Способ получения производных 1,4-диазепина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИАЗЕПИНА общей формулы дВД R, . Xf - хлор, бром или С;,-С2 j: ал-где R кил; 2 - водород, хлор, бром, метил, С„ С циклоалкил, тетрагидропиранил , метиламин, этил:амин или диэтиламин; R - фтор или хлоррадикал, отличающий.с я тем, что, с целью повышения, выхода и расширения ассортимента целевого продукта, соединение общей формулы где имеют указанные значенияf Hal - галоид, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии йодида калия и N ,fi-flHH3onpo-: с пилэтиламина в среде органического S растворителя при температуре кипе (Л ния реакционной смеси и получаемое при этом соединение общей формулы v RiHf W rt-M-Tj CH-lk сл а со о имеют указанные значения. где подвергают взаимодействию с тионилхлоридом или йодидом 2-бром-1-метил4:ib пиридииия и 1,5-диазабицикло 4,3,0 нон-5-еном при .комнатной температуре в среде органического растворителя.

(19) (И) СОЮЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ;.

И ПАТЕНТУ

C N й3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2992903/23-04 (22) 03.10.80 (31) Р 2940737.2 (32) 08.10.79 (33) ФРГ (46) 23.11 ° 83. Бюл, )) 43 (72) Вальтер Сирренберг и Оттохайнц

Шпон (ФРГ) (71) К.Х.Берингер Зон (ФРГ) (53) 547, 892, 07 (0.88, 8) (56) 1. Патент СССР.)). 833160, кл. С 07 2 495/14,1978.

2. Патент СССР Р 583758, кл. С 07 9 495/14, 1974 (прототип). (54) (571 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4 -ДИАЗЕПИНА общей формулы где R(— хлор, бром или С -С алкил; водород, хлор, бром, метил, С -С6-циклоалкил, тетрагидропиранил, метиламин, этиламин или диэтиламин;

Rq — фтор или хлоррадикал, о т л и ч а ю щ и и .с я тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевого продукта, соединение общей формулы

g(5i) С 07.D 519/00, С 07 П 495/14 х; Ъ

СИ lia

Qm Hal1

R$ где R -Ry имеют указанные значения; . На\ — галоид, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии йодида калия и Н,й-диизопропилэтиламина в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной смеси и получаемое при этом соединение общей формулы где й,) -К3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с тйонилхлоридом или йодидом 2-бром-1-метилпиридиния и 1,5-диазабицикло (4,3,0) нон-5-еном при,комнатной .температуре в среде органического растворителя.

1056904

10 где R — хлор, бром или алкил С4 -C«

R - водород, хлор, бром, метйл, циклоалкил с 3 или б С-атома-; ми, тетрагидропиранил, метиламин, этиламин или диэтиламин;

R> — фтор или хлор, обладающий ценными фармакологическими свойствами (1) и (2) .

Известен способ получения производных.1,4-диазепина общей формулы (х), где R.< — имеет указанное значение; Р - метиламин, этиламин и диэтиламин; R - Фтор и хлор, путем взаимодействия соединения общей формулы где R - Р3 имеют укаэанные значения;

Hal -галоид, подвергают взаимодействию с гидрохло»

30 ридом гидроксиламина в присутствии йоди.да калия и N,N-диизопропилэтиламина в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной смеси и получаемое при этом соединение общей формулы

X х1

R3 где Р< и Р имеют указанные значе- fO ния;

Hal -галоген, с соответствующим амином (1) .

Недостаток известного способа заключается в том, что выход целевого45 продукта составляет .всего 58-61Ъ.

Наиболее близким к изобретению по достигаемому положительному эффекту является способ получения про:изводных 1,4-диазепина общей формулы (I), где Р4 — хлор, бром или алкил С„-С, R< — водород, метил, циклеалкил с 3 или б атомами угле,рода, тетрагидропиранил; Р— фтор и хлор, путем взаимодействия соединения общей формулы .Дс

Изобретение относится к способу получения известных производных диазепина, в частности к способу получения производных 1,4-диазепина общей формулы где Р„и Р имеют указанные значения;

Х вЂ” меркапто, амино, аЛкокси, алкилтио и галоид, с соединением общей формулы

Р - СО - NH - NH, где R имеет укаэанное значение E2) .

Недостаток известного способа заключается в том, что выход целевого продукта составляет максимально

75% .

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и расширение ассортимента 1,4-диаэейинов.

Поставленная цель достигается согласно способу получения производных 1,4-диазепина обшей формулы (Ц, заключающемуся в том, что соединение общей формулы где R< -R> иМеют указанные значения, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом или йодидом 2-бром-1-метилпиридиния и 1,5-диазабицикло (4,3,0)нон-5-еном при комнатной температуре в среде органического растворителя.

Существенными отличиями предлагаемого способа является использование новых исходных реагентов в определенных, указанных выше параметрах.

Предлагаемый способ основан на известной реакции конденсации с гидрохлоридом гидроксиламина, которую проводят в присутствии, карбоната калия при температуре кипения реакционной смеси в среде органического растворителя. В отличие от указанного выше способа реакцию конденсации в предлагаемом способе осущест1056904

45 вляют в присутствии йодида калия и И,й-дииэопропилэтиламина, что обеспечивает повышение выхода целевого продукта.

Пример 1. 8-Бром-б-(o-õëîðфенил)-1-метил-4Н-сим.-триаэоло5

-(3,4-с) -тиено-(2,3-е) -1,4 -диазепин. а) 8-Бром-б-(о-хлорфенил)-5-окси-1-метил-4Н,6Н-сим.-триазоло- (3,4,—

-с) -тиено- (2,3-е) -1,4-диазепин.

30 г (0,06 глоль) 3-метил-4- (3-(0—

-хлорфенил-бромметил)-5-бромтиенил (2)) -5-хлорметил-1,2,4-триазола вместе с 10,1 г (0,06 моль) йодида калия, 116 г (0,89 моль) N,N-дииэопропилэтиламина и 3 2,4 г (0,47 моль) 15 гидрохлорида гидроксиламина в 1000 мл метанола в течение 2,5 ч нагревают с обратным холодильником. Затем отсасывают от нерастворенного продукта, pacTBoритель отгоняют, остаток поглощают в метиленхлориде, промывают водой, метиленхлоридную фазу сушат, упаривают и остаток перекристаллиэо-t вывают из этанола. Выход 8-бром-бвЂ(О-хлорфенил)-5-окси-.1-метил-4Н 6Н25

-сим. -триазоло- (3, 4-с) -тиено-)2, 3-е)—

-1,4-диазепина 22,3 r (90,3% от теоретического). T.ïë. 215-217 С.

6) Целевой продукт. 7,5 r (О 018 моль) 8-бром-6-(0 -хлорфенил)I

-5-окси-1-метил-4Н, 6Н-сим.-триазоло- (3,4,-cf -тиено- (2,3 -е) -1,4-диазепина размешивают с 10,2 г (0,086-моль) тионилхлорида в 240 мл метиленхлорида при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем при охлаждении до- 35 бавляют воду, метиленхлоридную фазу отделяют, промывают разбавленным аммиаком и остаток перекристаллизовывают иэ этанола.

Выход 8-бром-6-(0-хлорфенил )-1- 40

-метил-4Н-сим. — триазоло- I3 4 — с)—

-тиено- (2,3-ej -1,4-диазепина 6,72 г (95% от теоретического). T. пл.

208-210 С.

Пример 2, 1,8-Дибром-б. — о -хлорфенил)-4П-сим.-триазоло3,4-с) -тиено -2,3-ej -1,4-диаэепин.. а) 1,8-Диброгл-б-(o -хлорфенил)—

-5-окси-4Н, 6Н-сии. -триазоло- (3, 4-с) -тиено -(2,3-е) -1,4-диазепин.

16 r (0,026 моль) 3-бром-4- (3- (о-хлорфенил-бромметил) -5- бромтиенил (2))—

-5-бромметил-1,2,4-триазола (т.пл.

146-148 C) вместе с 4,3 г (0,026 моль) йодида калия, 51,2 г (0,40 моль)

N N-диизопропилэтиламина и 14,3 г 55 (О, 21 г голь) гидрохлорида гидроксиламина в 530 мл метанола в течение 5 ч нагревагт с обратным холодильником.

Затем отсасывают от нерастворенного продукта, растворитель отгоняют в 60 вакууме при 40 С, остаток гоглощао ют в глетиленхлориде, промывают водой, метиленхлоридную фазу сушат, упари-. вают и остаток перекристаллизовывают из сложного этилового эфиРа ук- 65 сусной кислоты. Выход целевого продукта 11,3 г (90,8% от теоретического). T.пл. 188-190 С, 6) Целевой продукт. 5 r (0,011 глоль) 1,8-дибром-б-(о-хлорфенил)-5-окси-4Н,бH-сим. †триазоло— (3,4-cj -тиено-(2,3-e) -1,4-диаэепина в течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают с 3 5 r (0,012 глоль) йодида 2-бром-1-метилпиридиния и 2,8 г (0,023 моль) 1,5-диаэабицикло- (4,3,0) нон-5-ена в

370 мл метиленхлорида. Затем органическую фазу промывают водным раствором тиосульфата натрия и водой, сушат, упаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 1,8-дибром-6-(О-хлорфенил)-4Н-сим.—

-триазоло- (3,4-с)-тиено - 2,3 -е1—

-1,4-диазепина 4,6 г (90,1% от теоретического), T. пл, 209- 10 С.

Пример . 3. 8-Брогл-б"(о -хлорфенил) -1-циклогексил-4Н-сим.-триазоло- (3,4-с)- тиено- (2,3-е)—

-1,4-диаэепия. а) 8-Бром-5-окси-6-(0-хлорфенил)—

-1-циклогексил-4Н-сим.-триаэоло— (3, 4-с) -тиено- (2, 3-е) -1, 4-диазепин. 15 r (0,0266 моль) 4-(5-бром-3†(О-бром-2-хлорбензил)-2-тиенил -3хлорглетил-4И-1,2,4-триазола с 3,2 г йодйда калия (0,0192 моль), 37 r (0,286 моль) N,N-диизопропилэтиламина и 10,7 г (0,154 моль) гидрохлорида гидроксиламина в 430 мл метанола в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником. Через 2 ч реакции соединение выкристаллизовывается. По окончании реакции смесь охлаждают до 15 С и дополнительно раз0 мешивают.в течение 1 ч. Затем реакционную смесь отсасывают и промывают холодным глетанолом. В вакууме при

40"С сгущают раствор, прибавляют 200 мл метиленхлорида, отсасывают от нерастворимого и трижды экстрагируют 150 мп воды каждый раз.Органическую фазу после сушки над

N a S 04 сгущают и при помощи 30 мл ацетона доводят до кристаллизации.

Выход 11,6 r (90,8% от теоретического). T.ïë. 261-263 С. б ) Целевой продукт, 2 r (О, 00417 моль ) 8-бром-5-окси-б- (о-хлорфеиил) -1-циклогексил-4Н-сим.-триазоло (3,4-c) -тиено-{2, 3-е) -1,4-диазепина с 2,8 г (О 023 моль) тиоййлхлорида в 80 KJI метиленхлорида разглешивают в течение 90, мин при комнатной температуре. Затем в остаток тйонилхлорида прибавляют воду и разделяют фазы. Органическую фазу промывают раэбавленнным аммиаком, высушивают и в вакууме при 30 С сгущают досуха ° о

Остаток .перекристаллизовывают из . этлнола.

Выход 1, 75 г (О, 00 378 моль), 90, 8% от теоретического. T.пл. 190-192 С.

1056904

Выход, от теоретического

Т.пл. С.о .

R(Пример

93,5

208-210 сн

92,8

204-206 сИ сР

93,2

208-210 сн

CP

92,7

144-146

2 Ц

94,6

212-214

II р и м е р 4, 8-Бром-б-(о-хлорфенил)-1-тетрагидропиранил-(4) -4Н-сим.-триазоло-(3,4-с) -тиено-(2,3-е)-1,4-диазепин ° а) 8-Бром-5-окси-б-(о-хлорфенил)—

-1-тетрагидропиранил-(2)-4Н-сим.— .-триазоло- (3 4-cJ-тиено- j2,3-е)—

-1, 4-диазепин. 25 г (0,0442 моль)

4- (5-бром-3-(a-бром-2-бензил) -2-тиенил1-3-хлорметил-4Н-1,2,4-триазола с 7,3 r (0,044 моль)йодида калия, 87,5 г (0,67 моль) N N-диизопропилэтиламина и 17 г (0,245 молЦ гидрохлорида гидроксиламина в 600 мл метанола в течение 7 ч нагревают с обратным холодильником, по окончании реакции охлаждают до комнатной температуры и отсасывают от нерастворимого. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток поглощают в метиленхлориде и промывают водой, Органическую фазу отделяют, сушат над Na1S0q и в вакууме сгущают досуха. Остаток растворяют в,50 мп ацетонитрила и, охлаждая, выкристаллизовывают.

Выход 19,3 г (0,04 моль), 90,7% от теоретического. Т. пл. 249-2510С. б) Целевой продукт. 2 r (0,00415 моль) 8-бром-5-окси-б-(а-. хлорфенил)-1-тетрагидропиранил-(2)—

-4Н-сим. -триазоло- (3,4-с) -тиено— (2,3-е) -1,4-диазепина с 2,8 г (0,023 моль) тионилхлорида в 80 мл метиленхлорида перемешивают в тече ние 2 ч при 150С. Затем, охлаждая, прибавляют воду, органическую фазу отделяют и экстрагируют разбавленным аммиаком. Органическую фазу после сушки над Na< 504 отсасывают и в. вакууме сгущают досуха. Остаток перекристаллизовывают из диметилформамида.

Выход 1,8 r (0,003.88 моль), 92,8% от теоретического. T. пл. 257-258еС, Аналогично получают производные

1,4-диаэепина, приведенные в таблице.

Существенность проведения реакции ,конденсации в присутствии йодида калия и N,И-диизопропилэтиламина вместо карбоната калия подтверждается примером 16.

Пример 16. Повторяют пример

1а с той разницей, что вместо

15 0,06 моль йодида калия и 0,89 моль

N,N-диизопропилэтиламина применяют

0,95 моль карбоната,калия. При этом получают 17,7 r (71, 7% от теоретического) 8-бром-б-(о-хлорфенил)—

-5-окси-1-метил-4Н 6Н-сим.-триазоло— (3,4-с) -тиено- (2 З-ej-1,4-диазепина. Т.пл, 215-217 С.

Сравнение. данных по выходу промежуточного соединения предлагаемого

25 способа, привЕденных в примерах 1а и 16, свидетельствует о том, что при проведении реакции конденсации в

:присутствии йодида калия и N,N-диизопропилэтиламина выход промежуточного соединения можно .повысить на

25,9% по сравнению с проведением реакции конденсации в из.вестных условиях, т.е. в присутствии карбоната калия (выход по примеру 16 взят за

100В), благодаря чему возможно получение целевого. продукта с повышенным . выходом

1056904,Продолжение табл, Пример

Т.пл., С

Br сР

95,9

94,1

CP

Br

209-210

91,7

166-168

93,9

14

Br

143-145

92,8

15

224-226

94,3

Составитель Г. Коннова

Редактор Н. Джуган Техред Л.Иикеш Корректор А,Зимокосов, Заказ 9365/59 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

2 5

2 5

216-218

161-162

Выход, Ъ от теоретического