Способ получения производных фенотиазина

М 12,2,753

Класс 12р, 9

СССР

МИОРЗКЦ

ЙаВНТ11О-ТМ ЧВСНая

SHSJIHCTEgg

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

3 аявитель

Общество химических заводов Рона — Пуленк

Действительные изобретатели

Иностр анцы

Роберт Мишель Якоб, Раймонд Жак Хорлуа и Сюо (Франция) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА

Заявлено 3 июля 1958 г. за ¹ 603388/31 в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Опубликовано в «Бюллетене изобретений» № 19 за 1959 г.

Предлагается способ получения новых производных фенотиазина, которые могут служить седативными, противорвотными и антигистаминными средствами.

Строение соединений может быть изображено общей формулой: сн,1 N н сн),сон

/ к где Х=С1, CN; п=1,2; R и R =Н, алкил, фенил, пиперидиновая илн ппр ролидиновая группа.

Осуществление способа достигается конденсацией производных фс нотиазина, отвечающих общей формуле.

J4 122753 с замещенными амидами хлоркарбоновых кислот, имеющих общую формулу Cl (CÍã) „CON, где п=1,2 и

Пример 1. В колбе с обратным холодильником нагревают при перемешивании в течение 20 час. 9 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10")-пропил)-пиперазина с 3,3 г N-диметилхлорацетамида, 2 г безводного углекислого калия и 75 мл абсолютного толуола. Добавляют 100 лл дистиллированной воды и промывают толуольный раствор сначала 50 лл воды, затем 30 лл. Толуольный раствор взбалтывают с 50 мл соляной кислоты.

Кислый водный слой декантируют, вытесняют основание добавкой 20 л л раствора едкого натра уд. в. 1,33 и экстрагируют основание эфиром трижды по 50 л л. Эфирный слой высушивают над Ха $04. После отгонки растворителя получают 11 г основания при добавлении эфира, насыщенного хлористым водородом, основание превращают в хлоргидрат, из которого выделяют чистое основание известными приемами. После перекристаллизации из гептана получают 7 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10 )пропил)-4-(диметилкарбамилметил)-пиперазина с т. пл. 134.

Пример 2. Нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 20 час. 7,2 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10")-пропил)-пиперазина с 2,1 г хлорацетамида, 2,8 г углекислого калия и 75 л л абсолютного толуола. Приливают 100 мл дистиллированной воды и промывают толуольный раствор 50 ял и 30 лл воды. Толуольную фазу взбалтывают с 50 мл 10%-ной соляной кислоты. Кислую водную жидкость сливают, подщелачивают ее 20 лл раствора едкого патра (уд. в 1,33) иэкстрагируют основание хлороформом (три раза по 50 л л) . Хлороформный слой сушат над прокаленным сернокислым натрием и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Всего получается 6 г 1-(3 - (3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (карбамилметил)-пиперазина с т. пл. 134 .

Пример, 3. Операция проводится таким же образом, как описано в примере 2, но вместо хлорацетамида применяется 2-хлорпропионамид в количестве 2,15 г. Путем перекристаллизации конечного продукта из смеси циклогексана и бензола получают 6,5 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил10") -пропил)-4-(карбамилэтнл) -пиперазина с т. пл. 128 .

Пример, 4. Операция проводится также, как в примере 2, но с применением 2,8 г 2"-(N-диметилхлор)-пропионамида, При действии маленновой кислоты в этилацетате получается 5,3 г кислого дималеината

1-(3 - (3"-хлорфенотиазинил- 10") -пропил)- 4- (диметилкарбамилэтил)пиперазина с т. пл. 180.

Hp и м е р 5. Опсраци", проводится так же, как в примере 2, но с применением 3 г N-диэтилхлорацетамида. Получается 7 г сырого основания, которое превращают в хлоргидрат в изопропиловом спирте. Выход

5,5 г дихлоргидрата 1-(3 - (3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (карбамилэтил)-пиперазина с т. пл. 128 .

¹ 1ZZ753

П p H ill e p 6. Реакци!! IlpoBO !»тся так Н»с, !»31» B примсре 2, Ho c применением 3,3 г хлорацетоморфолида. После перекристя.»лизац»!и из этнлацетата получается 6,4 г 1-(3 - (3"-хлорфенотпазинил-10") -пропил)-морфолинокарбонилметил-пиперазина с т. пл. 128 .

Пример 7. Поступают так же, как в примере 2, но с применением

3,2 г хлорацетопиперидида. Получается сырое основание, превращаемое в хлоргидрат в изопропиловом спирте. Выход 4,8 г дихлоргидрата 1-(3 (3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (пиперидинокарбон»!Лметнл) -пиперазина с т. пл. 2,25 .

Пример 8. Поступают также, как в примере 2, ио с применением

3,0 г хлорацетопирролидида. Получается 8 г сырого основания, из которого в изопропиловом спирте выделяют дихлоргидрат 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (ппрролидинокарСонилметил) -пнпсразина т. пл. 245 .

Пример 9. Нагревают с обратным . олодильником при перемешчвании в течение 4 час. 11 г 3- (3"-метокснф - нотназинил-10 ) -пропилтолуо lпарасульфоната с 4,6 г 1-(диметилкарбамилметил)-пиперазина и 3,5 г углекислого калия B 75 »»,г метилэтилкетона. Отгоняют 60 »!л MåòèëýTHëкетона и растворяют органическое вещество в 50 !».1 хлороформа. Хлороформный слой промывают дважды водой lо 25 »!.1. Его взбалтывают с

60 лл нормальной соляной кислоты. Водну!о фазу слива!от, вытесняют из нее основание действием едкого натра (15 л» г раствора уд, в. 1,33) и экстрагируют основание хлороформом (3X20 л»л). Хлороформный слой сушат над прокаленным сер!»окислым натрием и отгоняют растворитель.

Основание превращают в хлоргидраг в изопропилозом спирте. Хлоргидрат этот плавится при 225 . Из него вытесняют основание, которое перекристаллизовывают из эфира, Получается 4,3 г 1-(3 -(3"-мстоксифе!!отиазинил-10")-пропил)-4- (диметилкарбамилметил)-пнперазина.

Необходимый 1-(д.метилкарбамилмс!3»л)-пиперазин получают II3греванием с обратным холодильником 24,4 г Х-диметилх.!орацетампда с

69 г безводного пиперазина, 30 г йодистого натрия и 800 »1 1 метнлэтнлкетона в течение 16 час. Отгоняют 780 гил метплэтилкетона и растворяют органическое вещество в 200 »1.! оензола; Но охлаждении отфи It »poBBIBЯют избыток пиперазина и перегоняют в вакууме. Отгонястся 1-(д!»метилхарбамилметил)-пиперазин, кипящий при 105 — 109 при остаточном давлении 0,3 .»1л рт, ст.

Пр и мер 10. Поступают так же, как и в примере 9, rtp»«cм нагр"вают в течение 17 час. с обратным холоднльtlttt»oì 11,2 Я 1-(3 -хлорфенотиазинил-10")-2-пропил-паратолуолсульфо!!Ята и т. д. Получастс!! 3,5 г

1-(3 - (3"-хлорфенотиазинил- 10") -пропил)-4- (димстилкарСамилметил)пиперазина, дихлоргидрат которого, получеш»ый в изопроппловом спирте, плавится при 230 .

Пример 11. Нагревают с обратным холодильником при персмсшнвании в течение 16 час. 6,5 г 10-(2 -хлорэтил)-фенотиазнна с 4,6 г 1-(д;tметилкар ба мил метил) -IIIIHcp33HHII и 3,5 3 3 гле! Исло го кЯЛИ я В 75 .1! 1 кс»1лола. Путем осу»цеcTBдеHHя i казани!.»х превращен!»!» получа»СT 9 я cblporo основания, которое превращают для очистки в ди loplttzp3T дейс»вием раствора хлорводорода в этилово.,t спирте. Из этого дихлоргидрата, который плавится при 15, выделя»от свободное о нование щег»о и !о.

1-(2 -(фенотиазинил-10") -этил) -4- (д !метилкарбамнл,tcTHл) — пнперазн.» с т. пл. 95.

П p H III е р 12. НагpGBÇIOT C OOp3TIIhIAI XO IOgtt,tbt»III»Orbit ll pit псремешивании в течение 4 час. 6 г 3-диметнлсульфамидофснотиазнна с 50 »ь» ксилола и 1 г амида натрия. 33Tc по каплям приливают в течение по лучаса 5,5 Я 1- (3 -хлорпропил) -4- (днмстнлкарбамнлмети, I) -ппперазнн3.

¹ 122753 растворенного в 30 ял ксилола. Нагревание с обратным холодильником продолжают еще в течение 16 час. По указанному выделяют 5 г 1-(3 -(3 диметилсульфамидсфенотиазинил-10") — пропил)-4 - (диметилкарбамилм-..тил)-пиперазина, который превращают в диметансульфонат с т. пл. 165 .

На 31 г 1-(3 -оксипропил)-4-(диметилкарбамилметил)-пиперази <а превращают в хлоргидрат и действуют на него 18 г хлористого тионила

B 300 и.г хлороформа. При этом получается 43 г дихлоргидрата 1-(3 хлорпропил)-4-(диметилкарбамилметил)-пнперазина с т. пл. 225, свободное основание которого использовано для синтеза.

Указанный 1- (3 -оксипропил) -4- (диметилкарбамилметил) -пиперазип с т. кип. 172 при 0,4 лл рт. ст., в количестве31,5гможнополучить введением в реакцию 15,7 г 1-хлорпропанола-3 при 130 . "59 г N-(диметилкарбамилметил)-пиперазина. Можно тот же продукт получить также и действием N-диметилхлорацетамида па 1- (3 -оксипропил) -пиперазин.

Пример 13. В течение 7 час. нагревают на водяной бане с оорагным холодильником 2,2 г 1-(3 - (3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (пирролидинокарбонилметил)-пиперазина с 20 ил йодистого метила. Путем выпаривания получается 2,7 г дийодметилата указанного соединения, который после перекрнсталлизации из 95 -ного этилового спирта плавится при 242 .

Пример 14. В течение 7 час. нагревают на водяной бане с обратным холодильником при перемешивании 1,2 г дихлоргидрата 1-(3 -(3". хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (карбометоксиметил) -пиперазина

10 ил пиперидина. Выпаривают в вакууме, растворяют в воде и обрабатывают сначала щелочью, затем хлороформом. Раствор концентрируют и превращают в хлоргидрат действием раствора хлорводорода в эфире; реакция осуществляется в изопропиловом спирте, Получается 0,7 г дихлоргидрата 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10")-пропил)-4-(пиперидинокарбонилметил)-пйперазина с т. пл. 225 .

Дихлоргидрат 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10")-пропил)-4-(карбометоксиметил)-пиперазина с т. пл. 220 в количестве 6,2 г получается путем нагревания с обратным холодильником в течение 8 час. 9 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10")-пропил)-пиперазина с 3,8 г метилового эфира хлоруксусной кислоты и 3,9 г углекислого калия в 75 лх.л метилэтилкетона.

После этого выделяют указанное основание и превращают его в хлоргидрат в изопропиловом спирте дсй твием раствора хлорводорода в эфире.

Пример 15. В течение 10 «ас. нагревают при перемешивании с обратным холодильником 7,2 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10")-пропил)-пиперазина с 2,2 N-метилхлорацстамида, 2,8 г углекислого калия и 75 ял толуола. Затем добавляют 100 нл дистиллированной воды и разделяют слои. Толуольную фазу взбалтывают с 50 ил 10%-ного раствора соляной кислоты, вытесняют основание действием щелочи и экстрагируют хлороформом. Выпаривают растворитель, растворяют основание в изопропиловом спирте и обрабатывают его эфирным раствором хлорводорода.

Получается 6,3 г дихлоргидр ата 1-(3 - (3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)4- (метилкарбамилметил) -пиперазина с т, пл. 220 .

Пример 16. Поступают так жс, как в примере 15, но с применением

3,5 г N-циклогексилхлорацетамида. Получается 7 г 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (циклогексилкарбамилметил) -пиперазина, который плавится при 130 после перекристаллизации из этилацетата.

П р и ме р 17. Поступают так же, как в примере 15 с применением

4 г бензилхлорацетамида, Выход — 11 г дихлоргидрата 1-(3 -(3"-хлорфенотиазинил-10") -пропил)-4- (бензилкарбамилмстил) -пиперазина с т. пл.

228 .

Il р и м с р 18. Поступают так кс, li;lli и и предыдущем IlplDtEðñ, но с применением 6 г 1-(3 -(3"-цианфенотиазинил-10")-пропил)-пиперазина н

2,8 г хлорацетопирролидида. Получается 6,8 а основания, из которого зтано.ч>с действиеibi 3,5 а lxt2-"> iiHoii é vH;1QThi Ii0.1> чают 8>5 а KHc iol о д 3малеината 1-(3 -(3"-цианфенотиазинил-10") -пропил)-4-(пирролидинокарбопплметил)-пиперазина с т. пл. 180 .

Предмет изобретения

Способ получения производных фснотиазина, отвечающик оощей формуле: где Х=СI, CN п=1,2

R и R =Í, алкил, фенил, пиперидиновая или пирролидиновая гр>ппа отличающийся тем, что производные фенотиазина, отвечающие общей формуле: где Х=С1 или CN подвергают конденсации с амидами хлоркарбоновык кислот общей форК мулы С!(СН ) „CON, где п=1,2.