Способ получения производных октагидропиразолохинолинов или их солей

 

Способ получения производных октагидропиразолохинолинов общих . формул ,trn . It-К где R-H, CN, С -С -алкил; R«H, , COQCi Hg, или их солей , от1 ичающийся тем, что соединение общей формулы II CD , tH,kNCi n I где И имеет указанные выше з начения; R - Н или СООС2.Н g подвергают взаимодействию с гидразингидратом в среде органического раст§ (О ворителя с выделением целевого про- . дукта всвободном виде или в виде соли или с восстановлением полученно-. го соединения формулы Т. в случае, когда R - COOCjjl, ли ти и алюминийгидридом в среде органического растворителя и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. ISD 4;

СООЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУ1ЬЛИК у(я) С 07 О 471/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ВАТИНТУ

Н о к, (сн,иск

ГОСУДАРСТ8ЕНКЫЙ КОМИТЕТ СССР

ГЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕКИЙ И (ЛНРЬПЪЙ (2l ) 2782749/3221911/23-04

"(22) 26.12;80 (23) 28.06.79 (31) 5061 (32) 22.01 79 (33) (46) 15.06.83. Бюл. М 22 (72) Эдмунд Карл Корнфелд и Николас Джеймс 6эч (США) (71) Зли Лилли энд Компани (СВА) (53) 547.831.7.07(088.8) (56) 1Ллъдерфилд, P. Гетероцикличес кие соединения. т.5, изд. И .Л, И, 1954, с. 102, (54) СПОС06 ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ОКТАГИДРОПИРАЗОЛОХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных октагидропиразолохинолинов общих формул

И: — НВ

„SU.„1024008 A где R-H, СИ, С -С -алкил; и Н, СН ОН СООС Нуу, или их солей; о т 6 и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II где К имеет указанные выве значения;

R - Н или СООС Н подвергают взаимодействию с гидрааингидратом в среде органического раст" ворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или с восстановлением полученно-. го соединения формулы I в случае, когда R1 - СООС Н,.литийалюминийгидридом в среде органического растворителя и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1024008

Изобретение относится к способу получения новых промежуточных соединений общих формул

Н ни

l где и - Н, Сй, С,1-С,„-алкил„

R - Н, СН ОН, СООС2Н и их солей, используемых для синтеза конкурентов допамина.

Известен способ образовани@ пиразольного цикла взаимодействием гидраэинов с нитрилами (11

Цель изобретения - синтез новых соединений, являющихся промежуточным в органическом синтезе лекарственных препаратов.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формул I и 1а соединение об.щей формулы

Н

Q Яд (СИД,ИСК

Н

R где имеет Й вышеуказанные значения;

Н2 Н или СООС2нб, подвергают взаимодействию с гидраэингидратом в среде органического растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или с восстановлением полученного соединения формулы 1, в случае, ког= да R - СООС2Н, литийалюминийгидридом в среде органйческого растворителя и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Пример l. Получение транс-0L-5-циано-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро-1Н (и 2Н) -пиразоло (3, 4- г) хинолина.

Готовят реакционную смесь из 65 г

4-бензоилоксициклогексанона, 38 мл пирролидина, нескольких кристаллов моногидрата и-толуолсульфоновой кислоты и 1000 мп бензола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до кипения в атмосфере азота в течение 1 ч в установке, снабженной водяной ловушкой Дина-Старка. Полученную реакционную смесь затем охлаждают и.удаляют летучие компоненты не в результате разгонки в вакууме. Остаток, представляющйй собой пирролидиненамин

4-бенэоилксициклогексанона, образовавшийся в результате описанной выше реакции, растворяют без дальнейшей очистки в 1000 мл диоксана, после чего к раствору добавляют 64 г акриламида. Полученную реакционную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре кипения с обратным холодильником в течение двух дней, после чего

1О охлаждают и удаляют летучие компоненты отгонкой в вакууме. Оставшуюся реакционную смесь разбавляют этилацетатом и отделяют этилацетатный слой, промывают его сначала водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой сушат и удаляют летучие компоненты в результате проведения разгонки в вакууме. Получающийся при этом остаток, состоящий из смеси 2-оксо-6-бенэоил окси-3,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина и 2-оксо-бензоилокси-3,4,4а,5,6,7гексагидрохинолина, образующихся в результате описанных выше реакций, растворяют в хлороформе и раствор в

5 хлороформе хроматографируют на флорисиле. В качестве элюента используется хлороформ, содержащий увеличивающееся количество этанола /от 0 до 24/. Фракции, содержащие согласно

ЗО данным тонкослойной хроматографии

2-оксо-б-бензоилокси-3,4 5,6,7,8гексагидрохинолин и его 4I/8а/ изомер, объединяют и удаляют из смеси растворитель раэгонкой в вакууме. Получаю35 щийся при этом остаток кристаллизуют растиранием с гексаном, получая кристаллическую смесь 6-бензоилоксиь

-3,4,5,6,7,8-гексагидро- 1Н-хинолин-2-она и соответствующего 3,4,4а,5, 40 6,7-гексагидропроиэводного. Смесь имеет температуру плавления 130-150 С (после перекристаллизации иэ смеси эфир - гексан).

Рассчитано, 3: С 70,83; Н 6,32;

gs и 5,16.

Йайдено, Ф: C 71,05; H 6,19;

И 5,33 °

ЯИР-спектроск®пия показывает, что смесь состоит из 603 6-бензоилоксиgp 3 4 5 6,7,8-гексагидро-1Н-хинолин-2-она и 403 3,4,4а 5,6,7-гексагидроизомера.

Смесь 2-оксо-б-бенэоилокси-3,4,56,7,8-гексагидрохинолина и его 8/8а/ изомера, полученных из 65 г 4-бенэоил оксициклогексанона согласно описанному выше способу, растворяют в смеси

300 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и 300 мл

3 1024008 4 диметилформамида и добавляют к полу- нолина. Солянокислые соли хинолина ченному раствору 14 г гидрида натрия, нерастворимы и могут быть отделены получая таким способом натриевую соль декантацией эфира. Остаток в виде хинолина. Реакционную смесь перемеши- солей хинолина растворяют в 100 мл вают при комнатной температуре в те- 5 метанола и 400 мл ТГФ, охлаждают, дочение примерно 20 мин в атмосфере азо- бавляют по частям 30 г цианборгидрида та, после чего медленно добавляют в натрия, затем убирают баню с охлажтечение 10 мин 55 r бромистого бензо- дающеи смесью и перемешивают реакционла в 75.мп ТГФ. Реакционную смесь пе- ную смесь при комнатной температуре ремешивают еще в течение 1 ч при 32- 10 в течение 1,25 ч, после чего выливают

45 С и разбавляют водой. Полученную ее в смесь 1 н.водного раствора соляводную смесь экстрагируют этилацетатом, ной кислоты и льда. Кислотный раствор отделяют этилацетатный слой, промыва- экстрагируют эфиром и полученные эфирют его водой, затем .насыщенным водным ные экстракты отбрасывают. Кислотный раствором хлористого натрия, после 15 раствор затем переводят в щелочной, чего сушат. После отгонки этилацетата добавляя 103-ный водный раствор гидраполучают смесь 1-бензил-2-оксо-6-бен- та окиси натрия, и полученную щелочзомлокси-3,4,5,6,?,8-гексагидрохино- ную смесь экстрагируют несколькими лина и 1-бензил-2-оксо-6-бензоилокси- порциями смеси хлороформ - изопрог1а-3.4,4а,5,6,7-гексагидрохинолина. Вы- щ нол, объединяют органические экстрак" ты и промывают их насыщенным водным

106 г полученной смеси растворяют раствором хлористого натрия и затем в 1 л ТГф и охлаждают полученный раст- сушат. Яжле отгонки растворителя вор на бане, охлаждаемой смесью воды получают транс-DL-1-бензил-6-гидроксисо льдом, после чего добавляют по 25 декагидрохинолин. Выход 53,6 г. (обчастям 40 г литийалюминийгидрида. Пос- щий выход на всех шести стадиях со ле окончания введения литийалюминий- ставляет 734 по отношению к взятому гидрида реакционную смесь нагревают в качестве исходного материала 5-бендо кипения с обратным холодильником зоилоксициклогексанону). в атмосфере азота в течение 4 ч, пос- зп,,: ле чего охлаждают реакционную смесь 53 r транс-DL-бензил-6-гидроксии избыток литийалюминийги ток литийалюминийгидрида, до- декагидрохинолина растворяют в 1,5 л бавляя к смеси этила етат 3 т метилендихлорида и полученный растРеакционной смеси добавлЯют 103-ный вор охлаждают на бане, содержащей водный Раствор гидрата окиси натрия смесь льда с водой. К образовавшейся для азложения все дл р всех металлорганичес- реакционной смеси добавляют 50 г

35 ких соединений име ихся в ме бромциана и перемешивают при комнатпосле чего разбавляют реакционную ной температуре 15 ч. Затем реакционсмесь водой и экст аги с Рагируют получен- ную смесь последовательно промывают ную водную смесь несколькими по колькими порциями 1н. водным раствором соляной кислоты хлороформа экст акты в. р фор, ракты в. хлороформе и водой, после чего сушат и отгоняют ,отделяют и объе иняют О д ют. Объединенные растворитель, получая остаток, содерэкстракты промывают н ают насыщенным водным жащий транс-DL-1-циано-6-гидроксираствором хлористого натрия и сушат.

После от он декагидрохинолин, образовавшийся в осле отrîíêè хлороформа получают 45 результате описанной выше реакции. остаток, состоящий из смеси 1-бензил- . Остаток растворяют в хлороформе.и полученныи раствор в хлороформе хрома" хинолина и - ензил-б-гидрокси-1,2 3 о 1 3 тографируют на 300 г флорисила с ис2-оксогруппа, пользованием в качестве элюента хло-оксогруппа, так и 6-бензоилокси- роформ, содержащий постепенно увеличивающееся количество метанола (от 0 алюминийгидридом,, давая- октагидро- до 23) . фракции, которые согласно инои хроматографии хинолин со свободной спиртовой груп- данным тонкосло" цианосоединения, пой в С-6-положении). Полученную смесь содержат требуемые и н растворяют в эфире, охлаждают полу- объединяют и из объединенной фракции ченный эфирный раствор, пропускают 55 удаляют растворитель путем отгонки в через него газообразный безводный вакууме. Получают транс-DL-1-цианохлористый водород, получая в резуль- -6-гидроксидекагидрохинолин в колитате солянокислые соли изомеров хи- честве 22,5 r.

5 1024008 Ь

1-циано-6-гидрокси- 1 день в атмосфере азота, затем летурастворяют в чие компоненты удаляют отгонкой в лорида и добавляют вакууме. Полученный остаток растволянокислой соли ряют в хлороформе и хроматографируют си хрома (реагента g íà 150 г Флорисила, используя в каую реакционную смесь честве элюента хлороформ, содержащий омнатной температу- постепенно увеличивающееся количество та в течение 6 ч, (2-5ь) метанола. Фракции, содержащие труют, концентри- сОгласнО данным тОнкослОЙнОЙ хромато кууме и полученный 1О графин требуемый октагидропиразолографируют на 300 г хинолин, Объединяют и отгоняют раст" уя в качестве элюен- . воритель досуха, выход 6,3 r. После ржащий 13 метанола. перекристаллизации остатка из этанола е согласно данныи получают смесь транс-DL-5-циано-4,4а, тографии транс-DL- 1з 5,6,7,8,8а,9-октагидро-2H"ïèðàçîëî агидрохинолин, объ- (3,4-г)хинолина и его 1Н-таутомера, иненных Фракций имеющих т. пл. 193-199 C ль в вакууме. После Рассчитано, ь: С 65,32; H 6,98; остатка из смеси и 27 70 олучают транс-DL- 2о Найдено, 4: С 65,48; Н 6,80; агидрохинолин, И 27,64. ход 18,9 г. П р и и е р 2. Получение трансС 67,39; Н 7,92; -OL 4,4а5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н (и 2Н)-пиразоло(3,4-г)хинолина.

22,5 г транс-Шдекагидрохинолина

1200 мл метилендих к раствору 33 г со пиридина " трехоки

Саретта). Полученн перемешивают при к ре s атмосфере азо после чего ее филь руют фильтрат в ва концентрат хромато флорисила, испопьз та хлороформ, соде

Фракции, содержащи тонкослойной хрома

-1-циано-6-оксодек единяют и из объед удаляют растворите перекристаллизации эфир " хлороформ и

-1-циано-6-оксодек т. пл, 86-880С, Вы

Рассчитано, Ф:

И 15 72.

Найдено, 4: С 67,15; Н 7,75> 25

Х 15,46.

17,6 г транс-DL-1 циано-6-оксодекагидрохинолина растворяют s 200 мл бензола, к которому добавлено 100 г диметилацетальдиметилформамида. Пд- щ лученную реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным .холодильнич ком в токе азота примерно 20 ч> после чего ее охлаждают и отгоняют растворитель, получая остаток, содержащий транс-DL-1-циано-6"оксо-7-диметиламино метилендекагидрохинолин. Полученное соединение подвергают Очистке хроматограФированием на 300 г Флорисила, исполь" зуя в качестве элоента хлороформ, содержащий постепенно увеличивающееся количество (О"23) метанола.

Получают 10,2 r транс-DL-1-циано"

-6-оксо-7-диметиламинометилендекагид" рохинолина, т. пл. 159-163 С. Соединение кристаллизуют из толуола, по" лучаа при этом кристаллы, имеющие т. пл. 162"164 С.

Рассчитано, Ф: С 66,92; Н 8,21; и 18,01.

Найдено, Ф; С 67,14; Н 8,16; и 18,04.

10,2 г транс-DL-1-циано-6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолина растворяют в 400 мл метанола и 55 добавляют к раствору 2,8 r 853-ного гидразина, перемешивают образовавшуюся реакционную смесь приблизительно

Готовят реакционную смесь из 860 r транс-DL"5-циано-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н)-пиразоло(3,4-r) хинолина (полученного согласно при" . меру 1), 5 г цинковой пыли, 10 мл воды и 50 мл уксусной кислоты. Полученную реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18,5 ч, после чего фильтруют и выливают

Фильтрат в лед, добавляют 14 н. раствор гидрата окиси аммония и получен" ный щелочкой раствор экстрагируют несколькими порциями смеси хлороформизопропанол. Органические экстракты

Объединяют и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, после .чего сушат. После отгонки растворителя получают остаток, содержащий транс-DL-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,4-г)хинолин и его 1Н-таутомер. Остаток растворяют в этаноле и добавляют к раствору

0,70 мл 12 н. водного раствора соляной кислоты. йолученная смесь транс"DL-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,4-г}хинолина и еro 1Н" таутомера в виде солянокислых солей имеет т. пл. 234"287 С выход 780 мг.

Рассчитано, Ф: C 48,011 Н 6,83

И 16,08.

Найдено, Ф: С 48,07 >Н 7 05> и 16,83.

7 10240

Пример 3. Получение трансDL 5-н-пропил-7-этоксикарбонил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н (и 2Н)-пира. золо(3,4-г)хинолинв, Смесь, состоящую из 10 мл н-пропил5 амина и 400 мл толуола, охлаждают на бане, содержащей смесь воды со льдом. .К полученной смеси добавляют по каплям раствор 16,5 г этил-а!-(бром-метил) ® акрилата в 50 мл толуола и переме.шивает. примерно 25 мин при охлаждении.

Затем добавляют по каплям раствор 11 г

4-бензоилоксициклогексанона в 75 мп толуола и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 23 ч. Обратный холодильник снабжен экстрактором Сокслета, наполненным молекулярными ситами 5А для удаления воды. Далее реакционную смесь охлаждают и после охлаждения фильтруют. После отгонки растворителя из фильтрата получают остаток, содержащий .смесь 1-н-пропил"3-этоксикарбонил-6-бензоилокси- 1 2° е Я5 3,4,5,6,7,8-октагидрохинолина и 1-н-пропил"3- этоксикарбонил-6-бензоилокси-1,2,3,4,4а,5,6 7-октагидрохинолина. Остаток растворяют:. в смеси эфирхлороформ и полученный раствор насы-. щают газообразным хлористым водородом, поддерживая при этом температуру в пределах 0-5 С. Растворитель деканти0 руют с образовавшихся кристаллических солей соляной кислоты и растворяют указанные соли в 100 мл метанола. К З5 этому раствору добавляют 300 мл ТГФ и образующийся раствор охлаждают на бане со смесью воды и льда. К охлаждаемой и перемешиваемой реакционной смеси добавляют по частям 15 г циан- 4О боргидрида натрия, после чего перемешивают реакционную смесь еще в те" чение 1,25 ч, затем разбавляют ее водным раствором бикарбоната натрия. Водную щелочную смесь экстрагируют не- 45 сколькими порциями этилацетата, объеди няют экстракты в этилацетате и промывают укаэанный объединенный экстракт насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего его сушат и от" 50 гоняют растворитель, получая в резуль" тате транс-DL-1-н-пропил-3-этоксикарбонил-б-бензоилоксидекагидрохинолин..

Это соединение растворяют в смеси

400 мл метанола и 100 мл 2н. водного 55 раствора гидрата окиси натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 64 ч, после чего удаляют леI тучие компоненты смеси разгонкой в вакууме. ПолучеНный остаток суспен дируют в 800 мл этанола и 115 мл 12 н.

1 водного раствора соляной кислоты, Этерифицируемую смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и удаляет разгонкой примерно 300 мл растворителя, добавляют еще 300 мл

1 этанола и.нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение

26 ч в установке, оборудованной экстрактором Сокслета, содержащим молекулярные сита 3R. Реакционную смесь охлаждают, разбавляет водным раствором бикарбоната натрия и полученную щелочную смесь экстрагируют несколькими порциями хлороформа. Объединяет экстракты в хлороформе и промывает объединенный экстракт насыщенным водным, . раствором хлористого натрия, после чего сушат его.

После oTf.oHKH растворителя получают 10,3 г остатка, содержащего транс-ОЕ-1-н-пропил-3-этоксикарбонил-б-гидроксидекагидрохинолин, после хроматографирования его на 150 r фло рисила с использованием в.качестве элюента хлороформа, содержащего постепенно увеличивающееся количество (2-103) метанола.

Готовят раствор 8,8 г транс-DL-1-н, -пропил-3-гексикарбонил-6-гидроксидекагидрохинолина в 400 мл метилендихлорида и добавляют к нему 4,1 г ацетата натрия. Затем в раствор вводят 10,8 г солянокислой соли пиридина †. трехокиси хрома и перемешивают образующуюся реакционную смесь примерно 22 ч, после чего фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Полученный концентрат растворяют в хлороформе и хроматографируют на 150 г флорисила, используя в качестве элюен. та хлороформ, содержащий постепенно увеличивающееся количество (1-23) ме" танола. Фракции, содержащие по данным тонкослойной хроматографии транс-DL-1-н-пропил-3-этоксикарбонил-6-октодекагидрохинолин, объединяют и удаляют из полученного рбъединенного экстракта растворитель, получая 3,48 г 6-оксосоединения.

Полученное 6-оксосоединение растворяют в 100 мл толуола, содержащего также 25 ьш диметилацетальдиметилформамида. Образующуюся смесь нагревает при кипении c,îáðàòííì холодильником

08 10

10240

9 в атмосфере азота в течение 44 ч, после чего оставляют на 4 дня при комнатной температуре. Летучие компонен" ты смеси удаляют разгонкой в вакууме, а остающийся транс-DL-1-н-пропил-3- 5

-этоксикарбонил-6-оксо-7-(диметиламинометилен)декагидрохинолин, подвергают,очистке хроматографированием раствора в хлороформе на Флорисиле, используя в качестве элюента хлороформ,- содержащий постепенно увеличивающееся количество метанола (2-5Ф).

Фракции, содержащие по данным тонкослойной хроматографии 7-диметиламинометиленовое соединение, объединяют и удаляют из объединенного экстракта растворитель отгонкой в вакууме.

Готовят раствор 2,24 г транс-01-l-н-пропил-3-этоксикарбонил-6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохино- 20 лина в 150 мл этанола и добавляют 6 нему 0,45 мл гидразингидратата, после чего перемешивают полученную реакционную смесь 17 ч при комнатной температуре и отгоняют затем из нее 25 досуха растворитель в вакууме. Оста" ток, содержащий смесь транс-01 -5-н-пропил-7-этоксикарбонил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,4-r)хинолина и транс-0L-5-н-пропил"7- ЗО

-этоксикарбонил-4,4а 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пиразоло(3,4-г)хинолина растворяют в хлороформе и хроматографируют полученный раствор на 35 г флорисила, используя в качестве we- 3 ента хлороформ, содержащий 2Ж метано" ла. Фракции; содержащие по данным тонкослойной хроматографии пиразолхинолин, объединяют и удаляют раствори" тель, отгоняя его в вакууме. После 40 перекристаллизации из смеси эфиргексан получают транс-01.-5-н-пропил-7-этоксикарбонил-4,4a,5,6,7,8,8à,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,4-г}хинолин и его 1Н-таутомер, имеющие т. пл. 125 gg

127 С. Выход 754

Рассчитано, Ф: С 65,95; Н 8,65; и 14,42.

Найдено, ь: C 65,75 Н 8,42; и 14,16.

Пример 4. Получение транс-0L-5-н-пропил-7-гидроксиметил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9"октагидро-1Н(и 2Н)пира" золо(3,4-г)хинолина, Смесь транс-DL-5-н-пропил-7-этокси- Ы карбонил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро"

-2Н-пиразоло(3,4-r} хинолиндигидрохлори да и дягидрохлорида его 1Н"таутомера (3,7 ммоль} суспендируют в 200 мл ТГФ и добавляют к полученной суспензии по частям 1 г литийалюминийгидрида.

Образующуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре примерно 16 ч, охлаждают и добавляют последовательно этилацетат и 1ОФ-ный водный раствор гидрата окиси натрия для того, чтобы полностью прореагировал избыток литийалюминийгидрида и прошло разложение имеющихся металлорганических соединений, затем разбавляют водой и экстрагируют полученную водную смесь несколькими порциями смеси хлороформ - изопропанол,- отделяют и объединяют органические экстракты. Объединенные экстракты промы- вают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. После удаления растворителя получают смесь транс-0L-5-н-пропил-7-гидроксиметил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло (3,4-г)хинолина и его 1Н-таутомера.Остаток растворяют в этаноле, к которому добавлено 0,2 мл 12 н, водного раствора соляной кислоты. После отгонки из смеси летучих компонентов получают остаток, состоящий из транс0L-5-н-пропил-7-гидроксиметил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н и 1Н-пиразоло(3,4-г)хинолингидрохлоридов. Остаток растворяют в смеси метанола и . ацетона, получая кристаллы, имеющие т. пл. 270-275 С (с разложением).

Выход 350 мг, Описанную реакцию повторяют, восстанавливая 1,55 г транс-DL-5-н-пропил-7-этоксикарбонил-4,4а,5,6,7, 8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,4-г) хинолина в ТГФ избытком литийалюминийгидрида. Продукт этой реакции - транс-DL-5-н-пропил-7-гидроксиметил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н и 2Н"пиразоло (3,4-г)хи@олин кристаллизуют из смеси хлороформа и этанола, получая кристаллический продукт, имеющий т.пл. 167-169 С.

Рассчитано, Ф: C 67,43 Н 9i30 l и 16,85

Найдено, ь: C 67,21; H 9,13; и 16,62.

Il р и м е р 5. Альтернативный способ получения 1-н-пропил-6-бензоилокси-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(1Н}хинолина и 1-н-пропил-6-бензоилокси-3,4,4а,5,6,7-гексагидро-2(IH)-хинолина.

Готовят. реакционную смесь, содержащую 4,4 г 4-бензоилоксициклогексано- . на, 2,5 мл н-пропиламина и 100 мл то- луола, нагревают ее примерно 2 ч при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота с использованием водяной ловушки Дина-Старка, затем вновь с использованием водяной ловушки Дина-Старка, после чего нагревают еще 2 ч при кипении с обратным холо- О дильником в присутствии молекулярных сит для удаления воды. Затем реакционную смесь охлаждают и удаляют раство" ритель отгонкой в вакууме; К остатку добавляют 4 мл метилакрилата и 100 мл 1 диоксана и полученную реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота, после чего ее вновь охлаждают и удаляют летучие компонен- 20 ты разгонкой в вакууме..Эфирный раствор образующегося остатка хроматогра" фируют на 200 r флорисила, используя в качестве элюента эфир. Получают смесь 1-н-пропил-б-бензоилокси-3,4,5,а

6,7,8-гексагидро-2Н-{1Н)хинолина и

1-н-пропил-б-бензоилокси-3,4,4а,5,6, 7"гексагидро-2И(1Н)"хинолина. Выход

2,15 г.

Пример 6. Получение транс- . Зф

-0 -5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-окта. гидро- 1Н{и 2H)-пиразоло (3,4-г)хинолина.

Готовят реакционную смесь из 6,3 r смеси транс"0L-5-циаио-4,4а,5,6,7, 8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,4-г)" хинолина и его 1Н-таутомера, 30 r цинковой пыли, 375 мл уксусной кислоты и 75 мл воды и нагревают ее при кипении с обратным холодильником в атмосфере. азота в течение 16 ч, после чего фильтруют и выливают фильтрат в лед. В образующуюся при этом водную смесь добавляют 14 н, водный раствор гидрата окиси аммония и экстрагируют щелочной слой несколькими порциями смеси хлороформ - изопропанол. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат. После удаления растворителя получают оста36 ток, состоящий из транс-DL-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,4-г}. хинолина и его 1Н-таутомера. Остаток растворяют в 500 мл метанола, к которому добавляют 1,9 r цианборгидрида

И ,натрия, после чего к раствору добавлявон 20 мл пропион-альдегида и перемешивают полученную реакционную смесь

11 1024008 12 при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 28 ч. Затем реакционную смесь выливают в 1н, водный раствор соляной кислоты и экстрагируют образовавшийся водный слой эфиром, отбрасывая эфирные экстракты.

Водный слой затем подщелачивают избытком 14 н. водного раствора гидрата окиси аммония и экстрагируют полученный щелочной раствор несколькими порциями смеси хлороформ - изопропанол.

Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат.

После отгонки растворителя получают остаток, содержащий транс-0L-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- 1Н (и 2Н)-пиразоло(3,4-г}хинолин, образовавшегося в результате описанной выше реакции, Масс-спектроскопия: И+= 219.

Остаток растворяют в 100 мл кипящего ацетона, к которому добавлено по каплям 5 мл 12 н. водного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь охлаждают и отделяют фильтрованием полученные солянок слые соли (дигидрохлориды} транс-DL-5-н-пропил-4,4а, - 5,6,7,.8,8а,9-октагидро-1Н(й 2Н)-пиразоло(3,4-г)хинолина. Выход 4,6 г; т..пл-. 250-257 С.

Рассчитано : С 53,43; H 7,93; и 14,38; СВ 24,26, Найдено, Ф: С 53,15; Н 7,91;

И 14,47; CE 24,33.

Пример 7. Получение транс-0L-5-н-пропил-4.4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н);пиразоло(3,4-г) хинолина.

Аналогично примеру 1 проводят реакцию 1,2 г смеси транс-DL-5-циано-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,4-г)хинолина и его 1Н-таутомера с цинковой пылью и уксусной кислотой, получая при этом остаток, содержащий смесь транс-0L-4,4а,5,6,7,8,8а, 9"октагидро-2Н-пиразоло-(3 4-г) хинолина и его 1Н-таутомера. Этот остаток растворяют в 50 мл диметилформамида, к которому добавлено 1,7 г карбоната калия. Затем к раствору добавляют

0,6 мл н-пропилиодида и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота примерно 4 ч, после чего разбавляют реакционную смесь водой. Образующуюся смесь экстрагируют несколькими порциями этилацетата, объединяют экстракты в этилацетате и промывают объ13 10240 единенный экстракт последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат е го.

После отгонки растворителя (этилацетата)получают. остаток, состоящий из транс-DL-5-н-пропил-й,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,4-г)хино» лина и его 1H-таутомера, который подвергают очистке хроматографированием на 30 г флорисила, используя в качеств ве элюента хлороформ, содержащий постепенно увеличивающееся количество (2-10t) метанола.

Фракции, содержащие по данным тон- кослойной хроматографии транс-DL-5"

-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н"(и 1Н)-пиразоло(3,4-г)хинолин, объединяют и отгоняют из объединенного экстракта досуха растворитель, по- ® лучая в результате 0,28 г транс-01.-5-н-пропил-4,4a,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пиразоло(3,4-г)хинолина и его 1Н-таутомера. Остаток растворяют в этаноле,к которому добавлено 0,16 мл

12 н,. водного раствора соляной кисло-, ты Получают дигидрохлориды транс- DL-5-н- пропил-4, 4а, 5,6, 7, 8, 8а, 9-октагидро-2Н-пиразоло(3,4-г) хинолииа и его 1Н-таутомера. Реакционную смесь Зз концентрируют в вакууме и разбавляют полученный концентрат эфиром. При этом кристаллизуется и отделяется фильтрованием смесь транс-DL-5-н-пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро= 1Н и 2Н-пира- з зало(3,4-г)хинолиндигидрохлорида, т. пл. 276-.8 С.

Пример 8. Получение транс-DL-5-метил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- 1Н и 2Н-пиразоло(3,4-г)хинолина щ

46,5 г смеси, содержащей около

603 б-бензоилокси-3,4,5„6,7,8-гексагидро- 1Н-хинолин-2-она и 403 3,4,4а, 5,6,7 гексагидро-изомера, растворяют в 400 мл тетрагидрофурана и добавляют 4 к полученному раствору 80 мп иодистого метила, после чего, образующуюся реакционную смесь охлаждают при помощи бани, содержащей смесь воды со льдом. Затем к реакционной смеси добав- ляют по частям 9,6 r гидрида натрия в виде 503-ной суспензии в минераль" ном масле. После окончания прибавления суспензии гидрида натрия удаляют баню с охладительной смесью, перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота примерно 4 ч, затем разбавляют водой и образовавшуюся водную смесь тщательно

08 14 экстрагируют хлороформом, объединяют экстракты в хлороформе, промывают на-, сыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. Хлороформ удаляют отгонкой досуха в вакууме и получают

4,3 r остатка в виде оранжевого масла, После кристаллизации остатка из смеси эфир - гексан получают кристалли ческий 1-метил-б-бензоилокси-3,4,5,6, 7,8-гексагидро"2Н(1Н)-хинолин и соответствующий 3,4,4а,5,6,7.гексагидроизомер.

Рассчитано, Ф: С 71,56; Н 6,71;

И 4,91, Йайдено, 4: С 71,33; M 6,90;

И 4,67.

47,3 г смеси 1-метил-6-бензоилокси" 3,4,5,6,7,8- гексагидро-2 (1Н)хинолина и соответствующего 3,4,4а,5, .

6,7-гексагидро-изомера растворяют в

800 мл ТГФ и дхлаждают полученный раствор до О С, К раствору добавляют

20 г литийалюминийгидрида небольшими порциями и нагревают полученную реакционную смесь при кипении с обратным холодильником 2 ч в атмосфере азота, после чего ее охлаждают и разлагают избыток литийалюминийгидрида этилацетатом. Затем к реакционной смеси добавляют 103-ный раствор гидрата окиси натрия и разбавляют водой для полного разложения всех имеющихся в ней металлорганических соединений.

Водную смесь экстрагируют несколькими порциями смеси хлороформ " изопропанол, объединяют органические экстракты, и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат. После отгонки растворителя получают остаток, содержащий смесь

1-метил+гидрокси-1,2,3,4,5,6,7,8октагидрохинолина и 1-метил-б-гидрокси.

-1,2,3,4,4а,5,6,7" октагидрохинолина.

Восстановление литийалюминийгид-. ридом служит для удаления бензольной группы в положении С-6 в виде остатка бензиловопо спирта, в то время как в указанном положении остается свободная гидроксильная группа.

Указанный выше остаток без дальней. шей очистки растворяют в 300 мл эфйра и насыщают полученный эфирный раст вор газообразным хлористым водородом, в результате получают солянокислые соли компонентов смеси анаминов. Эфирудаляют декантированием и остаток растворяют в 200 мл ТГФ и. 50 мл метаноле, охлаждают полученНый раствор на бане, содержащей смесь воды со

15 1024 льдом, и добавляют при охлаждении и перемешивании 12 г цианборгидрида натрия. После окончания введения цианборгидрида натрия реакционную смесь перемешивают еще 60 мин, а затем выливают в смесь льда с 1н. водным раствором соляной кислоты. Кислый водный раствор экстрагируют хлороформом и экстракты в хлороформе отбрасывают.

Затем указанный раствор подщелачиваат 10

14 н, водным раствором гидрата окиси .алюминия и отделяют не растворимый в щелочной среде транс-DL-1-метил-б-. оксидекагидрохинолин, образовавшийся в результате описанной выше реакции, 1$ который экстрагируют несколькими порциями смеси хлороформ - изопропанол.

Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором натрия и сушат, После отгонки растворителя 3Е получают 15 r транс-0L-j-метил-б-окси. декагидрохинолина.

15 г транс-DL-1-метил-6-оксидекагидрохинолина растворяют в 250 мл

6 н. водного раствора серной кислоты. 2$

Раствор охлаждают на бане,. содержащей смесь воды со льдом, и добавляют к нему по каплям в течение 1О мин при пвремешивании раствор 9 г трехокиси хрома в 60 мл б н. водного раствора 36 серной кислоты. Баню с охлаждающей смесью удаляют и перемешивают реакционную смесь еще 60 мин при комнатной температуре, после чего разлагают избыток окислителя, добавляя к реак3$ ционной смеси изопропанол. Затем реакционную смесь выливают в лед и полученный кислый водный раствор подщелачивают 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония. Образующийся

46 при этом транс-OL-1-метил-б-оксодека" гидрохинолин не растворяется в щелоч" ной среде, его отделяют и экстрагируют несколькими порциями смеси изопрепанол - хлороформ. Экстракты объ4$ единяют и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат.

После отгонки растворителя в вакуу. ме получают транс- DL-1-метил-6-оксодекагидрохинолин, т. кип. 105-116 С при давлении 6 торр. Выход 7,7 г (453)

Готовят реакционную смесь из 7,7 t транс-OL-2-метил-б-оксоде ка гидрохи;нолина, 36 r диметилацетальдиметилформамида и 250 мл бензола, после чего удаляют часть бензола разгонкой при атмосферном давлении в атмосфере азота до тех пор, пока объем реакционной

008 16 смеси не уменьшится до половины первоначального (1,25 ч), Затем добавляют бензол, доводя объем реакционной смеси до первоначального и повторяют весь процесс сначала (всего 4 раза).

В конце удаляют весь бензол отгонкой в вакууме и растворяют образующийся остаток в 100 r лиметилацетальдиметилформамида и нагревают полученный раствор в атмосфере азота при кипении с

- обратным холодильником в течение 20 ч.

Затем разгоняют реакционную смесь в вакууме, остаток, растворенный в хло-! роформе, подвергают хроматографированию на 150 r флорисила, используя в качестве элюента метилендихлорид, со" держащий постепенно увеличивающееся количество (1-53) метанола. Фракции, содержащие по данным тонкослойной . .хроматографии одно и то же вещество, объединяют. Третья фракция (третье вещество, элюируемое их хроматографи». ческой колонки) представляет собой желтый твердый продукт весом 3 г. Этот твердый продукт нагревают с 100 мл .эфира и фильтруют полученный раствор.

После концентрирования фильтрата получают 590 мг кристаллического транс-DL-1-метил-6-оксо-7-диметйламинометилендекагидрохинолина, т. пл. 107109 С °

Рассчитано, Ф: С 70,23; H 9,97;

И 12,60.

Найдено, Ф: С 70,17; Н 9,74; и 12,87 °

Готовят раствор из 175 мг транс"01 "1-метил-6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолина и 10 мл метанола и добавляют к нему при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4,5 дней

0,05 мл гидразингидрата, после чего удаляют разгонкой летучие компоненты . смеси. Раствор остатка в хлороформе хроматографируют на 25, г флорисила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий постепенно увеличивающееся количество (2-153) метанола.

Фракции, содержащие по данным тонкослойной хроматографии однои тоже вещество, объединяют и разгонкой удаляют из объединенной фракции растворитель.

Получают транс-OL-5-5-метил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро" 1Н-(и 2Н)-пиразоло(3,4-г)хинолин в виде свободного основания.

Иасс-спектроскопия: И = 191., Указанный выше остаток растворяют в этаноле и добавляют к раствору 2 мп

17 1024008 18

1 н. соляной кислоты, после чего от- нолин a supe солянокислых солей (дигоняют из полученного .кислотного раст- гидрохлоридов), т. пл. 268-170 (c вора раствовитель досуха. В результа- разложением). Выход 140 мг. те кристаллизации остатка из этанола Рассчитано, 3: С 50,01; Н 7,25; получают таутомерную смесь, содержа- з и 15,90; СФ 26,84. щую транс-01 -5-метил-4,4a,5,6,7,8,8а. Найдено, Ф: С 49,82; Н 7,08;

9-октагидро-1Н(21 )пиразоло(3,4-г)хи- и 15,66; С 26,80.

Составитель Г.Жукова

Редактор Л.Веселовская Текред М.Тепер . КОРРектоР С,Шекмар рО «Т

Заказ 4247/52 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д.. 4!5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4