Способ получения производных дигидропиридина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬПС ДИГИДРОПИРИДИНА общ,ей формулы I Re с -С -алкоксигруппа; 4водород , хлор или алкоксигруппа; X - кислород или сера, отличающийся тем, что производное 2,1 ,3-бенз(тио)оксадиаэола общей формулы И

СОЮЗ СООЕТСНИХ

СОИ И9

РЕСПУБЛИК

„„SU ÄÄ1122223

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (Ф

R, М

В!

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 630202/23-04 (22) 20.06.78 (31) 7520/77 (32) 20.06.77 (33) Швейцария (46) 30.10.84,Бюл. Ф 40 (72) Петер Нойманн (ФРГ) (71) Сандос АГ (Швейцария) (53) 547.821.07(088.8) (56) 1. Гетероциклические соединения.

Под .ред. P.Ýëüäåðôèëäà, ИП,1954, т .1, с. 442, 454, 459.

2. Ihe Nerck Index; 1976, N 2604,. р. 1277. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЦХ

ДИГИПРОПИРИДИНА общей формулы 1 з1Я1 С 07 D 403/06; С 07 D 413/06;

С 07 D 417/06 где R — водород, С „-C -алкил; к и к — С1-Сс-алкiu

R — С -С -алкил С -С -алкЭ 1 4 1 4 оксигруппа, С,-С„-алкоксиэтоксигруппа;

R — С -С -алкоксигруппа

Ф

R — в одор од, xll o p H Jl H С 1 - С алкоксигруппа;

Х вЂ” кислород нли сера, отличающийся тем, что производное 2,1,3-бенз(тио)оксадиазола общей формулы 11 где Х и Re имеют указанные значения, сначала обрабатывают соединением формулы (1("

R C0Cн CoR

4 где R4 и R имеют указанные значения, а затем эфйром 3=C -С -алкиламиноЭ кротоновой кислоты.

1122223

Ь»

25 Таблица 1

° В

Значение радикалов общей формулы (1) «

Соеди некие

1

Изобретение относится к способу получения новых производных дигндропиридина, которые являются физиологически активными соединениями и могут быть использованы в медицинской практике.

Предложенный способ основан на известной реакции присоединения эфи. ра А »аминокротоновой кислоты к р -кетоэфиру и альдегиду (синтез Гант- 10 ча) t l j.

Целью изобретения является разра" ботка способа получения новых производных дигидропиридина, которые по своей активности превосходят известное соединение того же назначения, в частности верамапил (23.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных дигидропиридина общей форму,лы: где R водород, С -Су-алкил;

R иR — С -С -ай;

R — С -С -алкил С -С -алкок.

Ф j 1 + сигруппа С. -C< -алкокси этоксигруппа;

R — С -С «алкоксигруппа

Ф 4 +

У водород, хлор или С - С+- 40 алко ксигр уппа;

Х вЂ” кислород или сера, прои вводное 2, 1, 3-бе из (тио) оксадиа soas общей формулы:

ОСН СН(СН,), 0С,Н, 0СН СН(СН ) Ос Н где Х и R — имеют указанные значения, сначала обрабатывают соединением формулы: к5СОСН C0R (g) где R u R имеют укаэанные значения q а затем эфиром fi -С -С -алкиламинокроф тоновой кислоты.

Способ получения соединений формулы (1) .

Пример 1. Изобутиловый эфир

4- (2, 1, З-6 енэоксадиа зол-4-ил) -2, 6диметил-1,4-дигидро-З-метокси кар бонилпиридии-5-карбоновой кислоты, 3 г 2, t,3-бенэоксадиазол-4-альдегида, 3,2 г, изобутилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,3 r метилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 10 мп этанапа перемешивают.с обратным холодильником в течение 3 ч.

Затем смесь выпаривают и остаток пропускают через хроматографическую колонку, заполненную снликагелем со смесью (8:1) хлороформа/этилового эфира ацетоуксусиой кислоты. Получа ют целевой продукт, который рекристаллизуют из диизопропилового эфира и метилциклогексана. Полученное сое,динение имеет точку плавления

148 158о

Аиапогичио способу 1, но с использованием в качестве исходных нижеуказанных соединений, получают соединения формулы (f), в которой

R и Rg метил, R -âîäîðîä, R К ., К, а положение пиридинового кольца бензоксадиазольному кольцу Х - т.пл. (см. табл. 1):

1122223

Продолжение табл. 1

Значение радикалов общей формулы(11

Соединение, У

j" (R3 КФ ос(сн ) осн сн(сн ) и % ос н

0СН

Н о(сн ), осн(сф

0(СН ) ОС Н

10 осн, ОСН

О о(сн ) осн

ОС Ну ос,н, 12

14

СН

15 с н

СН

CH

2) 2,1,3-бензотиадиаэол-4-альдегнд, иэобутиловый эфир ацетоуксусной кислоты и этиловый эфир р -амино-.

Мротоновой кислоты;

3) 2, 1,3-бензоксадназол-4-апьдегид, изобутнловый эфир ацетоуксусной кислоты и этиловый эфир р -амино-45 кротоновой кислоты;

4) 2, 1,3-бенэоксвдиазол-4-апьдегид, (2-этоксиэтиловый)эфир ацетоуксусной кислоты и этйловый эфир р-аминокротоновой кислоты; 50

5) 2, 1, Э-бензотиадиаэст-4-альдегид, (2-этоксиэтиловый) эфир вцетоуксусной кислоты и этиловый эфир в-вмииокротоновой кислоты;

6) 2, 1,3-бензотиадивэол-5-альде- 55 гид, (2-этоксиэтиловый) эфир ацетоуксусной кислоты и этиловый эфир р-аминокротоновой кислоты;

OC(CH )

0CH CH(CH )

0(СН,),ОС,Н, 0(CH ) ОС Н осн(СН )

2 2 3

ОСН(сн )

OC H ос н ос н ос н

ОС5. Н

7) 2, 1, 3-бенэоксадиа зол-4-альдегид, изопропиловый эфир ацетоуксусной кислоты и метиловый эфир р-аминокротоновой кислоты;

8) 2, 1,3-бензоксадиазол-4-альдегид (2-метоксиэтиловый) эфир ацетоуксусной кислоты, метиловый эфир а-аминокротоновой кислоты;

9) 2,1,3-бензоксадиазол-4-альдегид (2-изопропоксиэтиловый) эфир ацетоуксусной кислоты и метиловый эфир р-аминокротоновой кислоты;

10) 2,1,3-бензоксадиазол-4-апьдегид, (2-этоксиэтиловый) эфир ацетоуксусной кислоты и метиловый эфир а-аминокротоновой кислоты;

11) 2,1,3-бензоксидиазол-4-альдегид, циклопентиловый эфир ацетоуксусной кислоты и метиловый эфир а -аминокротоновой кислоты;!.122223 ловый эфир а-н-пропил-аминокротоновой кислоты;

16) 2, 1,3-бенэодиазол-4-альдегид, метиловый эфир ацетоуксусной кислоты и этиловый эфир 7з -аминокротоновой кислоты;

17) 2,1,3-бензотиазола-4-альдегид, метиловый эфир ацетоуксусной кислоты и этиловый эфир р-аминокротоновой кислоты и этиловый эфир р -аминокротоновой кислоты.

Данные элементного анализа и т.пл ° соединений, полученных согласно примерам 1-17, представлены в табл. 2.

Т а блица 2

СоеТ.пл., С

Выход от динение, У

Рассчи Найдетано но

Рассчи- Найдетано но

Рассчитано

Найдено теории,Й

10,8

148-158

85-95

145-146,5

10,8

10,1

10,2

10,5

10,3, 9

36 135,5-137

43 Масло

9,8

9,7

9,7

9,7

9,7

25 72-78

7 614 612 57 56- 113

10 132-153

11,2

15 151-153

10,8

10,8

10,1

10,1

10,2

10,4

10,3

10,5

10,2

10,1

11,6

11,7

10,8

10,7

10,1

10i!

12„2

12,3

11,8

11,8

I 2) 4-(2, 1, 3 -бенэоксадиазол-4-ил)—

3-н эопропоксикарбонил-3-бутен-2-он и (2-метокснэтиловый) эфир а-аминокротоновой кислоты;

13) 2, 1,3-бензоксадиазол-4-альдегид, этиловый эфир ацетоуксусной кислоты и метиловый эфир р-âìèíîêðîтоновой кислоты;

14) 4-(2,1,3-бенэоксадиазол-4-ил)Э-этоксикарбонил-3-бутен-2-он и этиловый эфир ф -метиламинокротоновой кислоты

15) 4-(2,1,3-бензоксадиаэол-4-ил)— 3-этоксикарбонил-3-бутен-2-он и эти1 62,3 62,2 5,9 5,8

2 60,7 60,5 6,0 6,0

3 63 1 63 0 6 2 6 1

4 64э6 64 4 6э7 6 ° 6

5 58,4 58,2 5,7 5,5

6 58,4 58,2 5,7 5,6

8 58,9 58,8 5, 4 5,3

9 60 7 60 6 6 0 6 1

10 59,8 59,7 5,,7 5,6 !

1 63 4 63 3 5 7 5 6

12 60,7 60, 7 6,0 5,8

13 604 602 53 51

14 623 62 1 59 5 7

15 63,8 63,6 6, 5 6,5

16 633 631 56 56

17 60 5 60,5 5,4 5 3

8 114-120

25 140-147

10 156-163

30 1!9

25 159

40 106

35 99

19 186-188

14 146-148

1122223

ПППППП 9аказ 8009/45 Тиран 409 ПоПпнсное

Фнпнан ППП Патент ° г.унгорон,.ул.Проектная, 4

П р и и е р 18. Днметиловый эфир

7-хлор-4-(2,1,3-бензоксациазол-4-ил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты.

3,64 г 7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-5

4-альдегида, 2,32 г метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,3 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 10 мп этилового спирта перемешивают ,при температуре кипения реакционной смеси в течение 3 ч. Затем смесь упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле смесью хлороформа и этилового эфира уксусной кислоты (8:1), в результате чего получают is указанное соединение, которое перекристаллизовывают иэ смеси меткпциклогексана и диэтилового эфира. Температура плавления продукта 207-211 С.

Соединения, соответствующие формуле (1), обладают фармакологической активностью.В частности,под их воздействием происходит расширение коронарных сосудов. 25

Влияние данных соединений на коронарное кровообращение. з

Предлагаемые с оединения ока зывают сильное антагонистическое действие на кальций в условиях "in vitro" в большой коронарной н периферической артериях. В условиях "in vivo" они повышают коронарное кровообращение у кошек, собак и кроликов. Данные соединения могут использоваться для лечения коронарных сосудов.

Данные соединения подвергались испытанию на противодействие кальция на коронарных и периферических артериях, извлеченных у собак (см. чертеж, где 1-коронарная артерия, 2-периферическая артерия, 3-соединение, соответствующее (а,, 4-соединение, соответствующее (б), 5-верамапил.

Испытания диэтилового эфира

4-(2,1,3-бензоксадиазола-4-ил)-2,6диметил-1,4-дигидроциридин-3,5-ди1карбоновой кислоты (9) и соединения формулы (1), где R и  — Н; Rg,К

СН; R и R — ОС Н, Х вЂ” S, а-.4 4а), показали, что ояи оказывают в 2 раза сильнее действие, чем известный верамапил .