Способ получения 7 @ -метокси-7 @ -(4-замещенный метилен-1, 3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо)-3-гетероциклический тиометил-3- цефем-4-карбоновых кислот

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7 -МЕТОКСИ-7

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦ}44ЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИХ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (2 1) 2627106/2805308/23-04 (22) 31.08.79 (23) 09,06.78 (31) 90772/77;. 10772/78 (32) 28.07.77; 02.02.78 (33) Япония (46) 15 06.83. Бюл. и 22

72) Масару Иванами, Тецуя Маеда, синобу Нагано, Масахару Фудзимото, Норияки Нагано и Ацуки Ямазаки (Япония) (71) Яманоути Фармасьютикал Ко, Лтд (Япония) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент С 2А и 4001225, кл. 260/243 С, опублик. 04.01.77. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7К-МЕТОКСИ-7 -(4-ЗАМЕЦ ЕННЫЙ ИЕТИЛЕН-1,3-ДИТИЭТАН-2-ИЛКАРБОКСАМИДО) -3-ГЕТЕ РОЦИКЛИЧЕСКИЙ ТИОМЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ" 4-KAPMHGBblX

КИСЛОТ формулы I.где R" - карбокси-, низшая алкоксикарбонильная, циано- или карбамоильная группа;

R - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низшая алкотиогруппа, низший алка ноил, низший алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бензоил, карбокси (низший) алкил, карбокси-.,(низ=,.SU„„1024010 А (д) С 07 О 501/36//А 61 К 31/545 шая) алкоксикарбонильная, циано-, карбамоильная или N-моно- или Й,й-ди/низший алкил/ карбамоильная группа, пиридил, или 2-метилтио-1,3,4-тиадиазол-5-ил; -1-метилтетразол-5-ил. .:2"метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил, .отличающийся тем.,что 3-ацетоксиметил-/ или 3"карбамоилоксиметил/-7d.-метокси-7Р -(4-замещенный метилен-1,3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту формулы- П. где й" и К имеют указанные значения, К+ - ацетил или карбамоил, подвергают взаимодействию с гетероциклическим тиолом

Н - й

3 где R имеет указанные значения, в органическом растворителе при комнатной температуре или при нагревании.

Приоритет по признакам:

28.07.77 при R - карбокси- или цианогруппа; R - карбокси-, карбамоильная или М-моно- или N,N-ди/низший алкил/-карбамоильная группа; R--1-метилтетразол-5-ил.

1024010

ОООН.

HS - R

0 („COHK

02. 02.78 при Я" - карбокси- или цианогруппа;Я - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низший алканоил, низший алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бензоил, цианогруппа, пиридил или 2-метилтио-1,3,4-тиадиазол-5-ил; R - 1-метилтетраэол-5-ил.

Изобретение относится к способу получения йовых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 7-ациламидо-3-гетероциклический тиометил-3=цефем-4-карбоновых кислот взаимодействием 7-ациламидо-3-ацеток1-. L симетил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее производного с соответствующим гетероциклическим тиолом или его производным (1).

Однако в настоящее время является актуальным выявление новых антибиотиков, особенно для лечения инфекций, вызванных патогенами, которые становятся устойчивыми к химиотерапевтическим агентам, известным в настоящее время.

Целью изобретения является получение новых, антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм..

Эта цель достигается тем, что со гласно способу получения 7СЬметокси-71ь-(4-замещенный метилен-1,3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо/-3-гетероциклический тиометил-3-цефем-4-карбоновых кислот формулы где R"- карбокси, низшая алкоксикарбонильная, циано- или карбамоильная группа;

R - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, низший алканоил, низший

09, 06. 78 при Я - карбокси, низшая алкоксикарбонильная или карбамоильная группа; Я - низшая аокилтиогруппа, карбокси/ниэ1ший/ алкил или карбокси- или низшая алкоксикарбонильная группа; R - 2 - метил -1,3,4-тиадиазол-5-ил. алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бензоил, карбокси (низший) алкил, карбокси-, низшая алко» ксикарбонильная, циано-, карбамоиль5 ная или Й мОИО или Й Й ди (низший алкил) карбамоильная группа, пиридил или 2-метилтио-1,3,4- тиадиаэол-5-ил;

R — 1-метилтетразол-5-ил или

- Ъ г

2-метил-1, 3,4-тиадиазол-5-ил, 3-ацетоксиметил-(или 3-карбамоилоксиметил> -И.-метокси-7 - (4-замещенный мет иле н -1,3-дит изт ан-2,-илкарбок-самидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту формулы где R u R имеют указанные значеЯ. ния;

R - ацетил или карбамоилгруппа, подвергают взаимодействию с гетероциклическим тиолом

3 где Я имеет .указанные значения, в органическом растворителе при комнатной температуре или при нагре- вании.

Примерами инертного растворителя являются ацетон, диметилформамид, метанол, этанол, вода и фосфатный буфер и, если необходимо, используют их смесь. Взаимодействие предпочти4 тельно проводить в присутствии основания, такого как гидроокись щелочного металла, карбонат щелочного металла, кислый карбонат щелочного

1024010 металла, триалкиламин, пиридин, диметиланилин и т.д.

Образующееся соединение формулы

1. выделяют подкислением реакционной смеси и извлечением образованного таким образом осадка или путем обработки реакционной смеси растворителем.

15

Дозы цефалоспоринового соединения формулы I обычно 250-3000 мг в день для взрослого человека и могут по= разному изменяться в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента.

Исходное соединение получают следующим образом.

В 8 мл 5Ф-ного раствора кислого 4О карбоната натрия растворяют 200 мг

7Р (4-карбокси-3-оксиизотиазол-5-ил) тиоацетамидо-7с(=метоксицефалоспорановой кислоты. Раствор перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. 45

После окончания реакции полученную . реакционную смесь доводят до рН 1

2N соляной кислотой и затем экстрагируют дважды смесью н-бутанола и этилацетата в объемном соотношении

1:1. Органический. слой промывают на 50 сыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфато .i магния и раствдритель отгоняют, Получают 180 мг (903 выхода) белогд порошка 7Р- 4-Г(карбамоил)"(карбокси метилену-1,3-диэтан-2-илкарбоксамидо -7 -метоксицефалоспорановой кислоты.

Соединения формулы Т могут быть превращены в фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.

Эти соли включают соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия, которые прлучают, исполь.зуя 2-этилгексаноат натрия .или калия, или соли аммония, или соль органического амина, или соли с новокаином или этаноламином).

Соединения формулы 1 можно приме-20 нять орально, ректально или с поиощью инъекции (подкожно, внутримышечно или внутривенно).

Инъекция стерильного раствора или г5 суспензии, содержащих эффективное, но не токсичное количество цефалоспоринового соединения I. является предпочтительным видом применения.

ЯМР-спектр (0 - ЬМЬО) К (ppm)

Н

: 5,20 (1Н 8,>), 5, 12 (1Н, — Б—

К, s) 4,82 (2н, -н, 3 48 (зн, сн о, g(p— а), 3,44 (2н Осн., s) 2,04 (Зн, -ОСОСН, S).

Пример l. В 6 мл воды добавляют 300 мг 7Р -1.4-(карбамоил)(карбокси) метилен-1,3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо1-7 .- метоксицефалоспорановой кислоты, 67,2 мг 5-меркапто- 1-метилтетразола и 116 мг кислого карбоната натрия с последующим перемешиванием около 16 ч при 60-62ОС. рН реакционной смеси доводят до 1I2N соляной кислотой при охлаждении льдом, и образовавшийся осадок извлекают с помощью фильтрации, сушат над пятиокисью фосфора при пониженном давлении., Получают 75 мг светло-желтого порошка 7 - 1-(карбамоил)(карбокси) метилен-1,2-дитиэтан-2-ил) †карбоксамидо-7с -метокси-3-(1-метилтетразолЪ

-5-ил)-тиометил- Ь -цефем-4-, ка рбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (0 -0МЯО) О (частей на м,н.) (ppm) -,40(ЗН, СНБО- С4)

Ж вЂ” Ю

3,61(2н,-сн - с ),3,92(3H, 1 il

I 3

5,11(1H)1

30(2Н, 5 14(1Н))Н, С6 и

5

6,00(1Н,-СООН) 7 50(2Н

СКУ °

-C0kHg), 9,60(l Í -CONK

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения.

Пример 2. 7P -(.4-1 — карбоксиэтилиден) -1,3-дитиэтан-2-ил) ка рбоксамидо-74.-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил 1тиометил- 5Р -цефен-4-карбоновая кислота.

4,30 (-СН S- С ), 5,09 (1H,Í С

1 5,16 (1Н,— СН вЂ”, 9 65 (1Н,-CONN-) .

Пример 6. 7 - f 4- Г{карбокси) (этилтио) метилен)-.1,3-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо-7 -метокси-3- (1-метил-. тетразол-5-ил)тиометил-Ь -цефем-4 Ъ» 0 -карбоновая кислота.

ЯМР-спектр (06-DHSO) d (ppm):

1,14 (ЗН, СН СН 5-), 2,62 (2Н,СН CH

S-), 3,43 (ЗН,---OCH ), 3,61(2H, -СН -, С ), 3,94 (ЗН, Ж

Е3 (2Н, -СН S-С ), 5,.08 1H, Н с ), 6

5,14 (1Ч СЯ вЂ” 9,64 (1Н, -CONH-) .

Пример 7. 7 - 4- бис {метоксикарбонил) метилен1-1, 3-дитиэтан-2-ил1-карбоксамидо-7 aL -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-Ь -це3» фем-4-карбоновая кислота. (ЯМР-спектр(О -ОМ50) д (ppm); 3,44 (Зн, сн о-с ), 3,70 (бн,-соосн — 7Г

3,93 ЗН,,4,29 2(H,»СН 5-С ), !

СН

S 30 СН ), 9,59 (1H, -СОМН-) . — 8/ р и м е р 4. 7 Р-(4-P(бензоил) карбокси) метилен -1,3-дитиэтан-2ил1 -карбоксамидо-7с(-метокси-3-

-(1-метилтетразол-5-ил тиометил-Ь-цефем-4-карбоновая кислота.

ЯМР-спектр (D< -DMSO) со (ppm):

:3,46 (ÇH,---OCH ), 3,95 (ÇH, СК

5.08 (1Н)

8у

5,16 (1Н) р/

4,32 (2Н, -СН - С ), 5,19 (1Н, Н С ), 45

5,41 (1Н, СК вЂ” ), 7,48 (5Н,С Н /

-OC-), 9,72 (1Н,-CONH-), Пример 5.7 р -)4-((карбокси) (метилтио)метилен)-1,3-дитиэтан-2-aa)-карбоксамидо-7<К-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Ь -цеЪ фем-4-карбоновая кислота.

RHP.-cneKTp (D6 -ОИ50) (p (ppm):

1,16 (ÇH,cH@s-), 3,43 (Зн,---осн ), 55 /

3,62 (2H, -CH>- C ), 3,94 (ЗН "„ ), ЯМР-спектр (Оф- DHSO) d (PPm7 — ООС

1,56 (3H.,3,41 (ÇH,- — осн )

СН3 Зд93/Зн. I ) 5,13/2Н, Н, Св и

СК

= С Щ, Сн-/,9,57 (1Н, СОМН-)-.

/5g

ИК-спектр (KBr) (см "): 1870 (лактам).

Пример 3. 7 1 (4-((карбокси) (метокси) метилен)-1, 3-дит иэтан-2-ил -карбоксамидо-7 .-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Ь-цефем-4-карбоновая кислота.

ЯМР-спектр (О -DMSO) д (ppm): — QoC

3,42(ЗН,---OCHgC ), 3,55(ЗН, СН30

3 85(ЗН, ), 5,16(2Н, Н, С и

Ж сн

Пример 8. Р-54-(дикарбоксиметилен)-1,3-дитиэтан-2-ил) карбоксамидо- j4L-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-b --цефем-карЪ боновая кислота.

ЯМР-спектр (О -Dl150) " (ppm);

3,44 (ÇH, сн о- с ), 3,64 (2н,-сН

11

-С ), 3 93 (ÇH,,Л 4;30 (2Н,-CH

Ъ

CKg

5- С ), 5,16 (1Н)

5,24 (1н) Н,С и— л м " а Р 9. 71а- 4((каабамоил (циано) метилен -1, 3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо)-71-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил- 5 -цефем-Ъ-4-карбоновая кислота.

1024010

Пример 13. 7 -Г4- (ol-карбокси-4-гидроксибензилиден) -1,3-дитиэтан-2-ил)-карбоксамидо-7Q-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил- Ь-цефем-4-карбоновая кислота.

ЯМР-спектр (О -DMSO),(f (cpm): г ,Ц

3,42 (ЗН,---ОСН ), 3,94 (ЗН, с 4

5,15 (2Н, Н, Сби. СН— р )

K Н

6,74 (2H))

7,03 (2Н)З

5,16 (1Н)1„

5 19 (1H)) Н, Сб и .

СК—

) /1 3

5,17 (1Н, Н С ), 5,33 (1Н, Xg/ 4о

С и снЯМР-спектр (06-DMSO) 8 (ppm):

3,44 (ÇH, СН 0-), 3,84 (2Н,-CH - с ), — 0

3,95 (ЗН, СНз ), 4,32 (2Н, M=1f

-CM-С)-CH-С),5,17(1Н,Н,С), 5,51 (1Н, =С СОСΠ— Э.

/Sg С(2/

Пример 10. 7 -(4-(дицианометилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил 1 карбоксамидо-7с -метокси-3-(1-метилтетра- 15 зол-5-ил)тиометил- 6 -цефем-4-карбо" новая кислота.

ЯМР-спектр (06-ОМЫЛО) д (рр(33):

3,44 (ÇH,---Оснз), 3,64 (2Н.-СН -С )., 20

3,34 (3Н, ), 4,30 ((2Н,-СН 3- С ), ЩЗ

5,18 1Н, Н, С ), 5,62 1Н, =С СК вЂ” . S

/ À

= /

Пример 11. 7 -14-(карбоксиме тилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил) -ка рбоксамидо-7о -метокси-3-(1-метилтетразол3»

-5-ил,)тиометил- 6 -цефем-4-карбоновая кислота.

ЯМР-спектр (06-0MSO) д (ppm):

К, 3,43 ЗН,---ОСН ), 3,94 (ЗН, з5

СК

5;84 (1Н;СН 9,63 (1Н,-CONN X

Пример 12, 7 3-14-((карбок- 45 си) (метилсульфонил) метилен1-1, 3-дитиэтан-2-ил -ка рбоксамидо-70(-меток" си-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил- 1Р -цефем-4-карбоновая кислота.

ЯМР-спектр (D(,-DMS0), о" (ppm): 5О

3,20 (ÇH, CH3(,SOg -†), 3,45 (ÇH, ОСН ), М

3 62 (2Н, -СН - С ), 3,94 ЗН, т

4,30 (2Н, -СН вЂ” С ), 5,13 (1Н)1„

5,17 (1Н)) К К

Il р и м е р 14. 7 fI)- 4-((Зс-карбоксибенз илиден )-1, 3-дити эта н-2- ил ка рбоксамидо-73-.метокси-g-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-Ь -цефем- .

-4-карбоновая кислота.

ЯМР-спектр (O -DMSO), d {ppm):

Г

3, 41 (ЗН, -- -ОСН3 ), 3, 92 (ÇH, +3

7 28 (5Н. Сбн,-)

Ъ р и м е .р 15» ф- 4-(карбокси(Н,N-диметилкарбамоил3метилен)

-1 3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо -7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-А -цефем-4-карбоновая

ڻ— кислота.

ЯМР-спектр (06-DMSO), " (ppm):

2,87 (6Н, (СНЗ)2ЙСО-), 3,43 (ЗН, сн О-), 3,94 (Зн, СНэ-2э

З 5,16 (1Н) /

3 23 ()Н) Н Сс и =ст, g/

Пример 16. 7 )-(4-((ацетил) (карбокси) иетидеи)-1,3-дитиэтаи-2-ис -карбоксамидо-7 -метокси-3-{1-метилтетразол-5-ил) тиометил- 6 -цефем-4-карбоновая кислота.

1024010

I

8,44 (гн,Н

7,67 (1Н, 25

55

7,39 (1H, l

ЯИР-спектр (Dg -ОМНО) ;ppm):

2,33 (ЗН, СН,ОС-), 3,43 (ЗН,---ОСН ), И

3,94 (Зн,, ), 4,32 (2Н,-CH S-, С ), 5

5,16 (1Н)1 /

5 30 (1Н)1 ь

Ф 1 l

Пример 17. 7р- 4 -1.(карбокси) (2 метилтио-1,3. 4-тиадиазол- 5-ил) ме т иле н 1-1, 3-дитизтан -2- ил -ка рбоксамидо-7 *-метокси-3-(1-метилтетразол15

-5-ил) тиометил- b -цефем-4-карбоновая кислота.

ЯИР-спектр (06 -ОМНО) О (рре):

2,75 (ÇH, CH S-), 3,45 (ЗН,---ОСНЗ), 20

3,94 (Зн, 1 ), 4,30 (гн,-сн - с ),, сн

6 ,19 (1H) Н С = М5,35 (1Н) l

Пример 18 ° 7 -) 4-(каРбок- . си) (сульфамоил метилен -1,3-дитиэтан

-2-ил -карбоксамидо-7о --метокси -3-/1-метилтетразол-5-ир/тиометил- Ь

-цефем-4-карбоновая кислота.

ЯМР-спектр (Os -ОМЫЛО) Ф (РРП ): М

3,42 (Зну ---Осн ), 3,94 (ЗН, з5

3 . 4, 30 (2Н, -СН вЂ” С ), 5, 1 2 (1 Н) ),, 5,17 (1Н)3

С и = CK- 9,66 (1H,-NHCO-) .

Пример 19. 7 -1 t.4-(карбокси) (3-пиридил) метилен 3-1,3-дитиэтан -

-2-ил -карбоксамидо-7 с(-метокси-3- 45

-(1-метилтетразол-5-ил тиометил-ЬЪ

"цефем-4-карбоновая кислота.

ЯМР-спектр (Ot,-OMSO) К(ppm):

3,41 (ЗН, СИ О-), 3,93 (ÇH,Щ N

5,15 (1Н)

524 (1Н) " Ь = /

М

П Р и м е Р 20. 7Р-1Г4-(ацетил (карбамоил) метилен -1,3-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо-7g -метокси-3- (1-метилтет ра зол-5- ил) т иоме тил- .1-"цефем-4-карбоновая кислота.

ЯИР-спектр (О - ОЙДО) О (ррщ):

2,32 (Зн, н с-со), 3,4г (Зн, сн оЖ вЂ” N !!

Có), 3,93 (ЗН, 4,30 (2Н, -СН

S

5,17 (1Н) /

Н, С и =С СН.

П р и м е P 21. 7 - t 4-(1-кар оксипропилиден) -1, 3 дитиэтан-2-ил1 карбоксамидо-7с -метокси-3-,l-метилтетразол-5-лл) тиометил-Д -цефем-4-карбоновая кислота.

ЯИР-спектр (О -DMSO)d(porn):

0„96 (ЗН, -СН, t), 2,00.(2Н, -Сн -, q), 3,21 (ÇH, -О-СН, S ); 3,92 (ÇH, И Снз, S), 5,10, 5,16 (Н, С6 и, 9,60. (1Н,- NHCO-) .

/3 ( г

Пример 22. 7@-1,4-(1,2-дика рбокс иэтилиден) -2-ил) карбоксамидо-7oL-метоксу-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-Д -цефем-4-карбоновая кислота.

ЯМР-спектР (Оь- ОМЫЛО)д (ppm), 3,94 (Зн, « и-сн ), 4,30 (гн, -снС ) 5 15 5 20 (" С =С Сц.— ), С l нкссн

0Ен5

Пример 23. 7 Ь- 4-$(карgокси} (N-метилка рбамоил) ме тилен)-1, 3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7 -метоксиЪ

-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил— b -цефем-4-карбоновая кислота.

ЯМР-спектр (О6-DMSO) .д (ppm):

2,68 (ÇH, СН 4НСО-), 3,42 (ÇH, Сн о-), 12

1о24о1о

3 58 (2H 2 — К

3,40 (ЗН. 1

5,12 (2Н, Н, С и =С 1-К6

6 (1H ф 5) . 5 12 (1Н, 1 — Ж /, 4,34 (гн, 5,Я (1H,i

Р

СоставитадьЗ.ЯаТыпова

Редактор Л.Веселовская Техред А.Бабинец Корректор Г.Огар

Заказ 4247/52 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", .г. Ужгород, ул. Проектная, 4

" р и м е р 24. 7р-(4-1(карбамоил ) (ка рбокси) метилен 1-1, 3-дитиэтан-2-ил)-карбоксамидо-7о -метокси-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил- -цефеч-4-карбоновая кислота.

ЯМР-спектр (0 -DMSO) d (ppm):

К

10 2,60 (ÇH,, 5). си

Пример 25, 7Р - 4-Г(карбокси)(циано) метилену-f,3-дитиэтан15 -2-ил -карбоксамидо-7а -метокси 3"

3»

-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Д

-цефем-4- карбоновая кислота.

ЯМР-спектр (0 -SMSO)d (рре):

3,44 (Зн, Сн о- С1), 3,62 (гн,н ц), ?о Ф,30 (2Н,-СН .-S-), 5 16 (1Н,Н, С,), с