Способ получения цисили транс- 3-(5- @ -2-пирролидил) пропанолов-1

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕ1ШЯ ЦИС- ИЛИ ТРАНС-3-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (1I) 4(51) С 07 D 207 08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ОСУДАРСТБЕНН Й КОМИТЕТ CCCP

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И 0THPbITI44

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 34 7 2416 /23-04 (22) 16.07.82 (46).15.02.85. Бюн. Ф б (72) И.Н.Клочкова и М.В.Норицина (71) Научно-исследовательский инсти тут химии Саратовского ордена Трудового Красного Знамени государственного университета им.Н.Г.Черньппевского и Саратовский сельскохозяйственный институт им.Н.И.Вавилова (53) 547.743.1.07(088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР по заявке М 3394247/23-04, кл. С 07 Р 207/08, 1981 (прототип).

-=..l (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС- ИЛИ

ТРАНС-3- (5-R-2-ПИРРОЛИДИЛ) ПРОПАНОЛОВ-.

-1, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повьппения выхода целевого продукта, смесь изомеров 3-(5"R-2-пирролидил) пропанолов-i подвергают взаимодействию с (+)-винной кислотой в алканоле или его смеси с эфиром с последующей дробной кристаллизацией диастереомерных солей.

1139727

Изобретение относится к улучшенному способу получения геометрических изомеров 3-(5-R-2-пирролидил)пропанолов, которые находят применение в синтезе биологически активных веществ.

Известен способ получения геометрических иэомеров — цис- и.транс-3-(5-R-2-пирролидил)пропанолов-1 ваку. умной разгонкой смеси, образующейся 1О при каталитической гидрогенизации фурановых аминов в присутствии никелевых катализаторов (1) .

Недостатками этого известного способа являются сравнительно невысокий выход целевого продукта и трудоемкость, связанная с многократной (35 раз) фракционной разгонкой в глубоком,вакууме.

Цель изобретения — повышение выхо- 20 да и упрощение процесса, позволяющее снизить его трудоемкость.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения цисили транс-3-(5-R-2-пирролидил)пропа- gg иолов-1 смесь иэомеров 3-(5-К-2-пир-. ролидил) пропанолов- I подвергают взаимодействию с (+)-винной кислотой в алканоле или его смеси с эфиром с последующей дробной кристаллизацией диастереомерных солей.

Попытки получить указанные геометрические изомеры 2-пирролидилпропанолов с помощью таких кислот, как салициловая малеиновая дифенилуксус9 У

35 ная не приводят к успеху.

Пример 1. Цис-3-(5-изобутил-2-пирролидил)пропанол-1 и транс-3-(5-изобутил-2-пирролидил)пропанол-1.

Изомерную смесь спиртов (2: 1) 4б в количестве 15 г, полученную при гидрировании 18г (0, 1 моль) 1-{of,—

-фурил)-З-изобутилпропиламина,растворяют в 45 мл абсолютного этанола.

К раствору приливают 15 мп кипящего 4> этанола абсолютного, содержащего

12г (0,08 моль) (+)-винной кислоты.

Смесь оставляют при комнатной температуре на 12 ч. Выпавшие кристаллы отделяют, получают. 8,6 г (32 ) 0 (+)-тартрата транс-3-(5-изобутил-2-пирролидил)пропанЬла-1 с т.пл, 125126 С (из этанола)., 0

Найдено, : С 53,90, Н 7,84, N 4,12 ° 55

С1 НР, 10

Вычислено, : С 53, 79, Н 7, 78, М 4,18.

Указанный тартрат растворяют в

20 мл воды, добавляют насыщенный раствор едкого кали до отделения маслянистого слоя. Масло отделяют, водный слой экстрагируют эфиром.

Эфир отгоняют, получают транс-3-(5-изобутил-2-пирролидил)пропанол. Выход 4,5 г (30 ) в расчете на взятую изомерную смесь) с т.кип.

115/4 мм рт.ст., и =1,4536, с хрсматографической чистотой 99,8 .

К маточному раствору после отделения указанного тартрата добавляют

10 мл абс. эфира и оставляют на 46 ч при 0-(-5) С, отделяют выпавшие кристаллы (+)-тартрата-цис-3-(5-изобутил-2-пирролидил)пропанола-1. Выход 17,2 г (63 ) с т.пл. 30-32 С (из этанола).

Найдено, .: С 53 41, Н 7,90, И 4,04.

СЮН2 NO(Вычислено, : С 53, 79, Н 7, 78, N 4,18.

Этот тартрат растворяют в 50 мл воды, добавляют насыщенный раствор щелочи до выделения маслянистого слоя. Масляный слой отделяют, водный слой экстрагируют эфиром. Эфир отгоняют, получают цис-3-(5-изобутил-2-пирролидил) пропанол-1. Выход 8,5 r (56 ) с т. кип. 157-158/15 мм рт. ст., и =1,4685„ хроматографическая чисто20 та 98,8 .

1I р и м е р 2. Изомерную смесь вышеуказанных спиртов (1:3) в количестве 12 г (0,06 моль) растворяют в 30 мл абс.этанол-н-бутанол (1:2) .

К раствору приливают 10 мл кипящего абс.этанола, содержащего 10,5 г (0,07 моль) (+)-винной кислоты. Смесь оставляют при комнатнбй температуре на 4 ч. Отделяют выпавшие кристаллы, промывают эфиром, сушат. Выход 16 r (71 ) т.пл. 124-125 С (из этанола).

Этот тартрат обрабатывают щелочью и выделяют указанный транс-изомер, аналогично описанному в примере 1, выход 8 г (62 ), хроматографическая чистота 100 .

Маточный раствор после отделения вышеуказанного тартрата выдерживают

6-8 ч при 0-(-5) С, затем отделяют о выпавшие кристаллы. Выход 5,8 г (21 ), т.пл. 30 С (из этанола) . При обрао ботке его щелочью аналогично описанному» в примере 1 выделяют указанный цис-изомер. Выход 3,6 r (ЗО ), хроматографическая чистота 99,6 ..

1139

Составитель А.Орлов

Редактор Н.Киштулинец Техред С.Легеза Корректор Q.Билак

Заказ 219/18 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открвгтнй, 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал IHIII "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

П р и и е р 3. Цис-3-(5-метил-2-пирролидил)пропанол-1 и транс-3-(5-:

-метил-,2-пирролидил)пропанол-1.

Изомерную смесь соответствующих спиртов (2:1) в количестве 12 г, по- 5 лученную при гидрировании 15 г (О, 1 моль) 1-(aC-фурил)-3-метилпропиламина растворяют в 30 мл абс.этанола, приливают 15 мл горячего абс.этанола, содержащего 12 г (0,98 моль) (+)-вин- 10 ной кислоты. Смесь выдерживают при

О С до появления первых кристаллов (30 мин) и оставляют при комнатной температуре на 2 ч. Затем отделяют выпавшие кристаллы (+)-тартрата цис- 15

-3-(5-метил-2-пирролидил)пропанола-1, выход 15 г (63Х), т.пл. 153-154 С (из этанола).

Найдено, Х: С 49,21, Н 7,43, N 5,05. 20

C(2 Н,,НО7.

Вычислено, Х: С 49,14, Н 7,84, N 4,79.

К маточному раствору добавляют

1 мп абс.эф*ра и выдерживают при . 25

ООС 8-10 ч, затем отделяют выпавшие кристаллы (+)-тартрата транс-3-(5-метил-2-nhppолидил)прonанола-1

9 g выход 8,2 г (34X), т.пл. 116-117 С (из этанола).

Найдено, Х: С 49,01, Н 7,53, М 4,70.

С 12НЛ NO

Вычислено Х: С 49,14, Н 7,84, М 4,79.

При обработке тартратов щелочью аналогично примеру 1 выделяют соответственно цис-3-(5-метил-2-пирролидил)пропанол-1, выход 7,2 г (60Х) ао т.кип. 116/7 мм рт.ст., n> =1,4650, щ хроматографическая чистота 100Х и транс-3-.(5-метил-2-пирролидил)пропанол-1, выход 3,6 г (ЗОХ), Ф.кип. 101102 С/7 мм рт.ст., n> =.1,4558.

Пример 4. Цис-3 (1 5-диме" тил-2-пирролидил)пропанол-1и транс-3-(1,5-диметил-2 -пирролидил)пропанол-1.

727 4

Изомерную смесь 3-(1, 5-диметил-2.

-пирролидил) пропанол-1 и транс-3-пирролидил) пропанолов-1 (1, 2: 1) в количестве 12, 7г, полученную при гидрировании 15 r (0,1 моль) 1-(2-фурил)-3-метилпропиламина растворяют в 30 мп этанола, приливают 15 мп кипящего этанола, содержащего 12,5 г (0,08 моль) (+)-винной кислоты. Смесь выдерживают при 8-10 С в течение 2о

4 ч. Отделяют выпавшие кристаллы гидрата (+) тартрата транс-З-(1,5-диметил-2-пирролидил) пропанола-1, выход

11 г (44Х), т.пл. 53-54 С (из этанола) .

Найдено, Х: С 47, 72, Н 8,68, N 4,44.

С11 Н - NO) Н, О

Вычислено, Х: С 48,00, Н 8, 30, N 4,30.

К маточнику добавляют по каплям эфир до помутнения и оставляют при комнатной температуре на 8-10 ч.

Затем отделяют выпавшие кристаллы дигидрата (+)-тартрата цис-3-(1,5-диметил-2-пирролидил)пропанола-1, выход 13,2 г (53%), т.пл. 78-80 С (из этанола). Найдено, Х: С 45,44, Н 8 56, N 4,38..

С1Я Н9 НОТ

Вычислено, Х: С 45,48, Н 8,45, Ы 4,08.

При обработке тартрата щелочью, аналогично списанному в примере 1, выделяют соответственно транс-Ç-(1,5.

-диметил-2-нирролидил)пропанол-1, выход 4,6 г (38Х),т.кип. 98/3 мм рт.ст., и> =1,4508, хроматографическая чисто20 та 100Х, цис-3- (1, 5-диметил-2-пирролидил)пропанол-1, выход 5,8 г (48X), т.кип. 124-125 C/10 мм рт.ст., и

=1,4622, хроматографическая чистота

99,6Х.

Предлагаемый способ позволяет по. высить выход изомеров на 10-20Х и снизить трудоемкость процесса.