Способ получения сложных эфиров

 

Союз Советских

Социалистичесиа

Реслублик

404239

E ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К hAТЕHTV

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 12.1.1971 (№ 1610672/23-4)

Приоритет 15.1.1970, № 560/70, Ч. 1(л. С 07d 27/04

Гасударственный комитет

Совета 1йнннстров СССР

60 данам нзвврвтвннй н аткрмтнй

Швейцария

Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43

Дата опубликования описания 24.11.1974

УДК 547.74.07(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Иво Фельнер-Кабога (Социалистическая Федеративная Республика Югославия) и Карл Шенкер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба- Гей ги А Г» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ФИРОС

А Ph б

СН

COOR

А Ph

С !

COOR

Предлагается способ получения новых соединений, которые магут найти применение в фармацевтической промышленности.

Используя обычный в органической химии способ восстановления двойной связи, авторы получили ряд новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ получения сложных эфиров общей формулы где R — остаток низшего алифатического углеводорода или цикл оалкильный, или циклоалкилалкильный остаток; Ph — фен:ил;

А — 2-пирролидинилсстаток заключается в том, что соединение общей формулы где А обозначает соответствующий остатку

А остаток с двойной связью;

А, Ph u R имеют указанные значения, или его таутомер, в котором двойная связь находится в гетероциклическом кольце, восстанав ливают известным восстановителем.

Остатками низшего алифатическаго углеводорода являются остатки, содержащие

10 предпочтительно не больше 6 атомов углерода, лучше всего 1 — 4 атома углерода, например метил, этил, н-пропил, .изопропил и неразветвленные:или разветвленные, связанные в любом положении бутил, пенпил и гексил.

Низшими алкенильными остатками, т. е. алкенильными остатками, содержащими не больше 6 атомов углерода, являются прежде всего аллил или металлил. Циклоалкилостатки — это прежде всего остатки с 3 — 8 кольцевыми членами, как циклопропил, циклобутил и циклооктил, но предпочтительны циклопентил, и циклогексил. Циклоалкилалкильные остатки — это, в частности, остатки, содержащ ие упомянутые циклоалкильные и алкильные остатки, особенно циклоалкилметильные остатки. Циклоалифатические кольца в остатках R могут быть замещены, в частноспи, низшими алкильными остатками, такими как упомянутые. зо Фенильный остаток может быть незамещенным или замещенным. Он может быть

40,4239 замещен, в частности, низшими алкоксигруп. пами, например образованными от упомянутых низших алкильных остатков алкоксигруппами, прежде всего метокси- или этоксигруппами, диокситруппами метилена, атомами галогена, например атомами фтора, хлора или брома, трифторметильный группами или оксигруппами. Замещение может быть одно-, двух-:или многократно, причем заместители могут оыть одинаковыми или неодинаковыми.

2-Пирролидинилостаток предпочтительно не замещен, но он )может быть также замещен, например у углеродных атомов кольца никиши ми ал кильньгми и/или алкоксил ьн ы м и пруппа ми, прежде всего перечисленными, и у азотного атома низшими алкильными или алкенильными пруп пами, на пример указа и ными, В качестве восстала вливающего агента, как правило, применяют водород в присутствии катализатора, на пример окиси платины. или гидрид легкого металла,;например боргидрид натрия. Восстановление целесообразно проводить в;инертном растворителе, например в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, или тетрагидрофуране, или в спирте, например в этаноле.

Полученные целевые продукты выделяют илн переводят в другие целевые продукты, отвечающие указанной формуле, или разделяют полученные смеси рацематов на чистые рацематы, или превращают полученные рацематы в другую рацемическую форму, или разделяют полученные рацематы на оптические антиподы, или переводят полученные свободные соединения в их соли, или полученные соли — в свободные соединения известными способами.

Пример 1. 48,7 г (0,224 моль) 2-(а.карбометоксибензилиден) пирродилина растворяют в 2 л метанола и, прибавляя 50 мл

6,н. метанольной соляной кислоты (0,3 моль), гидрируют раствор,над 4 г окиси платины при нормальном давлении и комнатной температуре до поглощения вычисленного количества водорода. Удаляют растворитель в вакууме, кристалл изуют остаток из метанола (сложного эфира уксусной кислоты) простого эфира. Гидрохлорид сложного метилового эфира а- фенил- а- (2- пирролид инил) уксусной кислоты кристаллизуется в виде оесцветного порошка с т. пл. 126 — 128 С. По данным тонкослойной хроматографии продукт состоит из двух д иастереомеров.

Для изготовления свободного основания растворяют гидрохлорид в воде, доводят раствор насыщенным раствором карбоната наг рия до щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Отделяют органическую фазу, сушат ее над сульфатом натрия и освобождают в вакууме от растворителя.

2- (а-Ка рбометоксибвнзилиден) пирролидин, который употребляют как исходный продукт, готовят следующим образом: 76,4 г (0,755 моль) 2-тиопирролидона и 173 г

40

45 т. пл. 188 — 190 С.

Исходный продукт получает следующим образом. 136,9 г (0,624 моль) диастереомер. ной смеси сложного ме тилового эфир,а х -фе. нил-х- (2-пирролидинил)-уксусной кислоты ки0 пятят 4 час с раствором 169 г пидроокиси натрия в 338 мл воды в азотной среде с обратным холодильником. Отделяют выделившуюся после остываяия натриевую соль и растворяют ее в 370 мл воды. Прибавляя

540 мл 2 я. соляной кислоты, доводят значение рН раствора при перемешивании до 6, 60

Зо (0,755 мо4ь) сложного метилового эфира а-бромфенилуксусной к 1слоты растворяют в

600 лил метиленхлорида и перемешивают

4 час при комнатной температуре. Затем к смеси прибавляют 600 мл простого эфира, перемешивают ее короткое время, отфильтровывают осажденный гидробромид- на нутч-фильтре и хорошо промывают его простым эфиром.

Растворяют гидробромид в метиленхлориде и несколько раз взбалтывают раствор с холодным, как лед, раствором бикарбоната натрия.

Органическую фазу промывают один .раз насыщенным раствором поваренной сол и, сушат над сульфатом натрия и уиар ивают в вакууме. Получают так 2- (а-1карбометоксибензилмеркапто)-4,5-дигидро-ЗН-пиррол, кото рый без очистки перерабатывают немедленно дальше. Образовавшийся сырой продукт,растворяют в 540 мл триметилфосфита и 110 мл окиси сернистого метила,и, прибавляя каталитические количества трет-бутилата калия, перемешивают 16 час в азотной среде при

75 — 80 С. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют в высоком вакууме .при 80 С.

Твердый остаток растворяют в метиленхлориде, промывают раствор два раза насыщен.ным раствором хлорида натрия и сушат его над сульфатом натрия. Удаляют растворитель в вакууме и получают 2-(а-карбометоксибензилиден) п ирролидин путем кристаллизации из метанола в виде бесцветных пластин, т, пл. 115 — 116 С.

Hip и м е,р 2. 30 г (0,16 моль) трео-и-фенил-а- (2-пирролидинил) уксусной кислоты в

400 ял метанольной соляной кислоты кипятят 2 час с обратным холодильником. После остывания фильтруют реакц|ионную смесь на нутч-фильтре через диатомовую землю и сгущают фильтрат в вакууме. Прибавлением простого эфира осаждают сложный метиловый эфир трео- а,-фенил-х -(2-лирролидинил) уксусной кислоты в виде гидрохлорида с затем охлаждают раствор в ледяной бане.

При этом о саждается трео-а-фенил-а- (2-нирролидинил) - уксусная кислота. Фильтруют продукт на нутч-ф ильтре, промывают его сначала водой, потом ацетоном и наконец простым эфиром, после этого сушат на воздухе.

Полученный таким способом продукт плавится с разложением при 236 — 237 С и может быть сложно этерифицирован без дальнейшей чистки.

404239

Гидрохлорид получают следующим образом. Суспендируют аминокислоту в,небольшом количестве воды, приоавляют точно

1 моль-эквивалент 1 и. соляной кислоты и упаривают прозрачный раствор в вакууме.

Кристаллический остаток выкристаллизовывают из этанола/простого эфира в виде белых кристаллов с т. пл. 216 — 217 С (при разложении) .

Пример 3. 31,0 г (0,121 моль) смеси lo диастереомерных гидрохлоридов сложного метилового эфира <-фенил-а-(2-пирролидинил) уксусной кислоты растворяют в 100 лгл воды и,прибавляют избыток насыщенного раствора карбоната натрия. Взбалтыванием гизвле- 15 кают свободное основание с помощью простого эфира. Органическую фазу промывают один раз насыщенным раствором ловаренной соли, сушат пад сульфатом натрия и упаривают ее. Полученную смесь диастереомерных сложных,метило вых эфиров а -фенил-(x-(2-пирролидинил) уксусной кислоты растворяют в смеси:из 60 мл метанола и 60 мл 2 и. раствора гидроок исн калия, и перемешивают раствор 3 «ас нри комнатной температуре. Реакционный раствор сильно концентрируют в вакууме до полного удаления метанола, затем прибавляют воду, до тех пор пока объем не составит 100 мл. Добавляя 5 и. = î.ë ÿíó.þ кислоту, доводят рН при охлаждении до 6 и ЗО фильтруют выделившуюся трео а-фенил- а-(2нирролидин ил) уксусную кислоту (т. пл. 236—

237 С пр|и разложении) на нутч-фильтре.

Резко упаривают водный фильтрат в вакууме при 90 С, промывают белый твердый остаток простым эфиром и кипятят его 4 час в 200 мл

0,7 и, метанольной соляной кислоты с обратны I холодильником. Остывшгий раствор отфильтровывают на;путч-фильтре, удаляют раствор итель в вакууме, сырой продукт рас- 40 творяют в воде. Зтот раствор доводят насыщенным раствором карбоната натрия до щелочной реакции и экстрагируют свооодное огпова.ше два раза с помощью простого эфира.

Ор ганические экстракты промывают один раз насыц;ениным раствором поваренной соли, сушат Y.."|ä сульфатом натрия и упарнвают нх в вакууме. Получаю г сложный метиловый зфиг эритро-а-(2-пирролидинил) уксусной кислоты в виде бесцветного масла. Последнее растворпот в сложном эфире уксусной кислоты, прибавляют вычисленное количество

1 и. раствора сложного эфира уксусной кислоты/хлористого водорода, и переиристаллизовь|вают осажденный гидрохлорид из метанола/простого эфира, т, пл. 146 — 149 С.

Пример 4. 35,3 г (0,122 ноль) 2-ja(карбо — трет - бутокси) - n- метоксибензилиден) пирролидина растворяют в 300 м,г диоксана и, приоавляя 122 мл 1 и соляно.-; кислоты, гид ®и рир ют раствор над 5 г окиси платины To поглощения вычисленного количества водорода.

Упаривают освобожденный от катализатора раствор в вакууме, растворяют остаток в воде (если необходимо, прибавляют несколько капель соляной кислоты, для достижения рН 3) и экстрагпруют водный раствор два раза простым эфиром. Фильтруют водную фазу через диатомовую землю, прибавлением насыщенного раствора карбоната натрия доводят ее до щелочной реакции и взбалтыванием,извлекают ее трои раза с помощью простого эфира. Органические экстракты промывают один раз насыщенным раствором поваренной соли, сушат,их над сульфатом натрия и упаривают их в вакууме. Получают третбутиловый эфир а- (n-метоксифенил) - a- (2-пирролидинил) уксусной .кислоты .в виде масла, которое переводят для очистки в гидрохлорид, К растворенному в сложном эфире уксусной кислоты сырому продукту прибавляют вычисленное количество раствора соляной кислоты в сложном эфире уксусной кислоты, отфильтровывают выделившуюся соль на нутч-фильтре и промывают ее небольшим количеством сложного эфира уксусной кислоты и ацетоном. Перекристаллизацией из ацетона получают бесцветный гидрохлорид, т. пл.

195 — 196 С (с разложением).

2-(а- (Карбо-трет-бутокси) - гг-метоксибензилиден)-пирролидин, который используют как исходный продукт, готовят следующим образом. 10,1 г (0,1 моль) 2-тиопирролидона и

30,1 г (0,1 моль) трет-бутилового эфира а-бром- гг- метоксифенилуксусной кислоты в

100 мл метиленхлорида и кипятят раствор

16 час при комнатной температуре. Добавляя метиленхлорид, разбавляют реакционный раствор до 200 мл и приливают к нему 24 м г холодного, ка.к лед, 5 и. раство.ра карбоната калия. При интенсивном охлаждении льдом сильно взбалтывают смесь в течение 5 лгии.

Осторожно декантируют органический раствор, остаток в колбе t+OIIIoлнитель;ю промывают несколько раз небольшим количеством метиленхлорида. Два раза промывают растворы водой, сушат их над сульфатом цатрня и упаривают в вакуу"e. Растворяют,сырой продукт в просто;I эфире, обеспе-ивают его с помощью a«TIIaIIo-о у.-ля; после удаления растворителя самопрспзво..ьно кристаллизуется 2-(а- (кароо-трет-бутокси) -гг-ме>оксибензилмеркапто)-4,5-дпгпд1зо- 3Н- пиррол.

Продукт перекристаллизовывают из пентана, он плавится при 70 — 72 С.

31,5 г (0,098 люль) 2-(гг- (карбо-трет-бутокси) - гг-метоксибензилмеркапто)- 4,5 - .",;I;IvpoЗН-пиррола растворяют в 50 м.г тргиэтилфосфита н 5 мл охиси сернистого метила, и прибавляя каталитические количества трет-оутилата калия, перемешивают раствор 4 дня при

90 С. Летучие компоненты уда",ÿþò в глубоком вакууме при 80 С и,растворяют остаток г. простом эфире. Эфирный раствор промывают два раза водой, сушат его над сульфатом натрия и активированным углем, и упарнвают в вакууме. В остатке получают 2-(а-(карботрет-бутокси) -n-метокси - бензилиден)-пирролидин в виде белой кристаллической массы. Перекристаллизовывают последнюю из гексана

404239 и получают бесцветные кристаллы, т. пл. 105—

107 С.

Пример 5. При охлаждении,раотворя ют 2,19 г (.10 ммоль) сложенного метиловото эфи:ра rpeo- а-фен ил-к- (2-пирролидинил) уксусной кислоты в 1,35 г 85%-ной муравьиной кислоты, прибавляют 183 г 37%-ного формалина, и в течение 4 час поддерживают температуру смеси 95 — 100 С. После остыв ани я, прибавляя концентрированную соляную кислоту, до водят рН до 2 и упаривают смесь в вакууме. Растворяют остаток в воде, прибав лением концентрированного HBTpoBQII Q щелока доводят раствор при охлаждении до щелочной реакции и взбалтыванием извлекают его с помощью метиленхлорида. Орган ические экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, суша т,их над сульфатом

:натрия и упар ивают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол 90: 10), причем получают сложный метиловый эфир трео-а-фенил-к(N-метил-2-пиррол идинил) уксусной кислоты в виде бесцветного вязкого масла. ИК— спектр см- 2950, 2760 и 1710.

Аналогично можно получить также сложный метиловый эфир эритро-а-фенил-а-(N-ме тил-2-пирролидинил) уксусной кислоты.

Пример 6. 1,535 г (5 ммоль) 2- (а карбо мет КН-и-метоксибензилиден) 3$, 4S-диметоксипир ролидина растворяют в 100 мл метанола и, прибавляя 6 мл 1,25 н. метанольной соляной кислоты (7,5 ммоль), гидрируют раствор над 0,4 г окиси платины при но|рмальном давлении и комнатной температуре до поглощения вычисленного количества водорода. Растворитель удаляют в вакууме, растворяют остаток в воде, экстрати руют раствор простым эфиром и выбрасывают эфирный раствор. Прибавлением 2 н.,натрового щелока доводят водную фазу до щелочной реакции и экстрагируют выделившийся продукт три раза простым эфиром. Сушат органические экстракты над сульфатом натрия и упаривают .их в вакууме. Получают сложный метиловый эфир а-фенил-к- (1-метил-3S, 4S- диметокси-2-пирролидинил) уксусной кислоты в виде бесцветного вязкого масла, которое состоит по данным тонкослойной хроматографии (SiO>.,СНС1,.

СН ОН-19: 1) из 4 диастереомеров.

ИК-спектр см- 1725 (сложный эфир-карбонил), 1610, 1100, 1080 и 1030.

2-(а-Карбо метокси- и- метоксябензилиден)3S, 4S-д иметоксипирролидин, который употребляют как исходный продукт, готовят следующим образом, 16,8 г (0,04 моль) ЗК, 4S диметокси-2-тиопирролидина и 28,4 г (0,109 моль) сложного метилового эфира R -бром-л метоксифенилуксусной кислоты растворяют в

200 мл хлороформа,и перемешивают раствор

16 час при комнатной температуре. Раствор охлаждают в ледяной бане, и взбалтыванием извлекают его с помощью 30 мл 5 М. раствора карбоната калия. Органическую фазу промывают один раз насыщенным раствором поваренной соли, сушат ее .над сульфатом нат рия и упаривают в вакууме. Растворяют сырой продукт в простом эфире и обрабатывают его три раза аквивированным углем. Получают так 3R, 4S-диметокси-2- (а-карбометокси-иметоксибензилмеркапто) 4,5-дигидро- ЗН-|пиррол, который перерабатывают немедленно дальше. Для этого растворяют сырой продукт в 200 мл триметилфосфита и кипятят раствор

1О 16 час в атмосфере азота с обратным холодильником. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют в глубоком вакууме прои 80 С.

Остаток, который кристаллизуется при стояни и, перекристаллизовывают два раза М3 простого эфира/гекса на. Получают ЗК, 4S-диметокси-2- (а - карбометокси-а - метоксибензилиден) пирролидин в в иде бесцветных кристаллов, т. пл. 67 — 68 С.

20 Предмет .изобретения

1. Способ получения сложных эфиров общей формулы

Л РЬ

".;

СН !

COOR

А Ph

%, С

COOR где А обозначает соответствующий остатку А остаток с двойной связью;

А, Ph и К имеют указанные значения, нлп его таутомер, в котором двойная связь находится в гетероциклическом кольце, восстанавливают и целевой продукт выделяют или переводят в другие целевые продукты в пределах указа иной формулы, или разделяют полученные смеси рацематов на чистые рацематы, или превращают полученные рацематы в другую рацем ическую форму, или .разделяют полученные рацематы .на оптические антиподы, или переводят полученные свободные соединения:в соли, или полученные соли — в свооодпые соединения известными способами.

2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что

5О восстановление проводят с помощью водорода в присутствии катализатора.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют окись платины.

ЗО где R — остаток низше -о алифатического углеводорода HJIIH циклоалкильный, или II!HKJIQBJIKHлалкильный остаток;

Ph — фенил;

А — 2-пирролиди нилостаток, отличающийся тем, что соединение общей формулы

404239

Составитель Г. Мосина

Техред 3. Тараненко

1 едактор О. Кузнецова

Корректор Е. Хмелева

Заказ 236/13 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят с помощью гидрида легкого металла, 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что восстановление осуществляют с помощью боргидрида натрия.