6,7-диэтокси-1-(4-этокси-3-оксибензил)-3,4- дигидроизохинолин,обладающий действием на сердечно- сосудистую систему

Авторы патента:

C07D217/20 - с атомами кислорода, непосредственно связанными с ароматическим кольцом аралкильного радикала, например папаверин

A61P9/06 - средства против аритмии

A61P9 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

A61K31/472 - не конденсированные изохинолины, например папаверин

6,7-Диэтокси-1-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

З р

)3 с,Н5О

СН2, ос,н5 (21) 3455253/23-04 (22) 16.06.82 (31) 1768/81 (32) 16. 06. 81 (33) BHP (46) 15. 06. 84. Бюл. N - 22 (72) Чаба Сантаи, Дьердь Калауш, Агоштон Давид, Петер Дьери, Ласло Секереш, Дьюла Папп и Ева Удвари (BHP) (71) Хиноин Дьедьсер Еш Бедьесети

Термекек Дьяра PT (BHP) (53) 547.833(088.8) (56) 1. Qualitative and Quantitative

Determination of Drotaverine Metabolite in Rat Bile. â€” "European Journal

of Drug Metabolism and Pharmacokinetics". 1980, 5(2), 69-74.,SUÄÄ l 097621 А

3QB С D 217 20 А61 К3147 (54) 6, 7-ДИЭТОКСИ-1- (4-ЭТОКСИ-3-ОКСИБЕНЗИЛ) -3, 4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИН, ОБЛАДАК)ЩИИ ДЕИСТВИЕМ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ. (57) 6,7-Диэтокси-1-(4-этокси-З-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолин формуС2Н50 обладающий действием на сердечно-сосудистую систему.

l 097621

Изобретение относится к нс ному производному изохинопина, а именно к

6,7-диэтокси-1-(4-этокси-3-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолину формулы g Яф

CHz (у) 1О

ОС2Н1

15 обладающему действием на сердечнососудистую систему.

Наиболее близким к предлагаемому соединению по химической структуре и биологическому действию является 20

6,7-дизтокси-1-(3 этокси-4-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолин (13.

Указанное соединение является метаболитом Дротаверина, обладает анти- . ангинозным действием (действие в 25 расчете на папаверин = 1,28),. повышает коронарный кровоток, уменьшает коронарную резистенцию и потребление кислорода левым желудочком сердца, повышает миокардиальное потребление 30 кислорода и, следовательно, улучшает оксигенизацию миокарда. Кроме того, соединение повышает порог фибрилля ции (мерцания) предсердия и желудочка и обладает антиаритмическим дейст-З5 вием, однако оно уменьшает кровоток периферических сосудов (Arteria pemoralis Carotis ertibralis) а следовательно, повышает их резистенцию, поэтому не применяется при пе- риферических нарушениях циркуляции крови с целью улучшения кровоснабжения конечностей или головного мозга.

Цель изобретения вЂ” улучшение свойств производных изохинолина, обладающих действием на сердечно-сосудистую систему.

Поставленная цель достигается тем, что применяют 6,7-диэтокси вЂ 1 вЂ (4-этокси-3-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолин формулы (X), обладающий ценными фармакологическими свойствами.

Указанное соединение получают путем гидролиза в щелочной среде метил(3-бензилокси-4-этоксифенил)аце55 тата до 3-бензилокси-4-этоксифенилуксусной кислоты, которую подвергают взаимодействию с 3,4-диэтокси-р-фенилэтиламином в присутствии катионообменной синтетической смолы Варион

КС, циклизации; полученного N-(3-бензилокси-4-этоксифенилацетил)-3,4-диэтокси-р-ôåíèëýòèëaìèía в 6,7-диэтокси-1-(3-бензилокси-4-этоксибензил)-3,4-дигндраизохинолин с последующим гидрированием и выделением целевого продукта.

Пример 1. 3-Бензилокси-4-

-этоксифенилуксусная кислота.

20,0 r (66,6 ммоль) метил(3-бензилокси-4-этоксифенил)ацетата в

100 мл 107-ного раствора гидроксида натрия перемешивают в течение 2 ч при 110 С. После растворения исходного продукта раствор охлаждают до

+ 10 С на бане лед вЂ” вода и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1. Выпадающий в виде хлопьевидных (пушистых) белых кристаллов продукт отсасывают и промывают дистиллированной водой. Вещество высушивают в вакуум-эксикаторе. Сырой продукт очищают путем перекристаллизации из смеси растворителей бензол вЂ” петролейный эфир.

Получают 17,9 r (93,87) 3-бензилокси-4-этоксифенилуксусной кислоты с т. пл. 95 97 С, Вычислено, 7: С 71, 31; Н 6, 33,"

С„„Н „О,.

Найдено, 7: С 71,18) Н 6,1 I ..

ИК вЂ” спектр (в виде таблеток с KBr);

1712 см "(, С = О).

ЯИР-спектр (растворитель СфС1, ):

1,38 (триплет, ЗН, СН -), 3,44 (синглет, 2Н, -СН -СОО-), 3,77 вЂ” 4,26 (квадруплет, 2Н, -СН, -), 5,03 (синглет, 2Н, бензил, -СН,), 6,47 вЂ” 7,57 (мультиплет, 8Н, ароматические H), 9,86 (синглет, 1Н, -СООН).

Пример 2. N вЂ” (3-Бензилокси-4-этоксифенилацетил)-3,4-диэтокси-р-фенилэтиламид.

6,30 г (22,0 ммоль) 3-бензилокси-4-этоксифенилуксусной кислоты растворяют в 60 мл ксилола. Добавляют

4,80 г (22,9 ммоль) 3 4-диэтокси-рвЂ”

-фенилэтиламина и I г катионообменной синтетической смолы Варион КС,которую промывают сначала 5 н. раствором соляной кислоты, затем водой. Смесь кипятят с насадкой для отделения воды вплоть до удаления эквивалентного количества воды. По окончании нагревания горячий раствор фильтруют, фильтрат охлаждают и кристаллизуют. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество

10976

Э о гсасывают, промывают петролейным эфиром и высушивают.

Получают 8,20 г (78,0X) N-(3бензилокси-4-этоксифенилацетил)-3,4-диэтоксифенилэтиламида с т.пл. 123124 С.

Вычислено, Е: С 72,92; Н 7,38

N 2,93

С29нк яок

Найдено, 7: С 72 86, Н 7,59

N 2,89

ЯИР-спектр (растворитель С1)С1 ):

f,39 и 1,44 (триплет, 9Н, -СН3);

2,59 (триплет, 2Н, А . -СН, -СН, -);

3,08-3,68 (мультиплет, 4Н, -СН, -C=O, -СН, вЂ” =С-О); 3,78- 4,37 (мультиплет, 6Н, СН,СН -0); 5,04 (синглет, 2Н, бензил-CH -) 5,40 (синглет, 1Н, -NH-), 6,28 вЂ” 7,58 (мультиплет, 11Н, ароматические Н).

Пример 3. Гидрохлорид 6,7-диэтокси вЂ 1 вЂ (3-бензилокси-4-этоксибензил)-3,4-дигидроизохинолина.

10,0 г (20,9 ммоль) N â€ (3-бензилокси-4-этоксифенилацетил)-3,4-диэток25 си-р -фенилэтиламида растворяют в

60 мл безводного хлороформа. Раствор охлаждают до 0 С, после чего добаво ляют суспензию 5,60 r (26,8 ммоль) пятихлористого фосфора в 60 мл безводного хлороформа при 0 С. Полученную смесь оставляют стоять в течение

30 мин при 0 С, затем в течение 2 дней при комнатной температуре. РевЂ” акционную смесь разбавляют безводным эфиром. Выпавшее кристаллическое вещест.=о отсасывают, промывают безводным эриром и высушивают. Получают

9, 65 г (92, 9X) гидрохлорида б, 7 вЂ диэтокси вЂ” 1-(3 бензилокси. вЂ” 4-этоксибен- 4О зил)-3,4-дигидроизохинолина с т.пл. 209-210 С с разложением.

Вычислено, 7.: С 70,21; Н 6,90;

N 2,82

С„Н З4СЕО N

Найдено, 1: С 69, 80; Н 6, 70

N 3,25

ИК-спектр (в виде таблеток с КВв):

1670 см" (,С = 14-)..

Пример 4. Гидрохлорид 6,7диэтокси-1-(4-этокси-3-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолина.

3,50 r (7,05 ммоль) 6, 7-диэтокси-1-(3-бензилокси-4-этоксибензил)-3,4-дигидроизохинолина гидрохлорида растворяют в 100 мл метанола и раствор добавляют к используемой для гидрирования суспензии 1,50 г катали21 4 затора, содержащего 10Х палладия в виде палладия на активном угле в .20 мл метанола. Гидрирование осуществляют при нормальном давлении и при комнатной температуре. Продукт поглощает теоретически рассчитанное количество водорода (169 мл) в течение примерно 10 мин. После прекращения гидрирования катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют в вакууме. В качестве остатка получают твердое вещество.

Выход 2,80 r. Сырой продукт кристаллизуют из смеси метанола с эфиром.

Получаыт 2,0 r (69,8X) 6,7-диэтокси-1-(4-этокси вЂ” 3-оксибензил)вЂ”

-6,7 вЂ” дигидроизохинолин гидрохлорида с т.пл. 223-225 С.

Вычислено, 7.: С 65,09; Н 6,95;

N 3,45

CZ> H 2бС1НО

Найдено, 7: С 64.97; Н 6,99;

N 3,66

Противоангинное (антиангинозное) действие полученного соединения (1) исследуют путем измерения подавления вызываемой Вазопрессином (2 IU/êã, внутривенно) острой коронарной недостаточности (соответствует Т вЂ волновому сдвигу на электрокардиограмме) на подвергнутых наркозу с помощью

45 мг/кг (интраперитонеально) пентобарбитала крысах штамма CFY по методу Рарр и Szeheres.

Антиаритмическое действие исследуют на попвергнутых наркозу с помощью хлоралозы-уретана (500/300 мг/кг, интраперитонеально) кошках путем измерения изменения порога (предела) фибрилляций предсердий и желудочка по методу Szeheres и Рарр.

Общие гемодинамические (серлечнососудистые действия) исследуют на подвергнутых наркозу с помощью пентобарбитала (35 мг/кг, внутривенно) собаках.

Соединение формулы (1) обладает значительным противоангинным (антиангинозным) действием (относительное действие в расчете на папаверин = вЂ” 1,40), и значительным антиаритмическим действием в отношении предсердия и желудочка, направленным против фибрилляции (табл. 1 и 2) и благоприятно влияет на некоторые параметры сердечно-сосудистой системы. Кроме того, соединение (I) по1097621

Соединение формулы (Х) в качестве биологически активного вещества может применяться в содержащих инертные, нетоксичные, твердые или жидкие разбавители или носители препаратах. 45

Препараты могут быть в твердой форме (например, таблетки, капсулы, драже) или в жидкой форме (например, раствор, суспензия, эмульсия)..

50 вьппает кровоток периферических сосудов (Arteria femoralis, Carotis Vertebralis), следовательно, уменьшается резистенция сосудов и улучшается эффективность работы сердца. В соответствии с антиангинозным действием повышается коронарный кровоток, умень шается коронарная резистенция и потребление кислорода левым желудочком сердца, повышается доля мнокардиального потребления кислорода (расход кислорода), в результате чего улучшается оксигениэация миокарда (сердечной мышцы), Таким образом, соединение формулы (f) является лекарственным средством для сердечно-сосудистых заболеваний, особенно Angina

Pectoris, аритмий желудочка и предсердия, а также периферических циркуляционных потоков иэ"за уменьшенного кровотока.

Данные об острой токсичности 6,7-диэтокси-1-(4-этокси-3-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолина формулы (f):

ЛД вЂ” = 24,92 мг/кг внутривенно для крысы 6

22,98 мг/кг внутривенно для б крысы

ЛДО = 269,1 8мг/кг перорально для

d мыши

164,89 мг/км Ь перорально для

MblBlH .ПД = 493 мг/кг перо- О" рально для крысы

= 625 мг/кг перорально для крысы ЬПример 5, Приготовление содержащих 30 мг биологически активного вещества таблеток (количество

10000 шт.) .

5 Состав, r:

Соединение формулы (X) 300

Кукурузный крахмал 530

Молочный сахар 600

Желатин 18

Дистиллированная вода 100

Этанол (96 об.%) 200, Пиросульфит натрия 2

Тальк 30

Стеариновая кислота 20

15 Метод приготовления.

Гомогенную порошкообразную смесь из соединения (Х), крахмала и сахара смачивают (в малых порциях) раствором желатина, воды, этанола и пиро20 сульфита натрия в кнет-машине для перемешивания, гранулируют на сите с размером отверстий в свету 0,3 мм и сушат при 40 С. Сухой. гранулят повторно гранулируют на сите с разме25 ром отверстий в свету 0 ° 15 мм, смешивают с гомогенной порошкообразной смесью талька и стеариновой кислоты и прессуют в двояковыпуклые таблетки по 150 мг с помощью пуансона разме30 ром 8 мм.

Пример 6. Таблетки (драже) с пр олон гиро в анным д ейст вием с о

100 мг биологически активного вещества (10000 шт.)..

35 Составе

Соединение формулы (1) 1000

Кристаллическая целлюлоза 450

Молочный сахар 765

Сополимер винилпирролидона с винилацетатом 180

Дистиллированая вода .150

Этанол (96 об.%) 350

Пиросульфит натрия 5

Коллоидальная кремниевая кислота

Стеарат магния

Стеарин

Метод приготовления.

Содержание биологически активного вещества в фармацевтических препаратах может изменяться в пределах

0 001""95%. Дневная доза может изменяться в широкой области и зависит от состояния, возраста и веса тела пациента, а также от готовой формы и активности биологически активного вещества.

Гомогенную порошкообразную смесь из соединения (T), целлюлозы и саха- . ра вместе с содержащей суспензионной смесью указанного сополимера, воды, этанола, стеарина и пиросульфита натрия.гранулируют в аппарате с пои вышенным давлением при 40 С IIo принципу псевдоожижения и высушивают.

Высушенный гранулят снова гранулнру1097621

До

10000 см .

Таблица

Фармакологическое в отношении круга кровообращения действие

6,7-диэтокси-1 вЂ (4-этокси-3-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолина

Артериальное кровяное давление, мм рт.ст. (собака) 12 121 + 5

94+4

Частота сердечных сокращений, мин (собака) 10 146+ 8

114+ 9

Сократимость левого желудочка сердца (dp/dt), Hg мм/с (собака) 6 5105 +434 4248 + 865 вЂ” 17

Объем, мл/мин (собака) 6 875+ 42

975+ 34 + 11

Артериальный объем, л (собака) 6 5 ° 5 + 0,3 8,8 + 0,9 + 60

Общая (полная) периферическая резистентность, дин-с-см " (собака) 6 10652 + 991 8185 + 748 вЂ” 23

Работа левого желудочка сердца, мкг/мин (собака) 6 1,24 + 0,08 0,99 + О, 16 вЂ” 20 ют на сите с размером отверстий в свету 0,15 мм и смешивают с гомогенной, содержащей кислоту и стеарат магния порошкообразной смесью, и прессуют в двояковыпуклом 10 мм пуан- 5 соне в таблетки по 250 мг. Биологически активное вещество растворяется из таблеток в течение 6-11 ч по

half - change-методу на 80 . Ядра драже имеют сахарное покрытие. 1О

Пример 7. Приготовление

20 мг/2см инъекции (10000 ампул) .

Состав, г:

Соединение формулы (T) 100

Пиросульфит натрия 15 15

Хлорид натрия

Дистиллированная вода

Метод приготовления.

Раствор пиросульфита натрия хлорида натрия и воды готовят в атмосфере

СО2 в отсутствии воздуха. После растворения соединения (I) рН раствора устанавливают равным 3,7-4,2 путем добавки 1 н. соляной кислоты или 1н. раствора едкого натра. Раствор доливают до 10000 см, асептически стериально фильтруют через бактериальный фильтр и разливают в ампулы по 2,2 см из коричневого стекла.

1097621

5 6

+ 36

l?9 + 9

95+ 5

11,6 + 0,09

8,2+ 1,2

6 0,11 + 0,02

0,16 +0,02 + 45

295+ 021 + 74

1,70 + 0,07

34+ 7

49+ 10 + 44

4,84 + 0,86

2,66 + 0,42 вЂ” 45

70+7

89+ 13 + 27

6 2,33 + 0,23

2,02 + 0,32 вЂ” 13

43+ 6

65+ 9

+ 51

6 3,28 + 0,33

1,81 +, 0,17 вЂ” 45

Коронарное протекание жидкости, мл/мин/100 r (собака) Коронарная резистентность, мм рт.ст./мл/

/мин/100 г (собака) Потребление кислорода левым желудочком сердца, мл/мин/100 г, (собака) Эффективность работы сердца, мкг/мл/100 г (собака) Миокардиальная оксигенизация (О, вЂ” Ilp едложение/О, расход (собака) Количество протекающей жидкости (крови) через

А. femoralis, мл/мин

Резистенция А.femoralis, мм рт.ст./мл/мин (собака) Количество протекающей жидкости через А.Carotis, мл/мин, (собака)Резистенция

А.Carotis, Г мм рт. ст./мл/мин (собака) Количество протекающей жидкости через А. Vertebralis, мл/мин (собака) 6

Резистенция А. Zertebra1is, мм рт.ст./мл/ мин (собака).

Продолжение таблицы 1

6, 1,16 + 0,06 0,?6 + 0,06 вЂ” 34

1097621

Продолжение, таблицы

5 ь

Порог фибрилляции желудоч ка с ердца, m А, (кошка)

Артериальное кровяное давление мм рт.ст. (кошка) 13

2,58 + 0,09 + 25

6 2,07 + 0,10 вЂ” 43

79+ 8

6 139+ 5

Порог фибрилляции предсердия, тп А (кошка) 6 0,73 + 0,10

1,15 + 0 11 + 58 11

П р и м е ч а н и е . Доза 2 мг/кг внутривенно.

Таблица 2 ное давление, мм рт.ст. (собака) 6 147+ 9

t15 + 11

Частота сердечных сокращений, мин (собака) 6 173+ 8

160+ 9

Сократимость левого желудочка сердца . (clp ° /Йе) мм рт.ст./с (собака) 6 5625 + 557

4883 + 419 - 13

Объем, мл/мин (собака) 5 1500 + 153

1466 + 233 вЂ” 2

Артериальный объем мл (собака) 5

5 8,8+

9,5+ 1,2 +8

Полная периферическая резистенция, дик ° с см (собака) 5 7015 + 238

4785 + 275 вЂ” 32

Работа левого желудочка сердца мкг/мин (собака) 5 2,74 + 0,59

2,22 + 0,56 вЂ” 19

13 фармакологическое в отношении круга кровообращения действие известного 6,7-диэтокси-1-(2-этокси-4-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолина

1097621

86+ 13

+ 18

73+ 13

1,42 + 0,22 вЂ” 22

1,03 + 0,10

7,9+ 1,9

8,4+ 0,9

0,28 + 0,05 вЂ” 13.

5 1,62 + 0,06

1 79 + 0 10 + 10

46+ 5

42+ 5

5 3,48 + 0,45

3,69+ 0,68 + 6

91+9

5 2,04+ 0,3

2,19+ 0,4 + 7

54+ 9

50+ 7

5 3,22 + 0,61

3,65 + 0,32 + 12

5 0,52 + 0,07

0,77 + 0,19 + 48

Коронарное протекание жидкости мл/мин/100 г (собака) Коронарная резистентность, мм рт.ст./мл/мин/100 г (собака) О, вЂ” потребление левым желудочком сердца, мл/мин/100 г (собака) Эффективность работы сердца, мкг/мл/100 r. (собака) 5 0,32 + 0,03

Ииокардиальная оксигенизация, О, вЂ” предложение/О -потребление (собака) Количество протекающей жидкости (крови) через А. femoralis, мп/мин (собака) Резистенция

А.femoralis мм рт.ст./мл/мин (собака) Количество протекающей жидкости через

А.Carotis мл/мин (собака) Резистенция А.Саго в, мм рт.ст./мл/мин (собака) Количество протекающей жидкости через

A.Zertebralis, мл/мин (собака) 5

Резистенция А.

Rertebralis, Им рт.ст./мл/мин (собака) пОрог фибрилляции

«Ц3едсердия, m А Фошка) Продолжение таблицы 2

80 + 10 вЂ” 12 12

1б

1097621 Продолжение таблиц 2

5 6

1,00+0,18 . +48

5 0,70 + 0,10