- g-фенилбензил)-аминокарбонилметип 1-бензойной кислоты.

Выход 67% от теории, т.п. 116 118 С.

Вычислено, Х: С 74,97; Н 6,77;

N 6,73

1!70969

Найдено, i С 75 13; Н 6,60;

N 6,78; сложный этиловый эфир 4- N — (2-ди-н-пропиламино-с&-феиилбенэил)-амйнокарбонилметил1-бензойной кислоты

Выход 76Х от теории, т.пл. 138139 С.

Вычислено, Х< С 76,24; Н 7,68;

N 5,93

Найдено, Х! С 76,41; Н 7,79

N 5,81; сложный этиловый эфир 4-(Ч-2-октагидро-1Н-азонино)- o(-фенилбензил—

-аминокарбонилметил)-бензойной кис" лоты

Выход 71Х от теории, т.пл.: масло

Вычислено: мольный пик м/е = 498 найдено мольный пик м/е 498; сложный этиловый эфир 4"(N-(5-хлор-2-(2-метилпиперидино)- о -фенилбензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 36,5 от теории, т.пл. 171173 С.

Вычислено, : С 71,24; Н 6,58;

N 5,54; Cl 7,01

Найдено, : С 7 1,45; H 6,68;

N 5â591 ;Cl 7р20; ! сложный этиловый эфир 4-(И-2-(3,3-диметилпиперидино)- oL --фенилбензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислотыы

Выход 91Х от теории, т.пл. 146148еС

Вычислено, Х: С 76,82; Н 7,49;

N 5,78

Найдено, : С 76,91; Н 7,55;

Я 5,61.

Пример 2. Сложный этиловый эфир 4-tN- (Ы-(4-хлорфенил) -2-пиперидин о 6 ен з ил )-амин о кар 6 он илие тил )-б ен З Ойн Ой КИСЛО ТЫ, К раствору 6,02 г (20 ммоль) о -(4-хлорфенил) -2-пиперидинобензиламина и 3,5 мл (25 ммоль) триэтиламина в 50 мл хлороформа добавляют

rо каплям при охлаждении льдом раствор 5 г (22,1 ммоль) 4-этоксикарбонил-фенилацетилхлорида в 20 мл хлороформа, перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, добавляют в воду и экстрагируют хлороформом.

Экстракты сушат и .сгущают, Остаток сгущения хроматографируют на силикагеле толуолом и сложным этиловым эфиром уксусной кислоты 5!1.

Выход 5 6 г (57 от теории), т. т.пл. 178-181 С.

l0

Вычислено, l С 70,94; Н 6,36 °

N 5,71; С1 7,22

Найдено, Х: С 71 09; Н 6,47;

N 5,61; Cl 7,10.

Аналогично примеру 2 получают сложный этиловый эфир 4-(М-(5-хлор-2-(3-метилпиперидино)-Ы -фенилбензил)-аминокарбонилметил1-бенэойной кислоты, l0 Выход 54Х от теории, т.пл, 178180 С.

Вычислено, : С 7 1, 24; Н 6, 58;

N 5,54; Cl 7,01

Найдено, : С 70,91; Н 6,64;

15 N 5,75; Cl 7,01.

П р и м,е р 3. 4-(N-(I-(4-Метилфенил)-2-пиперидинобенэил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

4,4 r (9,35 ммоль). сложного эти20 лового эфира 4-(N-Cd-(4-метилфенил)-2- пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты растворяют в 150 мл этанола при нагревании. 3атем добавляют 20 мл 1 н.натрового

25 щелока и перемешивают в течение 3 ч

Ф при 50 С. К реакционной смеси добавляют 20 мл 1 н. соляной кислоты и удаляют избыточный эталон путем сгущения в испарителе. Оставшуюся водную суспензию фильтруют и осадок промывают водой. Затем перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Выход 2,45 r (59,3 . от теории), т.пл. 226-228 С.Вычислено, .: С 75,99> Н 6,83;

N 6,33

Найдено, : С 75,60; Н 6,75;

N 6,29.

Аналогично примеру 3 получают:

40 4- (N-(I- (3-метилфенил) -2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил 1-бензойная кислота

Выход 72 . от теории, т,пп. 202203 С. . Вычислено, : С 75,99; Н 6,83;

N 6,33

Найдено, Х С 75,64; H 6,91;

N 6,37;

4-(М-(Ы-(2-метилфенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

Выход 42,6Х от теории, т.пл. 285290 С.

55 Вычйслено, : С 75,99; Н 6,83;

N 6,33

Найдено, : С 76,05; Н 6,98;

IN 6,25;

Вычислено, %: С 70,05; Н 5,88;

N 6,05; Cl 7,66

Найдено, 7.: С 70,28; Н 5,98;

N 5,78; Cl 7,84;

4-jN-(o(-хлорфенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметил)-бензойная кислота

l1 1170

4- (И-(о -(4-метоксифенил)-2-пиперидинобензил1-аминокарбонилметил1-бензойная кислота.

Выход 72,47 от теории, т.пл. 228230 С.

Вычислено, Х: С 73 34; Н 6,59;

N 6,11

Найдено, 7; С 73,22; Н 6,61;

N 6,13;

4-fN-td-(4-бензилоксифенил)-2-пиле- 10 ридинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 577 от теории, т.пл. 2!9221 С.

Вычислено, %! С 76,38; Н-6,41; 15

N 5,24

Найдено, Х: С 76,05; Н 6,44;

N 5,24:

4-(Н-(o(.-(4-фторфенил)-2-пиперидинобен-эил)-аминокарбонилметил1-бензойная 20 кислота

Выход 75Х от теории, т.пл. 238240 С.

Вычислено, 7: С 72,63; Н 6,09; и 6,27 25

Найдено, %$ С 72,98; Н 6,29;

N 6,32:

4-(N-(I-(2-фторфенил)-2-пиперидино.бензил)-аминокарбонилметил1-бензойная кислота 30

Выход 87Х от теории, т.пл.- 280283 С.

Вычислено, Х: С 72,63; Н 6,09;

N 6,27

Найдено, %: С 72,70; Н 6,10;

N 6,32;

4-(N-(4-(4-хлорфенил)-2-пиперидинобензил 1-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

Выход 89Х от теории, т.пл. 241242 С.

Вычислено, 7: С 70,05; Н 5,88;

К 6,05; Cl. 7,66

Найдено, %: С 69,74; Н 6,05; N 6 01; Cl 7,64;

4-fN- (o(-(3-хлорфенил) -2-пиперидинобенэил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

Выход 537 от теории, т. пл. 223225 С.

969 12

Выход 987 от теории, т.пл. 303305 С.

Вычислено, 7: С 70,05; Н 5,88;

N 6,05; Cl 7,66

Найдено, 7: С 69,88; Н 6,05;

N 5,87; Cl 7,74;

4-tN- о -(4-метилмеркаптофенил)-2-пиперидинобензилJ-аминокарбонилметил3-бензойная кислота

Выход 84,867. от теории, т.пл.225227 С.

Вычислено, 7: С 70, 86; Н 6, 37

N 5,90; S 6,75

Найдено, %i С 70,34,; Н 6,37;

N 5,68; S 6,82;

4-fN-(5-хлор- o(-(2-хлорфенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бенэойная кислота

Выход 907. от теории, т.пл. 317320 С.

Вычислено, Х: С 65, 19; Н 5,27;

N 5,63; Cl 14,25

Найдено, 7: С 64,87; Н 5,34;

N 5,69; Cl 14,22;

4-(Н-(2-пиперидино- -(2-пиридил)-бензил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

Выход 81Х от теории, т.пл. 160»

161 C.

Вычислено, Х; С 72,71; Н 6,34;

N 9,78

Найдено, %! С 72,43; Н 6,39;

N 10,001

4-(N-(2-пиперидино-о -(3-чиридил)—

-бензил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота.

Выход 72Х от теории, т. пл. 252253 С.

Вычислено, Х: С 72,7 1; Н 6,34;

N 9,78

Найдено, Х:С 72,56; Н 6,53;

N 9,60;

4-(N-(2-пиперндиио-о(-(4-пиридил)-бензил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 68,57. от теории, т.пл.. .260 С (разложение).

Вычислено, Х: С 72,7 1; Н 6,34;

N 9,78

Найдено, Х: С 72,31; Н 6,29;

N 9,63;

4-(N-(6-хлор-of-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил1-бенэой- ная кислота

Выход 82Х от теории, т.пл. 9194 С.

Вычислено, Х: С 70,04; Н 5,88;

N 6 05; Cl 7,66

1170969

13

45

Выход 27 от теории, Вычислено, : С 73,34; Н 6,59;

N 6,11

Найдено,. : С 72,92; Н 6,68;

4-(Н-(6-метокси-g-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

Найдено, .: С 69,61; Н 5,77;

N 5,96; Сl 7,78;.

4-tN-(4-хлор-ас-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил3-бензойная кислота

Выход 61 от теории, т. пл. 221223 С °

Вычислено, .: С 70,05; Н 5,88;

N 6,05; Cl 7,66

Найдено, : С 69 73; Н 5,89; l0

N 5,87; Сl 7,52;

4-(И-(3-хлор-ol-фенил-2-пиперидинобенэил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

Выход 83 . от теории, т.пл. 210213 С.

Вычислено, : С 70,05; Н 5,88;

N 6,05, Cl 7,66

Найдено, : С 70,31; Н 6,03;

М 5,90; Сl 7,79; 20

4-(N-(6-метил-g-фенил-2-пиперидино-бензил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 64 от теории, т.пл. 165170 С (спекание начинается при 150 С)25

Вычислено, : С 75,99; Н 6,83;

N 6,33

Найдено, Х:С 75,73; Н 6,96;

N 6,14, 4-(И-(5-метил- (-фенил-2-пиперидино30 бензил) -аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 97 от теории, т.пл. 243245 С.

Вычислено, Х: С 75,99; Н 6,83;

Найдено, .:С 75,60; Н 7,01;

N 6,31;

4-(N-(4-метил-Ы-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензой40 ная кислота.

Выход 96Х от теории, т.пл. 202203 С.

Вычислено, Х: С 75,99; Н 6,83;

N 6,33

Найдено, .: С 76 04; Н 6,78;

N 6,23;

4-tN-(5-метокси-4-фенил-2-пиперипинобеизил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 51,5 от теории, т.пл. 9095 С.

Вычислено, : С 73,34; Н 6,59;

N. 6,11

Найдено, Е: С 73,03; H 6,42;

К 5,86;

4-(Х- 5-хлор-2-(3,5-цис-диметилпиперидино)-ь -фенилбензил -аминокарбонилметил)-бенэойная кислота

Выход 81Х от теории, т.па, 253255 С.

Вычислено, : С 70,93; Н 6,36;

N 5,7 1; Cl 7,22

Найдено, . С 70,63; Н 6,51;

N 5,73; Cl 7,36;

4-$N-(2-диметиламино-о -фенил-бенэил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 83 от теории, т.пл. 183184 С.

Вычислено, Х: С 74,20; Н 6,23;

N 7,21

Найдено, Х: С 74,31; Н 6,27;

N 7,16;

4- (N-(2-ди-н-пропиламин о-о -фенилбензил)-аминокарбонилметил 1-бенэойная кислота

Выход 79Х от теории, т. пл, 202204 С.

Вычислено, : С 75,64; Н 7,26;

N 6,30

Найдено, .: С 75,74; Н 7,31;

N 6,15;

4-(N-j5-хлор-2-(2-метил-пиперидино)-с .-фенилбензил -аминокарбонилметил)-.

-бензойная кислота

Выход 52 от теории, т.пл, 280282 С, Вычислено, Х: С 70,50; Н 6,13;

N 5,87; CI 7,43

Найдено ° o С 7014 Н 6 10;

N 5,75; Cl 7,45;

4-(N-(5-хлор-2-(3-метилпиперндино)-1-фенилбензил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

Выход 66Х от теории, т. пл. 246248 С.

Вычислено, Х: С 70,50; Н 6,13;

N 5,87; Cl 7,43 . Найдено, Х: С 70,16, Н 6,07;

N 5,87; Cl 7,30;

4-(N-(2-(3,3-димеФилпиперидино)-о(-фенилбензил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

Выход 59 от теории, т.пл. 238240 С. Вычислено, : С 76,28; Н 7,07;

N 6,14

1170969

10

Найдено, Х: С 76,38; Н 7,28;

N 6,11;

3-хлор-4-(И-(о -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил1-бензойная кислота 5

Выход 56% о т теории, т . пл. 236239 С.

Вычислено, Х: С 70,04; Н 5,88;

N 6,05; Cl 7,66

Найдено, Х С 69,88; Н 5,77;

N 5,86; С1 7,8 1;

4-(N-(2-(3,5-цис-дифенилпиперидино)—

-5-нитро-о -фенилбензил)-аминокарбонилметил1-бензойная кислота

Выход 81% от теории, т.пл. 255 С 15 (разложение).

Вычислено, Х: С 69,44; Н 6 23;

N 8,38

Найдено, Х: С 68,95; Н 6,44;

4- М-(-2-(октагидро-1Н-азонино)— — о фе нилбе из ил.)-амин ок ар б о нилметил)-бензойная кислота

Выход 64,5% от теории, т. пл. 235237 С. 25

Вычислено, Х: С 76,56; Н 7,28;

N 5,95 . Найдено, Х: С 76,50; Н 7,30;

N 5,94

4-(N-(5-окси-с&-фенил-2-пиперидино- щ бензил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 71Х от теории, т. пл. 98101 С.

Вычислено, Х:С 72,95; Н 6,35;

N 6,30

Найдено, Х: С 72,98; Н 6,40;

Н 6,47 °

Пример. 4. 4-(М-(-(4-Метилфе нил) -2-пиперидинобенз ил 1 -аминокар- 4п бонилметил)-коричная кислота.

Получают путем щелочного омыле- . ния сложного этилового эфира 4-I N.- -(4-метилфенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-коричной 4 кислоты аналогично примеру 3.

Выход 84% от теории, т.пл. 173176 С.

Вычислено, X: С 76,90; Н 6,88;

Найдено, Х: С 77,24; Н 7,01;

N 5,64.

Аналогично примеру 4 получают:

4-(N-(o(-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-коричная кис- 55 лота.

Выход 75Х от теории, т.пл. 177180 С.

Вычислено, Х: С 76,62; Н 6,65;

N 6,16

Найдено, Х; С 76,75; Н 6,57;

N 6,07.

Пример 5. 4-(М-(4-(4-Метилфенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметил)-бензонитрил.

Получают из с -(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензиламина и 4-циано-фенилуксусной кислоты аналогично примеру 1.

Выход 64Х от теории, т.пл, 144146 С.

Вычислено, %: С 79i40; Н 6,90; N 9,92

Найдено, Х: С 79, 1О; Н 6,90;

N 9,78.

Аналогично примеру 5 получают 4-(Н†(Ы-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензонитрил.

Выход 53% от теории, т.пл. 178181 С.

Вычислено, Х: С 79, 18; H 6,65;

N 10,26

Найдено, Х: С 78,84; Н 6,55;

N 10,24.

Пример 6. Сложный этиловый эфир 4-1(2-меток си-1- (2-пиперидино-, фенил) -этил )-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

К раствору 0,55 г (2,34 ммоль)

2-метокси-1-(2-пиперидинофенил)-этиламина в 5 мл ацетонитрила добавляют поочередно 0,49 г (2,34 ммоль) 4-этоксикарбонил-фенилуксусной кислоты, 0,73 г (2,78 ммоль) трифенилфосфина, 0,50 мл (3,66 ммоль) триэтиламина и 0,23 г (2,34 ммоль) четыреххлористого углерода и перемешивают в. течение 20 ч при комнатной температуре. Затем выпаривают под вакуумом и распределяют между этилацетатом и водой. Сушат органический экстракт и фильтруют и выпаривают под вакуумом. Полученный при выпаривании остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (толуол и ацетон = 10/2).

Выход 0,45 r (45% от теории), т. пл. 122-123 С.

Вычислено, Х: С 70,73; Н 7,60;

N 6,60

Найдено, Х;С 71,04; Н 7,48;

N 6,39.

Аналогично примеру 6 получают следующие соединения:

Сложный этиловый эфир 4- ((1-(3-хаор1170969

25

17

-2-пиперидинофенил) -1-бутил )-аминокарбонилметил.)-бензойной кислоты

Вьйод 55 от теории, т. пл. 141143 С.

Вычислено» Xl С 68,33; Н 7,28;

Cl 7;76; N 6,13

Найдено, 1 С 68,30; Н 7,16

Cl 8,03; N 6,20; слс»жный этиловый эфир 4-1(1-(6-хлор-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-амино- 10 карбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 73,9 от теории, т.пл. 7982 С.

Вычислено» Xl С 68,33; Н 7,28;

Cl 7 76; N613 15

Найдено, : С 68,45; Н 7,24;

С). 7»80 » И 6»09 » сложный этиловый эфир 4- ((1-(4-бром-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты 20

Выход 62,1 от теории, т.пл. 116118 С.

Вычислено, X: С 65,27; Н 6,63;

Br 15,93; N 5,58

Найдено, : С 62,53; Н 6,48;

Br 15,98; N 5,66; сложный этиловый эфир 4-((1 †(4-нитро-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)) -бенэойной кислоты

Выход 74,6 от теории, т.пл. 127130 С

Вычислено, : С 66,79; Н 7,11;

N 8,99

Найдено» X: С 66,88; Н 7,08;

N 9,15; сложный этиловый эфир 4- ((1-(3-метил-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 68 от теории, т.пл. 145- 4

147 С.

Вычислено, : С 74,28; Н 8 31;

N 6,42

Найдено, .: С 74,40; Н 8,30;

Н 6»41е 45 сложный этиловый эфир 4- (1-(4-метил-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил )-бензойной кислоты

Выход 54,7 от теории, т.пл. 113114 С.

Вычислено, % С 74,28; Н 8,31:

N 6,42

Найдено, : С 74,23; Н 8,30;

N 6,55; 55 сложный этиловый эфир 4- ((1-(5-метил-2-пиперндинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 67,9 . от теории, т.пл. 149

150 С.

Вычислено,, С 74,28; Н 8,31;

N 6,42

Найдено, 3 С 74,38; Н 8,21;

N 6,49; сложный. этиловый эфир .4- ((1-(6» метил-2-пиперидинофенил)-1-бутил-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 47 от теории, т.пл. 9293 С.

Вычислено, : С 74,28; Н 8,31;

N 6,42

Найдено, : С 72,50; Н 8,46;

N 6,48; сложный этиловый эфир 4- (1-(2-пирролидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 57 З от теория, т.пл, 122125 С.

Вычислено, %: С 73,50; Н 7,90;

N 6,86

Найдено, : С 73,,63; Н 8,07;

N 7,01; сложный этиловый эфир 4-t (1-(2-пипер идинофен ил) -1-бутил) -аминокарбонил метил)1 -бензойной кислоты

Выход 71,5 от теории, т.пл.127128 С.

Вычислено, : С 73,90; Н 8,11;

N 6,63

Найдено, : С 73,90; Н 8,06;

N 6,72; сложный этиловый эфир 4- ((1-(2-(4"

-метилпиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кисг лоты

Л

Выход 51,1% от теории, т.пл. 153155 С.

Вычислено, : С 74,28; Н 8,31;

N 6,42

Найдено, : С 74,55; H 8,33;

N 6,45; сложный этиловый эфир 4-((1-(2-гексагидроазепинофенил)-1-бутил)-амино- карбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 42,7 . от теории, т.пл. 145147 С.

Вычислено, : С 74,28; Н 8,31;

N 6,42

Найдено, : С 83,98; Н 8,26;

N 6,58; сложный этиловый эфир 4- ((1-(5-фтор-2-пиперндинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 55 теории, т.пл, 128-130 С.

Вычислено, .: С 70,88; Н 7,55;

N 6,36

1170969 20 пературе, добавляют 300 мл метиленхлорида и два раза экстрагируют встряхиванием, каждый раз с 50 мл воды. Органическую фазу сушат над . сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Красно-коричневый, маслянистый остаток очищают ,хроматографией на колонне на силикагеле (толуол/ацетон = 10/1).

Выход 17,7 г (69,7 от теории), т.пл. 135-137 С (простой эфир).

ВычисленО, .: С 66,79; Н 7,11;

N 8,99

Найдено, .: С 66,73; Н 6,99;

N 9,09.

Аналогично примеру 7 получают следующие соединения: сложный этиловый эфир 4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонил2б метил -бензойной кислоты

Выход 80,2 . от теории, т.пл. 127129 С.

Вычислено, : С 73,90; Н 8, 11;

N 6,63 д Найдено, : С 73,98; Н.8,26;

N 6,89; сложный этиловый эфир 4-D 1-(4-окси-2-пиперндинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 13,5 от теории, т.пл. 178180 С.

Вычислено, : С 71,21; Н 7,81;

N 6,39

Найдено, Х: С 71,27; Н 7,82;

N 6,40;

35 сложный этиловый эфир 4- (1 — (5-окси-2-пипер идинофенил) -1-бутил) -аминокарбонйлметил)-бензойной кислоты

Выход 37,4Х от теории, т.пл, 188I190 С.

Вычислено, : С 71,21; Н 7 81;

N 6,39

Найдено, Х1 С 71,34; Н 7,89;

М 6,38.

Пример 8. 4- (1-(2-Пиперидинофенил) -1-бутил) -амин окарбонилметил)-фенилуксусной кислоты.

19

Найдено, : С 71,14; Н 7,57;

N 6,49; сложный метилоный эфир 4- ((1-(2-пипе ридинофенил) †. 1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты

Выход 63,2 от теории. т.пл.147148 С.

Вычислено, : С 73,50; Н 7,90;

N 6,86

Найдено, : С 73,66; Н 7,88;

N 6,80; сложный н-бутиловый эфир 4- ((1-(2пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 50,9Х от теории, т.пл. 117119 С (простой эфир).

Вычислено, : С 74,63; Н 8,50;

N 6,22

Найдено, Х: С 74,49; Н 8,46;

N 6,14; сложный этиловый эфир 3-хлор-4- ((1†(2-пиперидинофенил)-2-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты

Выход 14,9Х от теории, т.пл. 20 С

Вычислено; м/е = 456/458 (1хлор)

Найдено: м/е = 456/458 (1 хлор); сложный этиловый эфир 4- (1-(2-пипе ридинофенил)-4-пентен-1-ил)-аминокар бонилметил)-бензойной кислоты

Выход 18,9Х от теории, т.пл.103105 ОС.

Вычислен о, .: С 74, 62; Н 7, 89;

N 6,45

Найдено, : С 75,01; Н 8,10;

N 6,26; сложный этиловый эфир 4- ((1-(3-хлор-2-пиперидинофенил)-1-этил)-аминокарбонилметил)-бенэойной кислоты

Выход 58,0 от теории, т.пл. 166168 С.

Вычислено, Х: С 67,20; Н 6,81;

Cl 8,27; N 6,53

Найдено, : С 67, 17; Н 6,85;

С1 8,17; N 6,45

Пример 7 ° Сложный этиловый эфир 4- ((1-(5-нитро-2-пиперидинофенил) -1-бутил) -аминокарбонилметил 1-бензойной кислоты.

К перемешиваемому раствору 15,1 r (54,4 ммоль) 1-(5-нитро-2-пиперидинофенил)-1-бутиламина и 8,46 мл SO (61,4 ммоль) триэтиламина в 55 мл сухого метиленхлорида добавляют по каплям раствор 14,6 г (64,6 ммоль) хлорида 4-этоксикарбонил-фенилуксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида в N . течение 30 мин, причем температура о не цревышает 30 С. Затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной темНагревают в течение 90 мин с обратным холодильником 3,0 r (15,45 ммоль) и-фенилен-диуксусной кислоты и 10 мл тионилхлорида и выпаривают под вакуумом. Сырой хлорангидрид дикислоты растворяют в

100 мл метиленхлорида. К этому раствору добавляют каплями при 10-15 С раствор 3,6 г (15,45 ммоль) 1-(2-пиперидинофенил)-1-бутиламина. По истечении 2 ч выпаривают под ваку21

1170

20 умом при комнатной температуре и остаток распределяют между 100 мл холодного 5 -ного натрового щелока и зтилацетата. Фильтруют через кизельгур и отделяют органическую фазу.

Щелочно-водяную фазу доводят полуконцентрированной соляной кислотой до значения рН 5,5 и экстрагируют э гилацетатом. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат выла- tg ривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колойне на силикагеле (хлороформ/метанол = 20/л).

Выход 0,10 г (1,6Х от теории), т, пл. 136-140 С (ацетонитрил и простой эфир) .

Вычислено, Х: С 73,50; Н 7,90;

N 6,86.

Найдено, %3 С 73,171 Н 8,101

N 6,85.

Пример 9. Сложный этиловый эфир 4- ((2-метил-1-(2-пиперидинофенил)-1-пропен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

К раствору 6,17 r (26,8 ммоль) 25 свежеполученного изопропил-(2-пиперидинофенил)-кетимина к 62 мл ацетонитрила добавляют 5,58 r (26,8ммоль)

4-этоксикарбонилфенилуксусной кислоты, 8,43 г (32,2 ммоль) трифенилфосфина, 11,2 мл (80,4 ммоль) триэтиламина и 2,6 мл (0,0268 моль) четыреххлористого углерода и перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре.

Затем выпаривают под вакуумом и распределяют между этипацетатом и водой.

Высушенный и отфильтрованный экстракт этилацетата выпаривают под вакуумом.

Остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (толуол/этил 40 ацетат 5/л).

Выход 3,0 r (26,6 от теории), т.пл. 82-84 С (простой эфир).

Вычислено, Х1 С 74,26; Н 7,67;

N 6,66

Найдено,XI С 74,20; Н 7,49;

N 6,56.

Аналогично примеру 9 получают следующие соединения: сложный этиловый эфир 4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-пентен-1-ил)-аминокарбонилметил 1-бензойной кислоты

Выход 16Х от теории, т. пл. 9497 С (этанол).

Вычислено, Х: С 74,62; Н 7,89; 55

N 6,45

Найдено, .: С 74,75; Н 7,71;

Б 6,24;

969 22 сложный этиловый эфир 4-((1-(2-пиперидинофенил)-1-гексен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты. .Выход 27,4 . от теории, т.пл.

83-85 С (этанол).

Вычислено, Х1 С 74,97; Н 8,09;

N 6,24

Найдено, Хг С 75,42; Н 7,95;

N 6,00; сложный этиловый эфир 4-((1-(2-пиперидннофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил 1-бензойной кислоты.

Выход (липофильный изомер в форме Е) 4,1Х от теории, т.пл. (20 С.

Вычислено: м/е 420.

Найдено1 м/е 420.

Выход (липофильный изомер в фор« ме Z) 51, 9Х от теории, т. пл. 115117 С (этанол) .

Вычислено, Х: С 74,26: Н 7,67;

N 6,66

Найдено, : С 73,85; Н 7,59;

N 6,44; сложный этиловый эфир 4- ((2-фенил-1-(2-пиперидинофенил)-этен-1-an)-аминокарбонилметил)-бензойной кис лоты.

Выход (липофильный изомер в фор ме E) 4 от теории, т..пл. 75-77 С (простой эфир/петролейный эфир).

Вычислено, Xt С 76,90; Н 6,881

N 5,98

Найдено, Xf С 77,311 Н 7,20;

N 5,93

Выход (меньшее количество липофильного изомера в форме Е) 42,7Х от теории, т.пл. 157-160 С (этанол).

Вычислено, : С 77,19; Н 6,95;

N6.,,02; сложный этиловый эфир 4- ((3-фенил-1— (2-пиперидинофенил) -1-пропен-1-ил)"

-аминокарбонилметил 1-бензойной кислотыы.

Выход 62,6 от теории, т.пл.(20С.

Вычислено: м/е = 482 . Найдено: м/е = 482; сложный этиловый эфир 4- ((1-(2-(3,3-диметил»пиперидино)-фенил-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 33Х от теории, т.пл. 113"

116 С (этанол).

Вычислено, : С 74,97; Н 8,09;

N 6,24

Найдено; Х:С 75,37; Н 7,93;

N 6,03; сложный этиловый эфир 4-((f-(6-метил-2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)т .пл. 196Выход 60,8Х от теории, 198 С (простой эфир).

SS Вычислено, Х: С 69,68;

N 7,07

Найдено, Х:С 59,72; Н

N 6,71;

Н 7,12;

6,52;

23 11709

-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 60,4Х от теории (в форме Е), т.пл. 95-96 C.

Вычислено, Х; С 74,62; Н 7,89; ,N 6,45. м/е = 434; м/е = 434.

Найдено, Х: С 74,44; Н 8,00;

N 6,59.

Пример 10. Сложный этиловый 10 эфир 4-((1-(2-пиперидино-фенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Нагревают перемешиваемый раствор

19,0 г (82,46 ммоль) свежеполучен- 15 ного (2-пиперидинофенил)-пропил-кетимина и 11,5 мл (82,46 ммоль) триэтиламина в 190 мл свободного от воды толуола до 85 С,затем добавляют по каплям в течение 10 мин раствор 20

18, 7 г (82, 46 ммоль) хлорида 4-этокси-карбонил-фенилуксусной кислоты в

95 мл безводного толуола и.перемео шивают в течение 30 мин при 95 С.

Затем охлаждают до температуры 20 С 25 и два раза экстрагируют путем встряхивания. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают ее под вакуумом. Остаток очищают путем многократной хроматографии на З0 колонне (толуол/ацетон = 20/ 1 и

S0/1) .

Выход (жирорастворимый изомер, вид Е) 11,2 г (23,6Х от теории), т.пл. 20 С (желтое, вязкое масло медового цвета).

Вычислено, Х: С 74,26; Н 7,67;

N 6,66.

Найдено, Х: С 73,90; Н 7,92;

N 6,91.

Выход (меньшее количество липофильного изомера в форме Z) 15,9 г (33,5Х от теории), т.пл. 114-116 С.

Найдено, Х: С 74,02; Н 7,69;

N 6,85.

Пример 11. 4- ((1-(2-Пипери. динофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота.

Перемешивают смесь 1,2 r (2,84 ммоль) сложного этилового эфира

4-g(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты и 4, 26 мл н. натроваго щелока в 12 мл этанола в течение 1 ч при 60 С, нейтрализуют 4,26 мл

1 н. соляной кислоты и выпаривают этанол. Распределяют ее между этилацетатом и водой. Органический экст-, 69 24 ракт сушат, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из этанола.

Выход 0,50 г (44,6Х от теории), т.пл. 213-215 С.

Вычислено, Х: С 73,07; Н 7,66;

М 7,10

Найдено,Х.: С 73,18; Н 7,51;

N 7,10.

Аналогично примеру 11 получают следующие соединения:

4-((1-(2-пиперидинофенил)-1-пентил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 70,2Х от теории, т.пл. 213215 С (ацетон).

Вычислено, Х: С 73,50; Н 7,90;

N 6,86

Найдено, Х: С 73,71; Н 7,70;

N 6,90;

4- ((1- (2-пипер идинофенил) -1-гексил)—

-аминокарбонилметил -бензойная кислота.

Выход 72,6Х от теории, т.пл. 197200 С (ацетон).

Вычислено, Х: С 73,90; Н 8,11;

N 6,63

Найдено, Х:С 73,83; Н 7,93;

N 6,77;

4- ((2-фенил-1-(2-пиперидинофенил)-1-этип)-аминокарбонилметил|-бензойная кислота.

Выход 68,7 от теории, т.пл. 214215 С (этанол).

Вычислено, X: С 75,99; Н 6,83;

N 6,33

Найдено, X: С. 75,70 Н 6,60;

N 6,32 ;

4- ((3-фенил-1- (2-пиперидинофенил) -1-пропил) -аминокарб онилметил)-бензойная кислота

Выход 67,7Х от теории, т.пл. 167170 С (этилацетат).

Вычислено, Х: С 76,29; Н 7,06;

N 6,14

Найдено, Х: С 76,56; Н 7,06; ,N 6,23;

4- 2-метокси-1-(2-пиперидинофенил)-1-этил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

969

25 II70

4- ((1-(2-пиперидинофенил)-4-пентен-1-ил)-амннокарбонилметил)-бенэойная кислота х 0,67 Н О.

Выход 30,7Х от теории, т.пл. 193197 С (простой эфир и петролейный S эфир).

Вычислено, Х3 С 71,74; H 7,38;

N 6,69

Найдено, Xt С 7 1,63; Н 7,2 1;

4-((1-(2-(3,3-диметилпиперидино)-фенил)-1-бутил)-аминокарбонилметилj-бенэойная кислота.

Выход 48,2Х от теории, т.пл. 168170 С (петролейный эфир). 15

Вычислено, Х:С 73,91; Н 8,11;

N 6,63

-Найдено Xt С 73,51; Н 7,89;

N 6,32;

4- ((1-(3-метил-2-пиперидинофенил)- 20

1-бутил) -аминокарбонилметилj-бензойная кислота..

Выход 53X ат теории, т.пл. 179182 С.

Вычислено, Xt С 73,50; Н 7,90; 25

N 6,86

Найдено, Xt С 73,50; Н 7,82;

N 7,01

4- ((1-(4-метил-2-пиперидинафенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бен = зойная кислота

Выход 85 6Х от теории, т.пл. 170172 С.

Вычислено, : С 73,50; Н 7,90;

N 6,86

Найдено, Х С 73,25; Н 7,64;

N 6,89;

4- (1-(5-метил-2-пиперидинафенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил j-бензойная кислота

Выход 62,1 от теории, т.пл. 219221 С.

Вычислено, Xt С 73,50; Н 7,90;

N 6,86

Найдено, Xt С 73,20; Н 7,74;

N 6,89;

4- ((1-(6-метил-2-пиперидинофенил)-1—

-бутил)-аминокарбонилметил3-бензойная кислота х 0,3 Н О.

Выход 893 от теории, т.пл. 158160 С.

Вычислено, Х: С 72,53; Н 7,93;

Ы 6»77

Найдено, XtC 72,40; Н 7,91;

Я 6,92; 55

4- ((1- (3-хлор-2-пиперидинофе нил) -1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 70 . от теории, т.пл. 189-.

191 С.

Вычислено, .: С 67,20; Н 6,81;

Cl 8»27 N 6»53

Найдена, Х: С 67,30; Н 6,85;

Cl 8,36; N 6,58;

4- ((1-(4-хлор-2-пиперидинофенил)—

-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бенэойная кислота.

Выход 57,8 от теории, т.пл. 188189 С.

Вычислено, Х1 С 67,20; Н 6,81;

Cl 8»27; N 6»53

Найдено, : С 66,90; Н 7,00;

Cl 8,22; N 6,53;

4- ((1-(5-хлор-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бенэойная кислота

Выход 81,6 от теории, т.пл. 226229 С.

Вычислено, : С 67 20; Н 6,81;

Cl 8,27; N 6,53

Найдено, : С 67,17; Н 6 59;

С1 8 51; N 6,60;

4- ((1-(6-хлор-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 69,4 от теории, т.пл. 150153 С.

Вычислено, Х: С 67,20:. Н 6,81;

Cl 8,27; N 6,53

Найдено, .: С 67,18; Н 6,19;

Gl 8,42; N 6,77;

4- ((1-(4-бром-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)1-бензойная кислота.

Выход 84,4 от теории, т.пл. 198201 С.

Вычислено, : С 60,89; Н 6,17;

Br 16»88» N 5»92

Найдено, Х: С 60,88; Н 5,98;

Br 17,20; N 5,98;

4- E(1 (5-бром-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 90,7Х от теории, т.пл. 232235 С.

Вычислено, Х:С 60,89; Н 6,17;

Br 16,88; N 5,92

Найдено, Х: С 60,97; Н 6,13;

Br 16,85; N 5,90;

4-((1-(4-нитро-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

Выход 70,9 от теории, т.пл. 188190 С.

Вычислено, Х; С 65,59; Н 6,65;

N 9,56

1170

35

27

Найдено, Х: С 65,30; Н 6,44;

N 9,53;

4- ((1-(5-нитро-2-пиперидинофенил)—

-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

Выход 90,7 . от теории, т.пл. 2255

227 С.

Вычислено, : С 65,59; Н 6,65;

N 9,56

Найдено,. Х: С 65,80; Н 6,61;

N 9,72;

4- ((1-(4-окси-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бенэойная кислота х 0,5 Н,О

Выход 85,7 от теории, т.пл. pasмягчение, начиная с 70 С (пена) ° о 15

Вычислено, Х: (x 0,5 Н О): С 68,71;

Н 7,45; М 6,68

Найдено, Х: С 68,63; Н 7,55;

N 6,26;

4- ((1-(5-окси-2-пиперидинофенил) -1бутил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

Выход 89,3Х от теории, т.пл. 186190 С.

Вычислено, : С 70,22; Н 7,37;

N 6,82

Найдено, Х: С 70 31; Н 7 58;

N 6,51;

4- (1-(4-ме токси-2-пиперидинофенил)—

-1-бутил) -амико карб он илметил )-бензой30 ная кислота.

Выход 78,6 . от теории, т.пл. 185187 С.

Вычислено, : С 70,73; Н 7,60;

N 6,60

Найдено, oi С 70,46; Н 7,77;

N 6,56;

4- ((1-(6-метокси-2-пиперидинофенил)—

-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бенэойная кислота

Выход 75Х от теории, т.пл. 184185 С (раэложение) .

Вычислено, :С 70,73; Н 7,60;

N 6,60

Найдено, : С 70,52; Н 7,50;

N 6,70;

4- ((1-(2-пирролидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил )-бензойная кислота.

Выход 64,5Х от теории, т.пл. 200.50

203 С.

Вычислено, : С 72, 61; .Н 7, 42;

N 7,36

Найдено, : С 72,64; Н 7,50;

7 38 55

4- ((1-(2-(4-метил-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

969 28

Выход 81,4 от теории, т.пл. 197201 С.

Вычислено, :С 73,50; H 7,90;

N 6,86

Найдено, Х: С 73,90; Н 8,06;

N 7,001

4- ((t-(2-гексагидроаэепинофенил)-1-бутил)-аминокарбонил -бензойная кислота.

Выход 65,6Х от теории, т.пл. 199202 С.

Вычислено, : С 73,50; Н 7,90;

N 6,86

Найдено, Х:С 73,50; Н 7,90;

N 6,76;

4- ((1-.(4-фтор-2-пиперидинофенил)-t-бутил)-аминокарбрнилметил)-бензойная кислота.

Выход 87,t от теории, т.пл. 204207 С.

Вычислено, Х1 С 69,88; Н 7,09;

N 6,79

Найдено, .: С 70,25; Н 7,02;

N 7,12;

4- ((1-(5-фтор-2-пиперидинофенил)-1

-бутил)-аминокарбонилметил)-бен ойная кислота.

Выхсд 53,9Х от теории, т.пл. 200202 С.

Вычислено, :С 69,88; Н 7,09;

N 6,79

Найдено, Х: С 69,67; Н 7,24;

N 6,90;

3-хлор-4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бенэойная кислота.

Выход 51Х от теории, т.пл. 165168 С, Вычислено, : С 67,20; Н 6,81;

6,53. м/е = 428/430 (1 хлор); м/е

428/430 (1 хлор,)

Найдено, Х: С 66,92; Н 6,69;

6,55;

4- P(1-(3-метил-2- пиперидинофенил)-1-этил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота

Выход 79 от теории, т.пл. 2302310С

Вычислено, Х: С 72,60; Н 7,42;

N 7,36

Найдено, Х: С 72,75; Н 7,58;

И 7,30;

4- ((1-(3-хлор-2-пиперидинофенил)—

-1-этил-аминокарбонилметил -бензойная кислота

Выход 54 от теории, т.пл. 192195 С (75Х-ный водный этанол).

1170969

30

Вычислено, Х: С 65,91; Н 6,28;

С1 8,84; N 6,99

Найдено, Х: С 66,00; Н 6,44;

Cl 8,67; N 6,78.

Пример 12. 4- ((2-Метил-1- 5

-(2-пиперидинофенил)-1-пропен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Перемешивают смесь 3,5 r (8,3 ммоль) сложного этилового эфира 4- C(2-ìåòèë-!-(2-пиперидинофенил)-1-пропен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты и 12,5 мл

1 н.натрового щелока в 35 мп этанола . в течение 2 ч при 6G С. Нейтрали- !5 зуют 12,5 мл соляной кислоты, выпаривают под вакуумом и распределяют между этилацетатом и водой. Высушенный фильтрированный органический экстракт выпаривают под вакуумом. 20

Остаток выкристаллизовывают из этанола.

Выход 2,4 r (73,6Х от теории), т.пл. 188-191 С.

Вычислено, : С 73 44; Н 7,19; 25

N 7,14.

Найдено, Х: С 73 60; Н 7 19;

N 7,02.

Аналогично примеру !? получают следующие соединения: (E)-4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил) -бензойная кислота.

Выход 71,5Х от теории, т.пл.

188-190 С.

Вычислено, Х: С 73,44; Н 7,19

N 7,14

Найдено, Х: С 73, 15; Н 7, 13;

N 7,10.

Олефиновый протон: Н-ЯМР (CDC1, ):

6 = 6,42 млн.ч.; (Е)-4- (1-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 57,8Х от теории, т,пл . 174- 45 l75 С (этанол).

Вычислено, Х: С 73,44; Н 7,19;

N 7,14

Найдено, Х: С 73 54; Н 6,97;

7у17. 50

Олефиновый протон: 1Н-ЯМР (CDCl,):

Ь = 5,60 млн.ч.; (E)-4-(2-фенил-1-(2-пиперидинофенил)-этен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота х к 04 НО. 55

Выход 33 2Х от теории, т.пл. 16516 7 С (простой эфир и петролейный эфир).

Вычислено Х: (х 0,4 Н О): С 75,11;

Н 6,48; N 6,26

Найдено, Х: С 75,22; Н 6,39;

N 6,26.

Олефиновый протон: Н-ЯИР (CDCl ):

5 > 6,9 млн.ч,; (Е)-4-C(2-фенил-l-(2-пиперидинофенил)-.

-этен-1-ил)-амннокарбонилметил 1-бензойная кислота х 1 Н О.

Выход 72Х от теории, т.пл. 182185 С (метанол).

Вычислено, Х: (х 1 Н О): С 73,34;

Н 6,60; N 6,11.

Найдено, Х: С 73,55; H .6,45;

N 6,00.

Олефиновый протон: Н-ЯМР (CDC1,):

6,50 млн.ч.;

4- ((3-фенил-1-(2-пиперидинофенил)-1-пропен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 48,3Х от теории, т.пл. 162164 С (простой эфир) в 2-форме.

Вычислено, Х:С 76,63; Н 6,65;

N 6,16

Найдено, Х: С 76,30; Н 6,47; .

N 6,31. .Олефиновый протон: Н-ЯМР (CDC1 ):

Ь=5,80 млн.ч.;

4-t(1-(2-(3,3-диметил-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 64, 1Х от теории, т.пл. 152153 С (этилацетат) в Z-форме.

Вычислено, Х: С 74,26; Н 7,67;

N 6,67

Найдено, Х: С 73,93; Н 8,57;

N 6,50

Олефиновый протон: Н-ЯМР (CDCl ):

6 = 5,55 мнн.ч.; (Z)-4- ((1-(6-метил-2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 53 3Х от теории, т.пл . 142145 С.

Вычислено, Х: С 73,66; Н 7,44;

N .6,89

Найдено, Х: С 73,56; Н 7,73;

N 7,15.

Олефиновый протон, Н-ЯМР (CDCl ):

6 = 5,38 млн.ч.

Пример 13. Сложный этиловый эфир (+)-4- C(1-(3-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

К перемешиваемому раствору 2,58 г (11, 1 ммоль) (+)-1-(2-пиперидинофенил)-1-бутиламина (т.кип,од 87 С;

ee = 86 (жидкостная хроматография

1170 после введения (+)-1-фенилэтил-изоцианата) в 26 мл ацетонитрила добавляют по очереди при 20 С 2,3 1 r (1 1, 1 ммоль) 4-этоксикарбонил-фенил-

-уксусной кислоты, 3,50 г (13,3ммоль) трифенилфосфина, 4,60 мп (33,9 ммоль) триэтиламина и 1,03 мл (11,1 ммоль) четыреххлористого углерода. По исо течении 14 ч при 20 С и по истечении 1,5 ч при 40 С выпаривают под вакуумом и распределяют между водой и простым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют ее и выпаривают под вакуумом.

Остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (толуол:ацетон = 6:1).

Выход 2,63 r (56X от теории), т.пл. 188-120 С.

Вычислено, Х: С 73,90; Н 8, 11;

N 6,63

Найдено, Х: С 74,02; Н 7,97;

N 6,51 (Ы7р= 9,2 (с = 1; метанол).

Аналогично примеру 13 получают сложный этиловый эфир (-) -4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонил)-бензойной кислоты, получен-. ный из (-)-4-(2-пиперидинофенил)—

-1-бутилаиина х 1,4 НС1(Ы В= — 20,0 30 (с = 1, метанол).

Т.пл, 90-100 С; ее = 80 (жидкостная хроматография после введения основания с (+)- (1-фенэтил-изоцианатом)1. .35

Выход 52,6Х от теории, т.пл. 115120 C.

Вычислено, Х: С 73,90; Н 8,11;

N 6,63

Найдено, Х: С 73,83; Н 8,01; 40

N 6,47 ° (d3 > = -9,0 (с = 1, метанол).

Пример 14. Сложный этиловый эфир (+)-4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бенэойной кислоты.

Суспендируют 1,0 r (3,27 ммоль) дигидрохлорида (+) -1- (2-пипериди нофенил)-1-бутиламина, (foL) > = +18, 7 50 (с 1, метанол); т.пл. начиная с

115 С разложение;ее = 91,6 (жидкофазная хроматография после реакции основания с (+)-1-фенэтил-изоциана- .

I том ) в 6 мл метиленхлорида, добав- И ляют при перемешивании 1,4 мл (10 (l0 имоль) триэтиламина и затем добавляют* каплями раствор 0,82 г (3,64

969 32 (3,64 ммоль) хлорида 4-этоксикарбонилфенилуксусной кислоты в 2,4 мл метиленхлорида, причем температура реакции повышается с 22 С до 38 С.

Затем перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и проводят экстракцию путем встряхивания: два раза с 10 мл воды, один раз с

10 мл 2 н. соляной кислоты и один раз с 10 мл воды.

Органическую фазу сушат над суль= фатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (толуол:ацетон = 6/1).

Выход 0,53 г (38,2Х от теории), т.пл. 120-122 С.

Вычислено, Х: С 73,90; Н 8,11;

N 6,63

Найдено, Х: С 73,96; Н 7,98=

М 6,61. (oL7 = 9,0 (с = 1, метанол).

Пример 15. (+)-4- ((1-(2-Пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Перемешивают в течение 2 5 ч в о

У расплаве при 65 С 2,0 г (4,73 ммоль) сложного этилового эфира (+)-4-1 (1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аиинокарбонилметил)-бензойной кислоты (Ldl > = 9,2 (с = 1), метанол) ) в

20 мл этанола вместе с 7,0 мл 1 н. натрового щелока. Охлаждают и добавляют 7,0 мл 1 н. соляной кислоты.

Отфильтровывают медленно выделяющиеся кристаллы, промывают водой и сушат при 100 С/4 торр.

Выход 1,65 г (88,2Х от теории), т.пл. 185-187 С.

Вычислено, Х: С 73,07; Н 7,66;

N 7,10

Найдено, X: С 72,90; Н 7,80;

N 7,17. ((lj 11 = 7,9 (с = 1, метанол) .

Аналогично примеру 15 получают (-) -4- ((1- (2-пиперидинофе нил) -1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота.

Выход 80Х от теории, т.пл. 187190 С.

Вычислено, Х.: С 73,07; Н 7,66;

Ы 7, 10

Найдено, X: С 72,98; Н 7,44;

М 7,22. ((03 =, -7,9 (с = 1, метанол).

Пример 16. 4- (1-(2-ПипеРидинофенил)-1-бутил) -аминокарбонилметил -бензонитрил.

33

Получают из 1-(2-пиперидинофенил) — 1-бутиламина и 4-цианофенилуксусной кислоты аналогично примеру 6.

Выход 57,3% от теории, т.пл. 147148 С.

Вычислено, %: С 76,76; Н 7,78;

iN 11,19 °

Найдено, %: С 76,46; Н 7,81;

N 11,10.

Аналогично примеру 16 получают

4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-4-толил-уксус ную кислоту.

Выход 60,4% от теории, т.пл.

f 50-153 С.

Вычислено, %: С 79,08; Н 8,85;

N 7,68

Найдено, %: С 78,97; Н 8,58;

N 7,77.

Пример 17. 4-((1 †(2 †пипери. ринофенил) — 1-бутил)-аминокарбонилметил)-коричная кислота.

Получают щелочным омылением сложного этилового эфира 4- ((2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил1-коричной кислоты аналогично примеру 11.

Выход 64% от теории, т.пл. 180183 С.

Вычислено, %: С 74,26; Н 7,67, N 6,66

Найдено, %: С 74,03; H 7,47;

N 6,80.

Пример 18. 3-(4 - ((1 †(2-Пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил )-фенил)-пропионовая кислота.

Получают щелочным омылением сложного этилового эфира 3-(4- (2-пиперидинофенил) — 1-бутил)-аминокарбонилметил-)geHwrj-пропионовой кислоты аналогично примеру 11.

Выход 50% теории, т.пл. 131-133 Ñ

Вычислено, %:С 73,90; Н 8,11;

N 6,63

Найдено, %: С 73,82; Н 8,07;

N 6,41.

Аналогично приведенным примерам получают следующие соединения, 4-(Н-(о -(4-окси-фенил)-2-пиперидинобензь л )-аминокарбонилметил)-бензойную кислоту, т.пл. 202-204 С. сложный этиловый эфир 4-(N-(5-окси- Ы -фенил-2-пиперидино-бензил)-аминокарбонилметил3-бензойной кислоты, т. пл. 191-193 С;

170969 34

4- Ю-(-4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил1-аминокарбонилметил)-бензиловый спирт, т.пл. 144-146 С;

4-(N-(d-фенил-2-пиперндинобензил)

5 -аминокарбонилметил)-бензиловый спирт, т.пл. !43-145 С; 4-(N-(g -(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил1-аминокарбонилметил1-бензальдегид, т.пл. 144-146 С;

4-(N-(Ы-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил1-бензальдегид, т.пл. 168-170 С ;

4-(М-(oL -(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил1-аминокарбонилметил)-бенз15 альдегид, т.пл. 145-146 С;

4-(N-(a-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензалвдегид, т.пл. 170 С; сложный этиловый эфир 4-(И-Pg †(420 -метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил1-коричной кислоты, т.пл. 176-180ОС; сложный этиловый эфир 4-(N-(о1-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил1-.коричной кислоты, т.пл. 159161 сложный этиловый эфир 4-(N- jet- (3-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кис30 лоты, т.пл. 158-159 С; сложный этиловый эфир 4-(N-(2†(3,5-цис-диметил-пиперидино)-5-нитро-Ы-фенил-бензил)-аминокарбонилметил )-бензойной кислоты, т.пл. 17035 173 С;

4- (N-((4-метил-фенил) -2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил1-бензойную кислоту, т.пл. 226-228 С;

4-(N-(2-(2-метил-пиперидино-)-о 1

40 -фенил-бензил|-аминокарбонилметил3-бензойную кислоту, т.пл. 246-248 С.

4-(И-(2-(3-метил-пиперидино-)-а-фенил-бензил1-аминокарбонилметил)-бензойную кислоту, т.пл. 228-230 С; сложный этиловый эфир 4-(N-(Z- (4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)- .

-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты, т.пл. 175-177 С; сложный этиловый эфир 4-tN-(l-(450 -метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-Зензойной кислоты, т.пл. 177- 179 С; сложный этиловый эфир 4-(N-(5-метил-aL-фенил-2-пиперидино-бензил)55 -аминокарбонилметил1 -бензойной киспоты, т.пл. 170-173 С; сложный этиловый эфир 4-(И-(5-хлор-oL-(2-хлор-фенил)-2-пиперидинобензил)35 !170969

-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты, т. пл. 213-215 С; сложный этиловый эфир 4-(N-5-хлор- к

-2-(3 5-цис-диметил-пиперидино)-а(т.

-фенилбензил) -аминокарбонилметил 1-бензойной кислоты, т.пл. t88-191 С;

3- (4-(N- (oE- (4-метил-фенил) -2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил 1- т.

-фенил3-пропионовую кислоту, т.пл.

146-148 С;

10 ни

3-1 4-(0-9 "фенил-2-пиперидинобен- -а зил)-аминокарбонилметил 3-фенил j-про- ты пионовую кислоту, т.пл. 97-99 С; иатриевая соль 4-(М-(-метил-фенил)-2"пиперидино-бензил)-аминокарбо- 15 -а нилметил3-бенэойной кислоты, т.пл. ло

295-300 С; этаноламиновая соль 4-1И-(о -(4- -(-метил-фенил) -2-пиперидинобензил)- . —

-аминокарбонилметил 1-бензойной кис- 20 зо лоты, т. пл, 188-191 С; (э диэтаноламиновая соль 4-(N-(al-(4Р

-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)- фе

-аминокарбонилметил)-бензойной кцсме лоты, т.пл. 178-180 С; 25 15 триэтаноламиновая соль 4- fN-(о -(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)- . фе

-аминокарбонилметил)-бензойной кис- ме лоты, т. пл. 60-165 С; !4 этилендиаминовая .соль 4-(N-(oL-(4- 30

-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)- -1—

-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты, т. пл. 160-163 С; 120 сложный этиловый эфир 4-(N-(5-метокси-с -фенил-2-пиперидинобенэил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты, т.пл. 123-125 С

У сложный этиловый эфир (Е)-4+ t-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)—

-аиинокарбонилметил)-бензойной кислоты, т.пл. 20 С;

Кую сложный этиловый эфир (Z)-4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты, т.пл. t 15-117 С;

45 лот сложный этиловый эфир (Е)- и (2) -4- ((1- (6-ме тил-2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты Š— сложный эфир. Вычислено: м/е = 434; найдено; м/е =. 434.

Z-сложный эфир. Найдено, м/е

434, -а

Сложный этиловый эфир 4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил-аминокарбонилметил7-бензойной кислоты, т.пл, 126-128 С;

36 сложный этиловый эфир 4-1(1-(2пиперидинофенил) — 1-пентил) -аминоарбонилметил)-бензойной кислоты о

В пл. 117-120 С (простой эфир); сложный этиловый эфир 4. — ((1-(2пиперидинофенил)-1-гексил)-аминорбонилметил3-бензойной кислоты; пл. 108-110 С (простой эфир); сложный этиловый эфир 4- ((2-фел-1-(2-пиперидинофенил) — i этил)— минокарбонилметил1-бензойной кислот. пл. 161-162 С (этанол); сложный этиловый эфир 4-((3-фел-1-(2-пиперидинофенил)-f-пропил)минокарбонилметил -бензойной кисты. т.пл. 118-119 С (этанол); сложный этиловый эфир 4- ((1-(23,3-диметил-пиперидинофенил)—

-бутил)-аминокарбонилметил)-бенйной кислоты, т.пл. 140-141 С танол);

4- ((1-(2-(3,3-диметил-пиперидинонил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилтил)-бензойную кислоту, т.пл. 1523 С (этилацетат) в форме (Z); (Z)-4-(1-(6-метил-2-пиперидинонил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилтил)-бензойную кислоту, т. пл. 1425 С;

4- ((1- (4-амино-2-пиперидинофенил)—

6утил) -амико кар бонилметил) -бе из ойю кислоту х 0,5 Н О, т.пл. 118 ОС °

У сложный этиловый эфир 4- ((1-(4ино-2-пиперидинофенил) -1-бутил)инокарбонилметил3-бензойной кисы, т.пл. 145-146 С (простой эфир етролейный эфир);

4- ((1-(5-амино-2-пиперидинофенил)бутил)-аминокарбонилметил -бензойкислоту, т.пл . 227-230 С; сложный этиловый эфир 4-((1-(5мино-2-пиперидинофенил)-1-бутил)аминокарбонилметил.1-бензойной кисы, т.пл. 162-165 С. сложный этиловый эфир 4- ((1-(5ор-2-пиперидинофенил)- 1-бутил)минокарбонилметил)-бензойной лоты, т.пл. 137-140 С (простой р); сложный этиловый эфир 4- f(t-(4ор-2-пиперидинофенил) - t -бутил)минокарбонилметил)-бензойной кислоты, т.пл. 123-125 С; сложный этиловый эфир 4- ((f-(5-бром-2-пиперидинофенил)-1-бутил)—

-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты, т.пл. 140-142 С;

1170969

37 сложный этиловый эфир 4- ((1-(4-фтор-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты, т.пл.. 110-112 С; сложный этиловый эфир 4- ((1-(5- 5 — фтор-2-пиперидинофенил)- 1-бутил)—

-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты, т.пл. 127-129 С;

4- ((1-(4-фтор-2-пиперидинофенил)-этил)-аминокарбонилметил)-бенэойную кислоту, т.пл. 172-175 С; сложный этиловый эфир 4- ((1-(4-метокси-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кис. лоты, т.пл. 115-117 С; 15 сложный этиловый эфир 4- ((1-(5-метокси-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты, т.пл. 142-145 С; сложный (2,3-диокси-пропил)эфир- 20

-4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты, т.пл. 120-122 С; сложный (2-окси-этил)эфир-4- ((1—

-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-амино- 25 карбонилметил)-бенэойной кислоты, т.пл. 125-127 С; сложный (2-метокси-этил)эфир 4— ((1-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты, M т.пл. 120- 123 С; сложный (2-никотиноилокси-этил)эфир 4-((1-(2-пиперидинофенил)-I-бутил)-аминокарбонилметил )-бензойной кислоты, т.пл. 132-135 С;

4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензиловый спирт, т.пл. 152-154 С;

4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензальдегид, 411 т.пл. 142-145 С; сложный этиловый эфир 4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-коричной кислоты, т.пл. 135-. о

137 С (простой эфир и петролейный 4> эфир); сложный этиловый эфир 3-(4-j(2-пиперидинфенил)- I áóòèë)-аминокарбонилметил)-фенил)-пропионовой кислоты, т.пл . 98-99 С (петролейный эфир); сложный этиловый эфир 4- ((ь|.-амино. карбонил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил3-бензойной кислоты, т.пл. 160-162ОС (ацетон); сложный этиловый эфир 4- ((Ы-циано-

-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойнойкислоты,т.пл.114-117С простой эфир/петролейный эфир

38

4- f(o(-циано-2-пиперидинобензил)—

-аминокарбонилметил 1-бензойную кислоту, т.пл. 176-180 С (разложение)

4- (1- (2-пиперидинофенил)- I -áóтил)-аминокарбонилметил)-бензойную кислоту х Н SO т.пл. 192-197 С (разложение);

4-((!†(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил1-бензойную кислоту х 0,5 Н2 SOФ х 1,5 Н2 О, т.пл

180-185 С; разложение при 207-210 С.

Пример 19. 4-(И-j4-(4-окси-фенил)-2-пиперидинобензил)-амино.карбонилметил)-бензойная кислота.

1, 1 г (2 ммоль) 4-(М-(о -(4-бензилокси-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты суспендируют в 200 мл этанола и каталитически дебензилируют при

50 С и давлении водорода 5 бар в присутствии 0,4 г 10Х-ного палладия на угле. Затем отфильтровывают катализатор, сгущают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход

720 мг (66,77 от теории), т.пл. 202204 С.

Вычислено, Х: С 72,95; Н 6,35;

N 6,30

Найдено, 7.: С 72,65; Н 6, 17;

N 6,20.

Аналогично примеру 19 получают сложный этиловый эфир 4-$N-(5-окси-Ы-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 937 от теории, т.пл. 191193 С.

Вычислено, 7: С 73,70; Н 6,82;

N 5,93

Найдено, Е: С 73,52; Н 6 57;

N 5,61.

Пример 20. 4-(И-(о((4-Метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил1-бензиловый спирт.

2,5 г (5,3 ммоль) сложного эти- . лового эфира 4-(N-(aL -(4-метил-фенил)-2-пиперидино-бензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты добавляют порциями к суспензии 0,5 г (13,2 ммоль) алюмогидрида лития в

50 мл абсолютного тетрагидрофурана.

Затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, подвергают разложению путем добавления

4 н. натроного щелока и отфильтровывают от образовавшегося алюмината натрия. Фильтрат сгущают и остаток ,перекристаллизовывают из толуола.

1) 70969

Выход 0,98 г (437 от теории), т. пл. 144-146 С.

Вычислено, 7.: С 78,47; Н 7,53;

N 6,54.

Найдено, 7: С 78,20; Н 7,39; 5

N 6,58.

Аналогично примеру 20 получают

4-(N-fl-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил 1-бензиловый спирт.

Выход 31,5Х от теории, т.пл. 143- 10

1.45 С.

Вычислено, Х: С 78 ° 23; Н 7, 29

N 6,76

Найдено, Х! С 78,13; Н 7,30, N 6,62. 15

Пример 21. 4-10- о(-(4-Метил-фенил)-2-пиперидинобенэил)-аминокарбонилметил1-бензальдегид.

8,85 г (20 ммоль) 4-(N-(a-(4-метил-фенил)-2-пиперидинобенэил -амино- 20 карбонилметил)-бензойной кислоты и

3,25 г (20 ммоль) N,N -карбонилдиимидазола нагревают с обратным холодильником в 100 мл абсолютного тетрагндрофурана в течение 2 ч. Затем сгу- 25 щают и после добавления 50 мл пиридина и 3,7 r (20 ммоль) гидразина

4-толуолсульфоновой кислоты еще раз кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем выливают З0 на ледяную воду, отсасывают и "ысушивают осадок. Полученный таким образом гидраэид толуолсульфоновой кислоты используемой карбоновой кислоты смешивают с 20 г свободного от воды карбоната натрия и затем нагревают в течение 2 ч до темпера:туры 170 С в 50 мл этиленгликоля, Затем подают на воду и экстрагируют хлороформом. Сгущенные экстракты очи-40 щают на силикагеле толуолом и слож ,ным этиловым эфиром уксусной кислоты

5:1 в качестве растворителя.

Выход 1,73 г (21X от теории), т.пл. 144"146 С.

Вычислено, 7:С 78,84; Н 7,09;

N 6 57

Найдено, Х: С 78,95; H 7,19;

N 6,50.

Аналогично примеру 21 получают . 4-PN-(о -фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил7-бензальдегид.

Выход 29Х от кеории, т.пл. 168-.

170 С.

Вычислено, Х: С 78,61; Н 6,84; и 6,79

Найдено, Хг С 78,60; Н 7,00;

N 6,72.

Пример 22. 4-jN-(о -(4-Метил-фенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметил)-бензальдегид.

0,5 г (1,2 ммоль) 4-(Х-(о -(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил -аминокарбонилметил 1-бенэилового спирта добавляют к суспензии 0,4 г (1,5 ммоль) хлорхромата пиридина в

2 мл хлороформа. По истечении 12 ч при комнатной температуре смешивают простым эфиром, фильтруют и сгущенный фильтрат очищают хроматографией на колонне на силикагеле (растворитель:толуол и сложный этиловый эфир уксусной кислоты = 5:1) .

Выход 0,3 г (607. от теории), т.пл. 145-146 С.

Вычислено, %1 С 78,84; Н 7,09;

N 6,57

Найдено, 7: С 78,97; Н 7,12;

N 6,57.

Аналогично примеру 22 получают

4- N-(k-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензальдегид.

Выход 407. от теории, т.пл. 170 С.

Вычислено, Х: С 78,61; Н 6,84;

Я 6,79.

Найдено, %: С 78,59; Н 6,87;

N 6,61.

Пример 23. Сложный этиловый эфир 4- N-(-(-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил1-коричной кислоты. 427 мг (1 ммоль) 4-(И- Г -(4-метил-фенил)-2-пиперидинобенвил)-аминокарбонилметил)-бенэальдегида добавляют к эфирному раствору 450 мг (2 ммоль) сложного этилового эфира диэтилфосфонуксусной кислоты и

f00 мг (2 ммоль) 50Х-ного гидрида натрия. После перемешивания в течение ночи смешивают с водой и экстрагируют хлороформом и очищают хроматографией на колонне толуолом и слож ным этиловым эфиром уксусной кислоты

5:1 в качестве растворителя.

Выход 0,18 r (36X от теории) ° т.пл. 176-180 С»

Вычислено, Х: С 77,39; Н 7,31;

N 5,64

Найдено, Х С 77,64; Н 7,25;

N 5,71.

Аналогично примеру 23 получают сложный этиловый эфир 4-fK-(Û-фенил-, -2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил3-коричной кислоты.

Выход 28,6Х от теории, т.пл. 159161 С.

Вычислено, %: С 77,14; Н 7,10;

N 5,80

Найдено, l С 77,28, Н 7,21;

М 5,65.

Пример 24. 4-(N-(с -(4-Ме- 5 тил-фенил)-2-пиперидинобенэил)-аминокарбонилметил)-коричная кислота.

Получают путем щелочного омыления сложного этилового эфира 4-(N-(-(4-метил-фенил)-2-ниперидинобенэил)-аминокарбонилметил)-коричной кислоты аналогично примеру 3. ! Выход 84 . от теории, т,пл. 173176 С.

Вычислено, : С 76,90; Н 6,88;

N 5,98

Найдено, : С 77,24; Н 7,01;

N 5,64.

Аналогично примеру 24 получают

4-fN-(Û-фенил-2-пиперидинобензил) — 20 ю-аминокарбонилметил)-коричная кислота.

Выход 75 . от теории, т.пл. 177180 C.

Вычислено, .: С 76,62; H 6,65;

Н 6,16

Найдено, : С 76,75; Н 6,57;

N 6,07 °

Пример 25. Сложный этиловый эфир 4-(И- $5-хлор- d, †(2-хлор-фенил)- 30

-2-пиперидинобенэил)-аминокарбонилметил|-бензойной кислоты.

10 ммоль сложного этилового эфира

4-(N- (о -(2-хлор-фенил)-5-нитро-2-пиперидинобенэил- аминокарбонилметил)-бензойной кислоты растворяют в

50 мл диметилформамида и после добавления никеля Ренея гидрируют при

60 С при давлении водорода 6 бар.

Затем отфильтровывают от катализа- 4О тора, сгущают фильтрат и остаток, состоящий иэ сложного этилового эфира 4-(И- $5-амино-oL-(2-хлор-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бенэойной кислоты, растворяют 45 в 100 мл концентрированной соляной кислоте. При охлаждении льдом добавляют раствор 1,0 г (14 ммоль) нитрита натрия в 10 л воды и дополнительно перемешивают в течение 1 ч при о о

0-5 С. Реакционную смесь затем добавляют каплями к раствору 3 г хлорида меди (1) в 25 ь1л концентрированной соляной кислоты. По истечении 1 ч дополнительного перемешивания подще- у лачивают натровым щелоком и экстрагируют хлороформом. Сгущенные экстракты хлороформа очищают хроматогра1170969 42 фией на колонне на :иликагеле в ра. створителе, состоящем иэ толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты 5:1.

Выход 1,5 г (28,6 от теории), т.пл, 213-215 С.

Вычислено, : С 66 28; Н 6,75;

N 5,33; Cl 13,49.

Найдено, : С 66,40; Н 5,91;

N 5,41, Cl 13,40, Аналогично примеру 25 получают сложный этиловый эфир 4-tN-!5 хлор-2-(3,5-цис-диметилпиперидино)-с -фенилбензил)-аминокарбонилметил)-бенэойной кислоты.

Вьход 28 . от теории, т.пл. 188191 С.

Вычислено, : С 71,72; Н 6,80;

N 5,40; Cl 6,83

Найдено, %: С 71,95; Н 6,85;

N 5,35; Cl 6,77.

Пример 26. 3-(4-(N-(о(-4-Метил-фенил)-2-пиперидинобенэил).-аминокарбонилметил)-фенил)-пропионовой кислоты, 0,91 г (2 ммоль) 4-(4-(4-(4-метил-фенил)-2-пиперидинобенэил)-амино,карбонилметил)-коричной кислоты растворяют в 50 мл метанола и после до" бавления 0,5 г палладия (10 -ный на угле) каталитически гидрируют при комнатной температуре и давлении водорода 3 бар. После поглощения во1 дородом отфильтровывают катализатор и перекристаллизовывают из малого количества ацетЬнитрила, Выход 0,68 r (74 от теории), т.пл. 146-148 С. !

Вычислено, ; С 76, 57; Н 7, 28;

N 5,95.

Найдено, : С 76,41; Н 7,19;

N 5,61

Аналогично примеру 26 получают

3- 4-)N-(o(. — фенил-2-пиперидино-бензил)-аминокарбонилметил)-фенил)-пропионовую кислоту.

Выход 65 . от теории, т.пл. 9799 С.

Вычислено, : С 76,30; Н 7,06;

N 6,13

Найдено, %: С 76,35; Н 6,95;

N 5,91.

Пример 27, Натриевая соль

4-(И-Ы(-(4-метил-фенил)- 2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил 1-бенэойной кислоты.

442 мг (1 ммоль) 4-(N-(с -(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-амино43 117 карбонилметил -бензойной кислоты растворяют в 25 мл этанола и смешивают с 1 мл 1 н. натрового щелока.

Затем сгущают под вакуумом, смешивают с 20 мл ацетона, отсасывают от выпавшего осадка и промывают слож5 ным этиловым эфиром уксусной кислоты.

Выход 410 мг (85 .от теории), т.пл. 295-300 С.

Вычислено, :C 72,40; Н 6,29;

Я 6,03

Найдено, Х: С 72,15, Н 6,46;

Н 5,93.

Аналогично примеру 27 получают: этаноламиновая соль 4-(4-(al-(4-метил"

-фенил)-2-пиперидинобенэил)-аминокарбонилметил3-бенэойной кислоты.

Выход 75Х от теории, т.пл. 188191 С °

Вычислено, : С 71,55; Н 7,41;

N 8,34

Найдено, :С 71,16; Н 7,48;

N 8,52;

1 диэтаноламиновая соль 4-(Н-(N-(4"

-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)2S

-аминокарбонилметил)-беизойной кислоты.

Выход 81 от теории, т.пл. 178180 С.

Вычислено, Х: С 70,70; Н 6,86;

N7 73 30

Найдено, : С 70,25; Н 6,75;

N 7,58; триэтаноламиновая соль 4-(N-(о -(4-метил-фенил)-2-пиперндинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кис- И лоты ,Выход 76 от теории1 т.пл. 160165 С. . Вычислено, : С 69,01; Н 7,67;

N 7,10

Найдено, Х: С 68,91; Н 7,64;

N 7,45; этилендиаминовая соль 4-(N-(eL-(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойной кис- .45 лоты.

Выход 65Х от теории, т.пл. 160163 С.

Вычислено, .: С 71,69; Н 7р621

N 11,15

Найдено, .: С 72,04; Н 7,80; .Н 10,96.

Пример 8. Сложный этиловый эфир 4-(N-(5-метокси-,Ы-фенил-2-пипе- ридинобенэил)-аминокарбонилметил)- 55

-бенэойной кислоты

472 мг (1 ммоль) сложного этилового эфира 4-fN-(5-окси-с(-фенил-20969 44

-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил3-бензойной кислоты растворяют в

25 мл абсолютного диметилформамида.

После добавления 50 мг 50 -ного гидрида натрия перемешивают в течение

30 мин, Затем добавляют каплями 0,5 r метиленйодида и перемешивают в течение ночи. Затем подают на ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом.

Сгущенные экстракты очищают хроматографией на колонне на силикагеле толуолом и сложным этиловым эфиром уксусной кислоты 4: 1 в качестве растворителя.

Выход 260 мг (53X от теории), т.пл. 123-125 С.

Вычислено, Х: С 74р05; H 7,04;

N 6,76

Найдено, :С 73,86; H 6,95;

N 5,61.

Пример 29. Сложный этиловый эфир (Е)- и (Z)-4-E(i-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонил- . метил -бензойной кислоты.

Нагревают 1,0 r сложного Z-эфира в предварительно нагретой масляной ванне с температурой 230 С в течение 30 мин. После охлаждения полученный продукт очищают хроматографией на колонне на силикагеле (толуол/ ацетон = 20/л).

Выход (сложного Е-эфира) 0,365 r (36,5 от теории), т.пл. (20 С.

Выход (сложного Z-эфира) 0,380 г (38,0 от теории), т.ал. 115-117 С.

При нагревании в течение 3,5 ч сложного (Е)-эфира каталитическим количеством Йода в бензоле получают согласно тонкослойной хроматографии (толуол) и ацетон = 10/л) смесь сложного (Е)- и (Z)-эфира 1/1.

Аналогично примеру 29 получают сложный этиловый, эфир (Е)и — (Z)-4-(1-(б-метил-2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойнои кислоты.

Иэ сложного (Z)-эфира получают согласно тонкослойной хроматографии смесь сложного (E) — и (Z)-эфира 1/1, Верхнее пятно (Е). Вычислено, Х: м/е = 434; найдено: м/е = 434.

Нижнее пятно (Z). Найдено,. :. м/е = 434.

П р и м е .р 30. Натриевая соль

4- ((1-(2-пиперидииофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил1-бензойной кислоты х 0,5 Н О.

Растворяют 10,0 r (25,35 ммоль)

4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бунтил)9 46

Найдено, .: С 70,54; Н 7, 4;

N 10,36; сложный этиловый эфир 4-((1-(5-амина-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойной кислоты.

Выход 84,3 от теории. т.пл. 162165 С.

Вычислено, .: С 71,37; Н 8,06;

N 9,60.

Найдено, : С 71,58; Н 7,83;

N 9,65.

Пример 32. Сложный этиловый

t5 эфир(4- (1-(5-хлор-2-пиперидинофенил)-1-бунтил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Из 2,0 r (4,57 ммоль) сложного этилового эфира 4-((1-(5-амино-2-пи20 перидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил) -бензойной кислоты в 4,8мл полуконцентрированной соляной кислоте . и 0,315 г (4,57 ммоль) нитрита натрия в 1,66 мл воды получают раствор соли

25 диазония, имеющий температуру О С.

Этот раствор добавляют каплями при

0-.5 С к перемешиваемой смеси 0,59 г (5,94 ммоль) хлорида меди (1) и

2,4 мл концентрированной соляной кислоты и затем нагревают в ванне, 30 имеющеи температуру 50 С. После зао вершения образования газа (около

15 мин) реакционную смесь охлаждают, подают на лед и концентрированный аммиак четыре раза экстрагируют, 35 каждый раз с 100 мл этилацетата. Соединенные органические экстракты экстрагируют путем встряхивания водой, сушат1 фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают хрома40 гографией на колонне на силикагеле (толуол/этилацетат = 10/1).

Выход 0,80 r ..(40 от теории), т.пл. 137-140 С (простой эфир).

Вычислено, .: С 68, 32; Н 7,27 у

45 Cl 7,75; N 6,13

Найдено, : С 68,42; Н 7 ° 091

Cl 8,06; N 6,05.

Аналогично примеру 32 получают с следующие соединения:

50 сложный этиловый эфир 4- ((1-(4-хлор-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты

Выход 21,9/ от теории, т.пл. 123125 С.

Вычислено, : С 68,32; Н 7,27;

Cl 7,75; N 6,13

Найдено, : С 68,70; Н 7,18;

Cl 7,77; N 6,08;

45 17096

-аминокарбонилметил.!-бензойной кислоты при 50 С в 200 мл этанола и добавляют 25,35 мл 1 н, натрового щелока. Затем выпаривают под вакуумом досуха и остаток растворяют при нагревании в паровой бане

5 в минимальном количестве этанола.

Охлаждают в ледяной бане, отфильтровывают от выпавших кристаллов, про-. мывают простым эфиром и сушат при !

40 С и давлении 15 торр.

Выход составляет 9 г (85,3 от теории), т.пл. 280-285 С (разложение); размягчение начинается с

255 С.

Вычислено, : (х 0,5 Н,О):

С 67,74; Н 6,87; Н 6,58

Найдено, :C 67,86; Н 7,13;

N 6,49.

Пример 31. 4- ((1-(4-амино.—

-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминоO карбонилметил1-бензойная кислота х 0 5 Н О.

0,60 г (1.,365 ммоль) 4- ((1-(4-нитро-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты гидрируют в течение 3 ч при о

25 С и давлении водорода 1 бар в

1О мл диметилформамида на 0,1 r палладия и угля (1О -ный). Отфильтровывают,от катализатора над кизельгуром и выпаривают под вакуумом. Осгаток выкристаллизовывают из простого эфира.

Выход 0,41 r (73,2 от теории)р т.wr. 118-120 С.

Вычислено, l: (х 0,5 Н, О):

С 68,87; Н. 7,71; N 10,04

Найдено, .: С 68,62; Н 7,64;

N !0,08.

Аналогично примеру 31 получают следующие соединения: сложный этиловый эфир 4- ((1-(4-амино-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 81,7Х от теории, т.пл.145146 С (простой эфир и петролейный эфир).

Вычислено, : С 71,37; Н 8,06;

N 9,.60

Найдено, .: С 71,50; Н 8,08;

N 9,68;

4- ((1-(5-амино-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензой-. ная кислота

Выход 64 от теории, т.пл. 227230 С.

Вычислено, ; С 70,39; Н 7,63

N 10,26

1170969

47 сложный этиловый эфир 4- ((1-(5-бром.

-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил3-бензойной кислоты

Выход 53 8Х от теории, т.пл. 140142 С. 5

Вычислено, Х:С 62,27; Н 6,63;

Br 15 93 N 5,58

Найдено,%: С 62,39; Н 6,78;

Br 15,85; N 5,59; сложный этиловый эфир 4-Р 1-(4-фтор-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил 1-бенэойной кислоты

Выход 21,6Х от теории, т.пл. 110112 С.

Вычислено, Х: С. 70,88; Н 7,55; 15

N 6 ° 36

Найдено, Х: С 71,01; Н 7,53; . N 6,21.

Кроме того, выделяют 40Х сложного этилового эфира 4- (1-(4-окси-2-пипе- 20 ридинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты (твердая пена); сложный этиловый эфир 4- (1-(5-фтор-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил 1-бенэойной кислоты.

Выход 2Х от теории, т.пл. 127129 С.

Вычислено: м/е = 440.

Найдено: м/е = 440.

4- ((1-(4-фтор-2-пиперидинофенил)-этил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 16,9% от теории,.т.пл. 172175 С.

Вычислено, %: С 68,73; Н 6,55;

И 7,29

Найдено, Х: С 68,78; Н 6,62;

И 7,31.

Пример 33. Сложный этиловый

40 .эфир 4- ((1-(4-метокси-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

К 548 мг (11,4 ммоль) гидрида натрия (50%-ного в масле) в 10 мл 45 абсолютного диметилформамида добавляют каплями при перемешивании и ком" натной температуре раствор 5,0 г (11,4 ммоль) сложного этилового эфира 4- f(1-(4-окси-2-пиперидинофеннл)- $0

-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бенэойной кислоты в 45 мл абсолютного диметилформамида. Затем дополнительно

r перемешивают в течение 15 мин и добавляют раствор 0,71 мл (11,4 ммоль) 55 метилйодида в 8 мл абсолютного диметилформамида. Затем перемешивают еще в течение 2,3 ч при комнатной температуре, выпаривают под вакуумом и распределяют между водой и простым эфиром. Эфирную фазу сушат, фильтруют и выпаривают под вакуумом.

Остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (толуол и ацетон = 20/1).

Выход 1,8 r (34,9Х от теории), т.пл. 115-117 С.

Вычислено, %: С 71,65; Н 8,021

N 6,19.

Найдено, %: С 71,47; Н 7,86;

N 6,19.

Аналогично примеру 33 получают сложный этиловый эфир 4- ((1-(5-метокси-2-пиридинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

Выход 68,4% от теории. т.пл. 142145 С.

Вычислено, Х: С 71,65; Н 8,02;

N 6,19

Найдено, %: С 71,87; Н 8,06;

N. 6,38.

Пример 34. Сложный (2-никотиноилокси-этил)-эфир-4- ((1-(2-пиперидинофенил)-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

К перемешиваемому раствору

2,0 r (4,56 ммоль) сложного (2-оксиэтил)эфира 4- ((1-2-пиперидинофенил-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты в 40 мл метиленхлорида и 0,7 мл (4,81 ммоль) триэтиламина быстро добавляют каплями раствор 0,7 г (4,68 ммоль) хлорида никотиновой кислоты в 20 мл метиленхлорида. Затем перемешивают в течение 2,5 ч при 20 С, экстрагируют путем встряхивания водой, сушат и фильтруют ограническую фазу и выпаривают ее под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонне на .силикагеле (толуол/ацетон = 5/1).

Выход 1,1 г (44% от теории), т.пл.

132-135 С.

Вычислено, %: С 70,70; Н 6,86;

И 7,73

Найдено, %: С 70,82; Н 6,82;

N 7,91.

Пример 35. 4-((1-(2-Пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил) -бензиловый спирт.

К перемешиваемой суспенэии 0,68 r (17,95 ммоль) алюмогидрида лития в

25 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют по каплям при внутренней темп"ратуре 0 С раствор 5,0 r

49 170969

50 (11,83 ммоль) сложного этилового эфира 4 ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)"аминокарбонилметил7-бензойной кислоты в 75 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем перемешивают в течение 20 ч при.комнатной ь температуре, охлаждают до 0 С и медленно добавляют по каплям такое количество 4 н. натрового щелока, пока не получают фильтруемый осадок, 10 причем его отфильтровывают и несколько раз кипятят простым эфиром. Соединенные органические растворы выпаривают под вакуумом. Остаток распределяют между водой и простым эфиром. 15

Эфирную фазу сушат, фильтруют и выпаривают под вакуумом, Остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (толуол/ацетон = 5/1).

Выход 1,0 r (22 от.теории), 20 ,т.пл, 152-154 С.

Вычислено, : С 75,75; Н 8,48;

N 7,36

Найдено, : С 75,90; Н 8,45;

N 7,28. 25

Пример 36. 4- ((1-(2-Пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензальдегид.

Нагревают 6,6 г (62 ммоль) карбоната натрия с 62 мл этиленгликоля 5б в ванне температурой 170 С и добавляют при интенсивном перемешивании в течение 1 мин 6,2 r (11 ммоль)

N- (4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)1

-аминокарбонилметил)-бензоил3-N-то35 зил-гидразина ст.пл.195 С разложение), причем наблюдаются интенсивное образование газа. Затем нагревают в течение 2,5 мин при 170 С и немедленно выливают на лед. Экстрагируют простым эфиром, сушат, фильтруют и выпаривают эфирный раствор под вакуумбм. Остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (хлороформ и ацетон = 20/1).

Выход 2,2 r (52,9 от теории), т.пл. 142-145 С.

Вычислено, %: 76,16; Н 7,99;

N 7 40

Йайдено, С 76,26; Н 7,96;

N 7,37.

Пример 37. Сложный этиловый эфир 4- ((1-(2-пиперидинофенил)— 1-бутил)-аминокарбонилметил)-коричнои кислоты.

К 0,60 г (12,5 ммоль) гидрида натрия (50 -ный в масле) в 15 мл абсолютного диметилформамида добав ляют по каплям при комнатной температуре раствор 2,80 г (12,5 ммоль) сложного этилового эфира диэтилфосфоно-уксусной кислоты в 10 мл абсолютного диметилформамида. Затем перемешивают в течение 15 мин (до конца образования газа) и. добавляют по каплям раствор 2,4 г (6,34 ммоль)

4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонил7-бензальдегида в l0 мл абсолютного диметилформамида.

Затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, выпаривают под вакуумом и распределяют между водой и простым эфиром. Эфирную фазу сушат, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонне на силикагеле (толуол и ацетон = 10/1).

Выход 0,85 r (29,9/ от теории) ° т.пл. 135-137ОС (простой эфир и петролейный эфир)..

Вычислено, : С 74,97; Н 8,09;

N 6,24

Найдено, : С 74,91; Н 7,89;

N 6,29.

Пример 38. 4- ((1-(2-Пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил1-коричная кислота.

Получают щелочным омьлением сложно о этилового эфира 4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-коричной кислоты аналогично примеру 11.

Выход 64% от теории, т.пл. 180183 С.

Вычислено, : С 74,26; Н 7,67;

N 6,66.

Найдено, :С 74,03; Н 7,47;

N 6,80.

Пример 39. Сложный этиловый эфир 3- 4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил7-фенил7-пропионовой кислоты.

Гидрируют 0,60 r (1,34 ммоль) сложного этилового эфира 4- f(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил7-аминокарбонилметил)-коричной кислоты в

10 м этанола на 0,20 палладия и угля (10 -ный) при комнатной температуре и давлении водорода 5 бар, затем фильтруют и выпаривают под вакуумом.

Выход 0,53 г (88 от теории), т.пл. 98-99 С (петролейный эфир) °

Вычислено, :С 74,63; Н 8,50;

N 6,22

1170969

51

Найдено, Х: С 74,64; Н 8,58;

N 6,23.

Аналогично примеру 39 получают

3-((4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-З

-аминокарбонилметил -фенил7-пропионовая кислота.

Выход 63Х от теории, т.пл. 131133 С.

Вычислено, l С 73,90; Н 8,11;

N 6,63

Найдено, : С 73,96; Н 8,30; и 6,56.

Пример 40. 3-(4-((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил3-фенил7-пропионовая кислота.

Получают щелочным омылением сложного этилового эфира 3-(4-t(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбоннлметнл)-фенил- пропиойовой кислоты аналогично примеру 11.

° Выход 50 от теории, т.пл. 131133 С.

Вычислено, .: 73,90; Н 8,11; N 6,63

Найдено, Х: С 73,82; Н 8,07;

N 6,41.

Пример 41. Сложный этиловый эфир 4-((о -циано-2-пиперидинобензил)-30

-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты. .К 520,мг (1,22 моль) сложного этилового эфира 4((-аминокарбонил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилме. тил)-бензойной кислоты в 0,22 мл пиридина добавляют в двух порциях

234 мг (1,22 моль) 4-толуолсулъфохлорида и нагревают до 50 С. По исте:,чении 2 ч в течение 1 ч добавляют 40 то же количество пиридина и 4-толуолсульфохлорида и нагревают в течение

1 ч при 50 С. Затем оставляют в тео чение двух дней при 20 С, добавляют

2 н, аммиак и экстрагируют хлорофор-,45 мом. Раствор хлороформа два раза экстрагируют водой путем встряхивания, После высушивания и фильтрования растВор выпаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на колонне эО на силикагеле (хлороформ и метанол

10/1) .

Выход 114-117m C (простой эфир и петролейный эфир).

Вычислено, .: С 71,09; Н 6,71; $$

N 10,36

Найдено, Х 70 79; Н 6,56; и 10,10.

Пример 42. 4- (1- (2-Пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонил метил)-бенэойная кислота х Н БО ..

К раствору 1,0 г (2,53 ммоль)

4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил )-бензойной кислоты . в 50 мл этанола добавляют 5 мл (2,50 ммоль) 1 н, серной кислоты, .выпаривают под вакуумом досуха и растворяют ацетоном.

Выход 0,80 r (65 . от теории) о

Э т. пл. 192-197 С (разложение) .

Вычислено, .: С 58,53; Н 6,55; .N 5,69; $ 6,49

Найдено, ; С 58,05; Н 6,54;

N 5,49; S 6,35.

Аналогично примеру 42 получают

4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил1-бензойная кислота х 0,5 Нд SO х 1,5 Н,О.

Получают половину, количества серной кислоты аналогично примеру 42 .

Выход 59,3Х от теории. т.пл. 180- .

185 С, разложение при 207-210 С.

Вычислено Х: С 61,26; Н 7,28;

М 6,95; S 3,40

Найдено, г С 61,28; Н 6,99;

N 6,10; S 3,23.

Пример 43. Сложный этиловый эфир 4-(1-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-i-ил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты.

К суспензии 4,76 г (12,5 ммоль) комплекса йодмагний-(пропаргил (2-пиперидинофенил)-кетимино в 30 мп хлористого метилена, перемешивая добавляют по каплям раствор 3,16 r (14 ммоль) 4-этоксикарбонил-фенацетилхлорида в 10 мл хлористого метилена. При этом внутренняя температура 20 С повышается до 30 С. Перемешивание продолжают на протяжении 2 ч при комнатной температуре, затем при перемешивании добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Полученный раствор хлористого метилена промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получаемый после упарива ния остаток очищают хроматографией на колонне с силикагелем (соотношение толуола к ацетону 20/1).

Выход 1,05 г (20X от теоретичес,кого) указанного сложного эфира .в Е-форме, т.пл. (20 С (вязкое масло желтого медового цвета).

Вычислено, Х: С 74,26; Н 7,67;

N 6,66

1170969

Найдено, 7.: С 74,31; Н 7,92;

N 6,54.

Кроме того, получают 1,37 г (267 от теоретического) указанного сложного эфира в Z-форме, т.пл. 114116, Найдено, 7.;. С 74,11; Н 7,55;

N 6,56.

Пример 44. Повторяют пример 1 с той разницей, что исходное 10 кетимино-соединения используют в виде комплекса с литием.

При этом получают:

1,15 г (227 от теории) целевого нродукта в E-форме, т.пл. < 20 С; 15

1,32 r (25X от теории) целевого продукта в 2-форме, т.пл. 114-116ОС, (Как указано, новые оединения общей формулы (1) обладают способностью 20 снижать уровень сахара в крови. Так, исследованы следующие соединения.

А) (Z)-4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота; 25

Б) сложный этиловый эфир (Z)-4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты;

В) (Е)"4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1- ЗО

-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота;

Г) 4- ((2-метил-1-(2-пиперидинофенил)1-пропен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота; 35

Д) сложный этиловый эфир (Z)-4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-гексен-1 -ил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты;

Е) (Z) 4- ((3-фенил-1-(2-пиперидино- 4о фенил)-1-пропен-1-ил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота;

Ж) (Z)-4- ((1-(3,3-диметил-пиперидинофенил)-1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота;

3) 4- ((1-(2-пирролидинофенил)"1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота;

И) (a)-4- t(1-(2-пиперидинофенил)-1—

-бубнил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота;

К) (+)-4-((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота

Л) сложный этиловый эФиР (+)-4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты;

М) 4- ((1-(2-гексагидроазепинофенил)—

1-бутил)-аминокарбонилметил7-бенэойная кислота;

Н) N-4- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-гексил)-аминокарбонилметил)-бенэойная кислота;

О) 4- ((3-фенил-1-(2-пиперидинофенил)-1-пропил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота;

П) 4- ((2-метокси-1)(2-пиперидинофенил)-1-этил)-аминокарбонилметил1-бензойная кислота;

P) 4- ((-циано-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил1-бензойная кислота;

С) 4-((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензиловый спирт;

Т) 4 ((1-(2-пиперицинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-фенилуксусная кислота;

У) 4-((1-(2.-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-коричная кислота;

Ф) сложный (2,3-диокси-пропил)эфир 4,- ((1-(2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойной кислоты;

Х) 4- ((1-(4-фтор-2-пиперидинофенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бенэойная кислота;

Ц) 4- j(i-(4-метокси-2-пиперидиноФенил)-1-бутил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота;

Ч) 4- ((1-(2-октагидроазонино-фенил)-1-этенил)-аминокарбонилметил.1-бензойная кислота;

Ш) 4- ((1-(3-хлор-2-пиперидинофенил)-1-этил)-аминокарбонилметил)-бенэой- ная кислота;

Щ) 4- ((1-(3-метил-2-пиперидинофенил)-1-этил)-аминокарбонилметил)-бенэой ная кислота; Ы) 4-I-(с -(4-метил-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил1-бензойная кислота;

Э) 4- ((†(3-метил-фенил)-2-пипери» динобензил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота;

Ю) 4-. ((Ы вЂ (4-фтор-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бенэойная кислота;

Я) 4- ((о -(2-фтор-фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бенэойная кислота;

АА) 4- ((Ы-(4-хлор-Фенил)-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил3-бензойная кислота;

AS) 4-$(l-(3-хлор-.фенил)-2-пипериди

1170969 56

АН) 4-((2-(3-метил-пиперидино)-ol-фенил-бензил)-аминокарбонилметил -бензойная кислота;

АО) 4- ((3-хлор-фенил-2-пиперидинобенI зил)-аминокарбонилметил)-бенэойная кислота.

Снижающее содержание сахара в кро- ., ви действие исследуемых соединений определяли на самках крыс весом 1801р 220 r, которым за 24 ч до начала опыта не давали корм. Исследуемые соединения непосредственно до начала опыта суспендировали; . в 1,5Х-ной метилцеллюлозе и суспензию вводили с помощью желудочного зонда, 55 нобенэил)-аминокарбонилметил -бенвойная кислота;

АВ) 4- ((2-пиперидино-d (2-пиридил)-бензил)-аминокарбонилметил)-бенэойная кислота;

АГ) 4- 1(2-пиперидино-Ы-(4-пиридил)-бензил)-аминокарбонилметил7-бензойная кислота;

АД) 4- ((6"хлор-о -вменил-3-пиперидинобенэил)-аминокарбонилметил)- бензойная кислота;

АЕ) 4- $(aL-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-коричная кислота; АЖ) 3- 4- ((а -фенил-2-пиперидинобен- 5 эил)-аминокарбонилметил)-фенил)-пропионовая кислота;

АЗ) 4- ((4-хлор-Ы-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота; 20

АИ) 4-((6-метил-о фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензойная кислота;

АК) 4- ((4-метил-Ы-фенил-2-пиперидинобензил)-аминокарбонилметил)-бензой- 25 .ная кислота;

АЛ) 4 ((фенил-2-пиперидино-бензил)-аминокарбонилметил)-бензальдегид;

АИ) 4-((2-(2-метил-пиперидино)-о -фенил-бенэил)-аминокарбонилметил1- у

-бензойная кислота;

Таблица 1

1 мг/кг

1 1 1

5 мг/кг

Соединение

1 2 3

-35

-33

-43

-40

-44 -39 -26

-35 -39 -19

-26

-30

-43

-37

-38

-36

-32 -27

-25

-46 -40 -38

-43 -42 -39

-26

-23

-23

-12

-18

-32

-44

-42

-37

-45

-50 -46 -44

-44 -37 -42

-42

-38

-32

-34

"29

-41 —,43

-38

-31

-42

-31

-22

-14

-18

-14

Il ° 8

-46

-40

-36

-33

-30

-21

Il ° 8

-42

-42

-31+

-37

-33

-38+

П,8Л

Il ° 8+

1 2 3 4

Кровь брали непосредственно перед аппликацией исследуемого соединения и затем через 1, 2, 3 и 4 ч после аппликации иэ ретроорбитального веноэного сплетения. При этом до 50 мл крови подвергали освобождению от белка с помощью 0 5 мл 0,33 н. хлорной кислоты с последующим центрифугираванием. В остатке глюкозу определяли методом гексокиназы с помощью аналитического фотометра. Статистическую оценку осуществляли по Студенту с р = 0,05 в качестве предела значимости. Результаты исследований указаны в табл. 1.

l l 70969

57 (2(4

Продолжение табл, 1 (4

Соединение ((П -49

"37

-34

-22

-43

n,s

n.s

P -28 "13 п,8

n,s

-24

-34

-29

"39

-35

-29

-40

-42

-10

-29

-20

-30

n ° 8

-42

-40

-32

-42

-42

-40

-46

-49

-24

-29

-39

-35

-43

Х -45 -41

-18

-30

-23

-37

-40

-46

-25

-26 —.46 -45

-39

-37

11 ° 8

-2! -17

-34

-24

-18

-16

-26

-28

-33

-33

-15

-13

-14

-15

n,s

n,s

Э -43

-26

"15

-36

-27

-38

n,s

Ю -36

-37

-36

-33

Я -28 -32

-14

-!7

-16

-20

-28

-22

-36

-21

-20

-28 -39

n.s

-17

-26

-30

-19

-39

-50+

-36+

-31 — 18

-14

-20

-26

-34

-28

-40

-35

-39

-40

-47 -40

-45+

-34+

-48

-17

-10

-32

-23

-41

-38

-12

-40

-13

-29

-32

-35

-35 -27

-24

-27

-26

-15

-17

-21

-31

-34

-42

-26

-17

-28

-22

-16

-19

-13

-31

-21

-13

-32.П р и м е ч а н и е. Знак (+) это доза 10 мг/кг; n.s — по статистике не значительно.

С "38

Т -49

У -48

Ф -43.

Ш -32

Щ -22

Ы -30

АА -30

АБ -43

АВ -49

АГ -41

АД -44

АЖ -43

А3 -34

АИ -39

АК -37

АМ -32 -31 -24

АН -35 -30 -29

АО -45 -44 -42

На самках и самцах мышей весом

20-26 r исследовали токсичное дейI ствие веществ после орального введе-

1 мг/кг

1 ) 2 ния (еуспензии в 1Х.-ной метиленцеллюлозе) разовой дозы при последующем наблюдении в течение 14 дней.

I!70969

60

Таблица 2

Количество

Соеди" нение

Доза, мг/кг умерших животных

Оиз6

>1000

- >2000 О из 6

t0

Оиз6

О из 10

Оиз 10

О из 10

> 500

И

>2000

)1000

>1000

)! 000 О из 10

>! 000

Оиз 10

Оиз 10

Оиз 10

)1000

)1000

Составитель Л. Йоффе редактор М. Недолуженко Техред )K.Êàñòåëåâè÷ КорректорЛ Пилипенко

Заказ 4718/56 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35 Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Благодаря их фармакологическим свойствам получаемые согласно изобретению 5 соединения общей формулы (1) и их физиологически переносимые соли при-; годны для лечения сахарного диабета.

Сравнительный опыт.

Известные соединения: 4-(2-(2-анилино-бензоиламино)-этил1-бензойная кислота; 4-(2-(2-этиламино-бензоиламино)-этил -бензойная кислота; сложный метиловый;. эфир 4-Г2-(2-этиламино-бенэоиламино)-этила-бензойная кислота, а также 4-(2-(2-этиламино-5-хлор-бензоиламино)-этил -бензойная кислота.

Указанные соединения исследовали на сникающую содержание сахара в крови активность. При этом было установлено, что известные соединения .не проявляют статистически значиf тельную активность в дозе 5 мг/кг.

Сравнительные результаты показывают, что в дозах 5 мг/кг и меньше получаемые предлагаемым способом новые производные фенилуксусной кислоты обладают лучшей активностью по снижению содержания сахара в крови, чем извеСтные соединения аналогичной структуры.