Способ получения гексафтороксиизопропил-бициклических или - трициклических карбостирилов

Авторы патента:

C07D215/227 - только с одним атомом кислорода, присоединенным в положении 2

C07D215/06 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомом азота кольца

A61P9/12 - антигипертензивные средства

A61K31/4704 - 2-хинолиноны, например карбостирил

Способ получения гексафтороксиизопропил-бициклических или трициклических карбостирилов обсмей формулы СГ где R, - Н или алкил С Rj- Н или алкил при условии, что один из R и Rg обозначает водород или R и Г взятые вместе, обозначают f а) -с-с - I I «7 8 где Rj-- Н или СН«; Н или СН,, Н или Сц-алкил; Rg- Н или алкил, или R7И Rg взятые вместе, обозначают -(CH.j)4 при условии, что по меньшей мере один из R$, R, Rтили Rg- Н и суима атомов С символов R, R, R-{ и Rg не превышает .6, « ;.;. f« -сн-сн-снk JO где RO- Н, СН. или CHjCH,, Н, -СН или CHjCH ; Н, -СН шш К взятый вместе с RqK R обоз.начает -(СН2)4 при услдвии, что по меньвюй мере один из R, или R - Н , ,в). -(СЫ)-, Ra- Н ИЛИ СН, ,0 -0 -алкил, отличающ.ийся тем, что соединение общей формулы m СГ, .где R и R2 имеют приведенные зна4 чения, подвергают взаимодействию с соедиSD ЗЬ нением формулы О о :о Н . I j-T или Kj-c-cH-c-OR HjC-J k где R, и Я имеют, приведенные значения; R - апкил, в среде органического растворителя и полученный амид прдвергсъют циклизации в присутствии сериой -кислоты при .100-120 С, с выделением целевого продукта.

0% (И) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

««

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

Б, 3 Яй

I вЂ” С вЂ” С вЂ”..

1 7 9 а) ;(21) 2497840/23-04 (22) 23.06.77 (31) 798711 (32) 06 ° 05.77 (33) CUIA (46) 15. 09.83. Бюл. В 34 (72) Пол Эдвард Алдрич и Гильберт.

Харвей Березин США (71 ) E.H.Äþïîí де Немур знд Ком-, пани (США) (53) 547.831 ° 7.07(088.8) (56) 1. Эльдерфилд Р. Гетероцикличес" кие соединения. Т.4, N., иэд. И.Л., 1955, с. 28. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАФТОРОКСИИЗОПРОПИЛ-БИЦИКЛИЧЕСКИХ ИЛИ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОСТИРИЛОВ. (57) Способ получения гексафторокси= изопропил-бициклических или трициклических карбостирилов общей формуяйй: в, где R< - Н илн С,-С4- алкил Сл- С

R<- Н или Сл-С4- алкил йри

4, условии, что один из Кл и Rg обозначает водород или R и R взятые вместе, обозначают

2 где R - Н или CH>, К6- Н или СНз;

1 4 4

К8- Н или Сл-С4- алкил,. или

Куи R8 взятые вместе, обозначают

-(СН )4 при условии, что по меньшей мере один из к5 ° к5, Кинли К8" Н

8(Я) С 07?) 219 22 А 61 К 31 47 и сумла атомов С символов R5 К R> и R8 не превышает.6, б) я, 1

-СН-СК CK 1О где R9- Н, -СН или СН СН, Кю- Н, - CH> или СН СН, XII- Н, -CH> или СИдСН. или В 4взятый вместе с к9и R обозначает

-(СН )4 при услсвии, что по меньшей мере один иэ К9, RIII или К44 - Н. в). -(СЫ )4R- НилиСН, 4 к4- С, С4-а о т л и ч а ю щ.и и с я тем, что соединение общей формулы

ЗН НО сг, где R< и R имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с соединением формула

9 и,с уапц й,-с-m-c-oa

Rg. где R и R4 имеют. приведенные значения >

R - C )-Cy алкил у. в среде органического растворителя и полученный амид подвергают циклизации в присутствии серной кислоты при

100-120 С, с выделением целевого

1 продукта.

1042613 цзобретение относится к способу .-случения новых гексафтороксиизопропил-бициклических или трициклических карбостирилов общей формулы

".;,. Rg л 3 10 . ti.ë:ÿ С< -С4-алкил, или C;-C -алкил, при условии, что один из Rfи обозначает водород или Rg и и, взятые вместе, обозна- 5 чают

5 б !

20 1 !II де «

1-, О с„; вЂ” Н илн Cfi z

И вЂ” If или CI Iz

Е вЂ” Н пл=" С;, - С;,. -àzIKml, 25 в .-;::ы=- выест=. с-,.означают вЂ” (СН)4 при условии„.. что по ме ньшей мере„один мов !. - :".::::.=.-.ов l!.; R

I! (i (35 вЂ”: 1 !!,, ;,.:,лн СП СН

СНz CH !

<.,; - Н . СН,, или СН СН, з .л:ь. :-: яме те с Rq B Rfq,, 40

; вЂ” С .,;4 при условии,. что вЂ” .;эре один из R „Rf< или

45 (-- .. ;., -- ал хил, обладающих проУйвагипертони е:ê м действием.

Извести= реакция образоваиня

2,4-днJ2.". .= .к н.-.:.:=х хинолинов взаимодейcl íHåì ао:::,.-"..ических аминов с 1,3-ди-50 кетон.-- ....: с;раде органического растворителя с последующей циклиэацией образ-;т.:.:,: ..:я оединений в. присутствии серноi к:;"".лоты при 100-120 С(1) .

Це- . ; "= зQбvетенHЯ вЂ” синтез новых 55 соединений,. обладающих ценными физиологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формулы(11 соединение общей формулы Р Я

А0

1 где и и R имеют приведенные значения,.

;подвергают взаимодействию с соединением формулы

g О

s. мс о „» (-с-сж-с-оа

3 где RII и R4 имеют приведенные значения, С q -С -алкил, в среде органического растворителя и полученный амид подвергают циклизации в присутствии серной кислоты при 100-120 С с выделением цео левого продукта.

Пример1.

A. В размешиваемый раствор

32,9 г (0,11 моль)Фй-бис (трифторметил) -1, 2, 3, 4-тетраб идро.- б-хинолинметанола в инертном растворителе например,толуоле или тетрагидрофуране) добавляют 9,2 г (0,11 моль) дикетена. Смесь 30-40 мин нагревают с обратным холодильником, охлаждают и выпаривают. Остаток растирают с дибутиловым эфиром (150 мл) получая кристаллы. Кристаллы отделяют фильтрацией, получая 24,8 r (64% )o(,of.-бис (трифторметил) -1- (1,3-диоксибутил) -1, 2, 3, 4-тетрагидро-б-хинолинтеманола. T. пл. 115-11 7 ОС.

B. Перемешиваемую смесь 6,0 r (0,02 моль) хинолинметанола, 2 6 г (0,02 моль) этилацетоацетата и 100 мл, ксилола 16 ч обрабатывают с обратным холодильником. Смеси дают охладиться и затем ее выпаривают. Остаток растирают со смесью толуола, этилацетата и гексана (60:10:30}.

Нерастворимую часть отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая

1,6 r (23Ъ)ofg,â€” бис {трифторметил -1вЂ (1,3-диоксибутил}-1,2,3,4-тетрагидро-б-хинолинметанола. !

B. Раствор 10,5 г хинолинметанола в 30 мл концентрированной серной кислоты нагревают на паровой бане

30-45 мин, охлаждают примерно до

60 С и выливают на лед. После того как лед растает, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Твердый продукт перекристаллизовывают иэ 2-этоксиэтанола, получая

7,2 г (74%), 2,3-дигидро-9-(2,2,2-трифтор-1-окси-1- (трифторметил)этил)-7-метил-1Н, 5Н-бензо (1 ) Хиноли- . зин-5-она. T.ïë. 295-296оС.

Найдено, С 52,58, Н 3,78; N 3,85.

Вычислено: С 52,62, Н 3,59, И 3,84.

Пример 2. Перемешиваемую смесь 23,5 г (0,075 моль) fif,of

-бис (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-б-хинолинметанола, 1042613

100 мп сухого толуола и 8,3 г (0,099 моль) дикетона нагревают с обратным холодильником 16 ч в атмосфере сухого азота. Толуол выпаривают. Остаток вЂ” сыройК,ес -бис(трифторметил)-1-.(1,3-диоксибутил) вЂ .:.,. 5

-1,2,3,4."тетрагидро-2-метил-б-хинолинметанол вЂ” растворяют в 100 мл концентрированной серной кислоты и 1 ч нагревают на паровой бане.

Раствор выливают на лед. По расплав- )0 лении льда нерастворимый продукт экстрагируют эфиром. Эфирный раст-

1 вор сушат и выпаривают с получением

26,8 г остатка. Растиранием остатка со смесью толуола, гексана и этил- 1з ацетата (60:30:10) вызывают выделение кристаллов. Кристаллы отфильтро-. вывают, двумя перекристаллизациями из толуолэтилацетатной смеси (9гЦ получают 10,0 г (35%) кристаллов 20

2,3-дигидро-3,7-диметил-9- (2,2,2-трифтор-1-окси-1-(трифторметил)эти+

-1Н, 5Н-бензо (jj ) хинолизин-5-она.

Т.пл. 195-198 С.

Пример 3. Соответствующий тет25 рагидрохинолин может быть использован вместо д,, g, -бис (трифтормети+

-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-б-хинолинметанола примера 1 для превращения в соответствующий бензохинолизинон. Т.пл. 174-177 С.

Пример 4. Смесь 15,0 г (0,05 MQJIb)oL -бис(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-б-хинолинметанола и 7,2 r (0,05 моль) зтилпропионилацетата нагревают с перемешиванием в открытой колбе на масляной бане при

200-220 С. Когда внутренняя темпера-, тура поднимается до 180-200 С, смеси. о дают остыть. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с примене- 40 нием подряд следующих элюентов: толуолгексан,(60:40), толуол-этилаце" тат-гексан (60:10:30) и толуол-этилацетат-гексан (60:20:20) . Поздние

Фракции дают 5.,3 г (26%) красного 45 масла, которое определяют ЯМР-спектроскопией как К,ю(, -бис (трифторметил)-1- (1,3диоксопентил)-1,2,3,4-тетрагидро-б-хинолин-метанол.

5,3 r масла растворяют в 50 мл кон- ..>0 центрированной серной кислоты и нагревают на паровой бане 45 мин. Раствор затем выливают в ледяную воду.

Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Хроматографией на силикагеле с применением толуолаэтилацетата (60:40) и перекристаллизацией из дибутилового эфира .по- . .лучают 0,7 г (14%} 2,3-дигидро-7-этил-9- (2,2,2-трифтор-1-окси-1 (TpM@TopMeTHz) a THE) 18, 58-бензо(1 ) 60 хинолинзин-5-она. Т.пл. 209-210 С.

Пример 5. К неремешиваемому раствору 343 г (1,25 моль Ж,авЂ”

-бис(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-метанола в 1880 мл сухого 65 тетрагидрофурана, охлаждаемого ледяной баней, добавляют по каплям

106 г (1,26 моль)дикетана. Раствор

Нагревают до комнатной температуры в течение 16 ч, затем до температуры дефлегмации в течение

30 мин. После испарения растворителя получают 463 r (100%) сырого

М, о -бис(трифторметил) 1-(1,3-диоксобутил)-2,3-дигидро-18-индол-5-метанола. T..пл. 150-151 С.

Продукт добавляют при перемешивании к 1450 мл концентрированной серной кислоты, раствор нагревают в паровой бане в течение 45 мин.

Смесь охлаждают до приблизительно

60ОС и выливают в ледяную воду-. От-. фильтровывают твердое вещество, промывают водой и высушивают с получе.нием 315 г сырого вещества. Последнее перекристаллизовывают из диметилформамида с получением 273 г (62%) 1,2-дигидро-8- (2,2,2-трифтор-1-oI:си- 1 (трифторметил) этил) -6-метил-4Н-пирроло(3,2,1-ий)хинолин-4-она. Т.пл. 337-338 С..

Пример б.

A. К перемешиваемому раствору

6,0 г (0,02 моль)Ы,g,-бис (трифторметил) -2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-5-метанола в 50 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 1,9 r (0,022 моль) дикетана. Через 16 ч прн комнатной температуре раствор нагревают до температуры дефлегмаций в течение 1 ч. Растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из дибутилового эфира с получением 5, 7 (74%)Ф,aL --бис(трифторметил)-1-(1,3-диоксобутил)-2,3- дигидро-2-метил-18-индол-5-метанола. Т.пл.

118 119о С.

Б..Раствор 2,8 г (0,0073 моль) продукта в 10 мл концентрированной серной кислоты нагревают в паровой бане в течение 45 мин. Раствор выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают с получением 1,8 r твердого вещества. После перекристаллизации из дибутилового эфира получают 1,4 г (52%1 кристаллического 1,2- дигидро-2,6-диметил-8-(2,2,2-трифтор-1- окси-1-(трифторметил} -этйл1-4Н-пирроло (3, 2,.1-ий) хинолин-.4-она ..

Т.пл. 230-231 С.

Пример ы 7-9. Подходящий индолин, применяемый вместое,с -бис(трифторметил)-2,3-дигидро-2-,."

-метил-1Н-индол-5-метанола по примеру б, можно превращать в соответствующее производное с замешенным гетероциклическим кольцом.

Пример 10. Применяя этилвалерилацетат вместо этилпропионилацетата получают 1,2-дигидро-,б-н-бутил-8- (2,2,2-трифтор-1-окси-1-(трифтор« метил} э тил) -48-пирроло- (3, 2, 1-ий) хинолин-4-он.

1042613

Т.пл.282-284 С.

НО СГ, O 30 но сг но сг сн

Т.пл.250-251 С.

Пример 14. Смесь 82,0 г (О;68 моль) N -зтиланилина, 2 r безводного хлористого. алюминия и

135 г гексафторацетона нагревают до

140 С в автоклаве в течение 16 ч.. Сырой продукт подвергают хроматогра- 4О фии на 700 г силикагеля с применением хлороформа в качестве элюента.

Начальные фракции перекристаллизовывают из метилциклогексана с получением 73 r {37%) of, of -бис- 1трифтоР >45 метил) -4- (этиламино).- бензолкарбинола. Т.пл; 90-92 С.

С помощью метода, описанного в примере 6,К, st. -бис (трифторметил)вЂ”

-4-(этиламино) -бензолкарбинол пре- 5О вращают в gL,of.-бис {трифторметил)-4-(К --(1,3-диоксобутил) вЂ” М -этиламино) ензолкарбннол т.па. 91 92ОC, КоТо рый циклизуют при нагревании в серной кислоте с получением 1-этил 55

-6- f2,2,2-трифтор-1-окси-1-{трифторметил) этил) -4-метил-2-. {1Н) -хинолина, т.пл. 185-187 С (в данном случае очищенного растиранием продукта с эфиром) ., Пример ы 15-16.Поступая согласно способу, описанному в примере б, получают следующие соединения с использованием подходящих исходных материалов.

Исходный материал Продукт 65

Пример 11. Поступая по методу, описанному в примере б,of,с(в

-бис (трифторметил) -2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-метанол превра щают в М,К -бис{трифторметил) -1- {1,3-диоксобутил) -2-3,4,5-тетрагидро5 .1Н-1-бензазепин-7-метанол, т.пл. 169171 С, который подвергают циклизации нагреванием в серной кислоте (в данном случае при .120 в течение

О суток с получением 5,6,7,8-тетрагид- 10 ро-10-(2,2,2-трифтор-1-окси-1-(трифторметил) зтил) -1-метил-3Н-азепин

3. 2 1--ий) хинолин-3-она. Т. пл. 197- .

8бс. Пример ы 12-13. С помощью способа по примеру 6В можыр получить следующие соединения, исходя из указанных исходных материалов.

Исходный .материал Продукт

СН, Н 20

ВН-С вЂ” СН вЂ” С- СН М н С с

16(50) 3

Ю-С-а1 вЂ” Я-С>

HD СУ) 3

Т.пл. 275-276 в

17(52)

{т.в) CE » 3 3

ЙЬ 14 ц -C3iЯО СГ иа сг, Т. пл. 138-139 С, Пример 17. К раствору 6-(2,2,2-трифтор-1-окси-1- {трифторметил) этил) -4, 8-диметил-2 (1Н) -хинолинона в диметилформамиде добавляют кзрбонат калия и бензил бромида.

Раствор нагревают пци перемешивании до температуры дефлегмации в атмосфере азота.

После завершения реакции, что определяют с помощью тонкослойной хроматографии, удаляют растворитель при пониженном давлении и остаточный материал обрабатывают водой и экстрагируют в эфире.,Эфирный раствор высушивают безводным сульфатом магния и фильтруют. Эфир упаривают при пониженном давлении. Остаточный материал хроматографируют кремневой кислотой с получением 6-(2,2,2-.

-трифтор-1-бензилокси-1- {трифторметил) этил) -4,8-диметил-2 {1H) -хино-лина. Т. пл. 1 б 2-1 640 С.

К раствору б -(2,2,2-трифтор-1-бензилокси-1- {трифторметил) этил)-4,8-диметил-2 (1H) -хинолина в диметилформамиде добавляют эквивалентное количество этоксида таллия. Раствор перемешивают в атмосфере азота. К раствору добавляют метилиодид, перемешивают и нагревают до 50ОС до завершения. реакции (тонкослойная хроматография) . Раствор охлаждают и обрабатывают 5 мл метанола. Охлажденный раствор фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаточный материал экстрагируют гексаном и фильтрованный раствор упаривают при пониженном давлении. Остаточный материал нагревают до 250 С в атмосфере азоо та в течение 4 ч. В конце этого периода остаточный материал хроматографируют на кремневой кислоте с получением б вЂ” (2,2,2-трифтор-1-бензилокси-1-(трифторметил) этил) -1,4,8-триметил-2 {1Н) -хинолинона.

К раствору б +,2,2-трифтор-1-бензилокси-1- (трифторметил) этил)вЂ”

-1, 4, 8-триметил-2 (1H) -хинолинона в этаноле добавляют 10% палладия на угле. Раствор обрабатывают в гидротационном аппарате по Парру и встря1042613 хивают в атмосфере водорода прн давлении,50 фунтов. Продолжают встряхивать до полного поглощения водоро:а. Раствор фильтруют и упаривают с получением 6-(2,2,2-трифтор-1-окси-1- (трифторметил) этил) -1, 4, 8-три- 5 метил-2 (1H} -хинолина. Т.пл.241-243 С °

Пример 18. К перемешиваемому раствору 15,0 г (0,05 моль)с(, К

-бис(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинметанола в 50 мл беэвод- 10 ного толуола при температуре де. флегмации добавляют по каплям 7,1г (0,05 моль)дихлорида малонила. Про- . должают нагревать до дефлегмации до завершения образования хлористого водорода. Затем упариванием удаляют толуол, остаток подвергают дефлегмации вместе с 120 мл фосфористого оксихлорида в течение 2 ч. Раст- вор выливают в ледяную воду при перемешивании. После разложения избыт:.ка фосфористого оксихлорида оставший-, ся дегтеобразный нерастворимый материал отфильтровывают, промывают и высушивают. Дегтеобразный материал

:хроматографируют на силикагеле смесью толуола.с этилацетата (60:40) с получением твердого вещества, которое пе-. рекристаллизовывают из незначительного количества спирта с получением

7-хлор-2,3-дигидро-9- (2,2,2-трифтор-1-окси-1-(трифторметил).этил)-1Н, 5Н-бензо (ий)-хинолизин-5-она.

Т,пл. 283-284 С.

Смесь 0,7 r 7-хлор-2,3-дигидро-9- (2,2,2-трифтор-1-окси-1- (три- 35 фторметил) этил) -1H, 5Н-бенэо (ий)хинолиэин-5-она, 150 мл ледяной уксусной кислоты, 5 г тригидрата ацета" та натрия и 0,5 г 10%-ного палладия на угле подвергают гидрированию в 4g аппарате для встряхивания по Парру в течение 4 ч при начальном давлении 3 ат. Катализатор удаляют фильтрацией, растворитель вЂ” упариванием, и остаток растирают с водой. Нерастворимый материал отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают с получением 2,3-дигидро-9- (2,2,2-трифтор-1-окси-1-(тряфторметил) этил) -1Н,5Н-бензо(ий -хйнолизин-5-она. Т.пл. 295-296 С. 50

Физико-химические характеристики полученных соединений представлены в табл.1.

Стандартные дозы.

Противогипертонические агенты структурной формулы(Ц могут вводиться в целях достижения противогиперто- нического эффекта любым способом, обусловливающим.соприкосновение активного ингредиента с местом инфекции в Ж организме млекбпитающего. Их можно вводить любым обычным средством, пригодным для применения в сочетании с фармацевтическими препаратами, либо в виде отдельного терапевтичес- ф5 кого агента, либо в виде комбинации терапевтических агентов. Возможно введение в чистом виде, хотя обычно применяют вместе с фармацевтическим .наполнителем, выбранным на основе способа введения.и фармацевтической практики.

Вводимая доза колеблется в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики каждого агента, в частности их способ введения и состав, возраст, состояние здоровья и вес реципиента, природа и размеры симптомов, род параллельного лечения, частота введения и желаемый эффект.

Обычно суточная доза активного ингредиента составляет примерно 0,0150 мг/кг веса тела, обычно 0,0540 мг/кг в сутки, предпочтительно

0,2-20 мг/кг в сутки в виде частичных доэ с частотой от 2 до 4 раэ в сутки или же в виде препарата за- . медленного действия, достаточного для достижения желательного действия.

Для более сильных соединений суточная доза колеблется от 0,01 до 10 мг/кг, предпочтительно 0,05-10 мг/кг, более предпочтительно 0,05-5 мг/кг.

Стандартные дозы (составы), при- . годные для введения внутрь, содержат примерно около 1,0 до 100 мг активного ингредиента на единицу.

В этих фармацевтических составах ,активный ингредиент обыКновенно содержится в количествах примерно 0,595Ъ вес.Ъ в пересчете на общий, вес состава.

Активный ингредиент может вводиться орально в твердом виде, например в виде капсул, таблеток и порошков, а. также и в жидком виде, например в виде эликсиров, сиропов и взвесей. Применение может осуществляться также и парентерально с применением стерильных жидких стандартных доз.

Желатиновые капсулы содержат ак= тивный ингредиент и порошковые носители, такие как лактоза, сахароза, маннитол, крахмал,,производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобные. Аналогичные разбавители могут найти применение для получения прессованных таблеток.

Спрессованные таблетки могут быть покрыты слоем сахара или другой пленкой в целях устранения неприятного вкуса или же для защиты таблеток от атмосферного воздействия, а также иметь внутреннее покрытие для достижения селективной дезинтеграции в кишечно-желудочном тракте. жидкие стандартные дозы могут содержать для орального введения окрашивающие и ароматические вещества для облегчения введения в организм пациента.

1042613

Капсулы.

Большое количество капсул полу чают путем наполнения в стандартные разъемные капсулы из твердой желатины по 5 мг порошкового действующего начала, -150 мг лактозы, 32 мг талька н 8 г стеарата магния.

Капсулы.

Смесь действующего начала с соевым маслом нагнетают посредством нагнетательного насоса в желатину, получая мягкие желатиновые капсулы, содержащие. по 2 мг действующего начала. Капсулы промывают в петролейном эфире и сушат.

Таблетки.

Большее количество таблеток получают обычным приемом, достигая формулировки доэ каждая 15 мг действующего начала, 7 мг этилцеллюлоэы, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 7 мг стеарата магния, 11 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. В целях улучшения вкусовых качеств или повышения замедления абсорбции могут наноситься специальные покрытия.

Взвесь .

Для орального. введения приготав-, )ливают водную взвесь, так что каждые 5 мл содержат 10 мг тонко раз:мельченного действующего начала, 500 мг аравийской камеди, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, 5 мг натрий-сахарина и 0,025 мл ванильной настойки.

Применение.

Противогипертоническое действие соединений формулы(й) выявляется при испытании их на крысах с вызванной дезоксикортикостеронацетатом гипертонией.. Эти крысы хорошо предсказывают человеческие реакции.

Крыс делают гипертоническими путем подкожного введения (имплантации) гранул из деэоксикортикостеронацета1О та, после чего им дают пить солевой раствор, в основном следуя описанному способу. "

Калиброванную дозу каждого соединения .вводят оральным путем группам по 8 гипертонических крыс. Соединение получено на носителе на ос - нове поливинилового спирта (аравийской камеди) и вводится в количестве 5,0 мг/кг веса тела. 16 гипертонических крыс, которым вводится водный носитель тем же путем, служат в качестве контроля для каждого опыта. Через различные интервалы времени после каждой обработки (обычно через 90 мин) с примене нием модифицированного способа микрофонно-манометрического измерения измеряется систолическое кровяное давление в .артерии каждого животного.

Затем определяют дозу, которая вызывает снижение давления крови на

30 мм рт.ст. сравнительно со средним систолическим кровяным давлением контрольных животных (ЭД„).

В табл.2 приведены Э3>, получен35 ные при осуществлении этого способа.

1Î"4261 3 ф

44,4 О ъ

4Ъ О

Ф4

CO 1F Q

° с Ь

li Ч а

Ill

РЪ ф