Иштван Хермец, Золтан Месарош, Теор Вра Д1(риац, нйандор Вираг, Лелле Вашвари Агни.Хоцврт „габор На аттила Ианди, Тамаш Сюч, Иштван Вифер и дьюла ИМ бештье (ВНР)

Иностранное предприятие :

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети ТермЖек.-Дьяк РТ" (ВНР ) «

P2) Авторы изобретеимв

P1) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИЦО-(1 2- )ПИРИИИДИНЛ

ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКЙ

АКТИВНЬИ ИЗОМЕРОВ

3, Изобретение относится к способам получения новых производных пиридо(1;2-а)пиримидина, которые могут най-, ти применение в медицине. $

Известен способ получения производных гидразина взаимодействием диазосоединений с соответствующими соеди- . нениями, содержащими активные метиленовые группы (1).

Целью изобретения является способ получения новых биологически актив-. ных соединений, которые могут найти " прчменение в медицине.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных пиридо-(1,2-а)пиримидина общей формулы где R вЂ” атом водорода.или С -С -ал( кил,,ф

R вЂ” атом водорода или С -Са-ал Х 4 кил; 30

R вЂ” атом водорода, Ст -Сл-алкил, фенил, карбоксил, низший ап- коксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, гидразидогруппа карбоновой кислоты, группа -СМ, -СНО, -соей- н - с(сн.,)

- (С Н,у)„н- C 00 RQ, где R 8 - атом водорода нли низший алкил, m = 1 или 2;

R вЂ” фенил, который может быть замещен 1-5 идентичными или различными заместителями, выбранными из группыг атовея галоидов, низшие алкилы, нитрогруппы, карбоксильные, гидроксильные группы, трифторметил, алкокси-, сульфо. сульфонамидогруппа, ацетил, фенил, феноксигруппа, циано или метилендиоксигруппа, или к означает нафтил, возможно замещенный карбоксигруппой, или бенйоил, или пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, или их оптически активных изомеров.

999972 присутствии кислотосвязывающего вещества, например ацетата натрия.

В качестве реакционной среды выбирают преимущественно обычную водную среду, используемую при реакциях с солями диазония.

Соединения общей формулы I можно выделять известным способом из реакционнбй смеси или же осаждать из реакционной смеси в виде его солей или гидратов, которые можно отделить с помощью фильтрации или центрофугирования. Если реакцию проводят в водной среде, то конечный продукт экстрагируют из реакционной смеси подходящим органическим растворителем, например бензолом, хлороформом, простым эфиром, и выделяют, упаривая органический экстракт. ЕСли реакцию проводят в среде органического растворителя, то соединение общей Формулы I выделяют благодаря удалении растворителя. Полученные соединения общей Формулы I можно очистить и перекристаллизацией или хроматограФическим- crrocoeoM.

Карбоксильную группу, стоящую в качестве заместителя, можно зтерифицировать известным способом до алкоксикарбонил-, арилоксикарбонилили аралкилоксикарбонилгруппы, Этери. фикация может происходить, например, путем превращения с соответствующим спиртом или фенолом в присутствии кислого катализатора или обработки с диазоалканом, например диазометаном, диазоэтаном.

Карбоксил соответствующего производного можно декарбоксилировать нагревая его, причем возникает соответствующее производное, содержащее на месте карбоксильной.группы водород. Декарбоксилирование целесообразно проводить в присутствии кислоты, например Фосфорной.

Способ заключается в том, что соединение формулы

В2

Ц В

I или его оптически активные изомеры, . где К вЂ” атом водорода или Формил, )0 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Содержащее карбоксильную группу производное можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим амином в замещенный в данном случае амид кислоты. Замещенные амиды кислоты получают известным способом через активный сложный эфир, например активный эфир, образованный с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты

Эфирную группу, содержащуюся в качестве заместителя, можно подвергнуть взаимодействию при нагревании с избытком соответствующего спирта.

Сложный эфир формулы I кислотой или щелочной обработкой можно превратить в соответствующую карбоновую кислоту общей формулы I. Щелочной гидролиз проводят нагреванием с гидроокисью щелочного металла в водной или спиртовой среде, из образующейся соли щелочного металла кислоту высвобождают благодаря подкислению. При гид° ц О

Процесс можно проводить или добавлением соединения общей формулы . I!.к кислому раствору соли диазония, или наоборот. Компоненты реакции 60 берут преимущественно в эквимолярном соотношении, однако мбжно работать также с небольшим избытком одного или другого из компонентов. Реакцию проводят в данном случае в 65 где К имеет указанные значения, при 0-50 С, предпочтительно при 0-20 С о 0 с последующим выделением целевого

;продукта или омылением полученного сложного эфира, или превращением его в амид или гидразид кислоты, и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей, или в виде оптичес- 25 ки активных изомеров.

Низший алкил или низшая алкоксигруппа - это нормальные или разветвленные алифатические насыщенные группы углеводородов с 1-б, преимущественно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, -пропил, изопропил, Н-бутил, вторичный бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, К -гексил и т .ц

Соединения общей формулы 1, содер35 жащие карбоксил или сульфокислоту, могут образовать с физиологически переносимыми основаниями сули, например соли щелочных металлов, такие как натриевая и .калиевая соли, а

40 также соли, образованные с органическими аминами, такие как соли триэтиламина, этаноламина и т.д.

Изобретение распространяеется также на оптические и пространствен- 45 ные изомеры и туатомеры соединений общей формулы I.

В качестве соли диазония можно, например, использовать соединение общей Формулы 50

999972

0,54

Из приведенных данных видно, что соединения формулы I действуют также при бральном использовании. При внут65 ривенном введении соединения формулы ролизе с минеральными кислотами получают непосредственно свободную карбоновую кислоту. -.

Сложный эфир общей формулы I путем реакции с аммиаком в водно-спиртовой среде может быть превращен в соответствующий амид кислоты Формулы обработкой гидраэином в необходимом случае замещенным (например, гидраэи. ном, метил-,нли Фенилгидраэином) на соответствующий гидразид общей форму. лы. I.. .Соединения общей Формулы можно известным способом высвободить иэ со. лей, образованных ими с кислотами или щелочами, Из основных соединений общей формулы I можно благодаря взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами образовать соединения аддитивные. Солеобразование проводят известным способбм, вводя соответствующее соединение общей формулы вместе с используемой в эквивалент- ном количестве или в избытке кислотой, в инертный органический растворитель.

Соединения общей формулы !, содержащие кислые группы (карбоксил или сульфокислоту), можно подвергнуть взаимодействию с основанием (например, гидроокисью щелочного металла, гидроокисью щелочноземельного металла, органическими аминами) в соли, образуемые с основанием.

Те соединения общей формулы 1, которые содержат в качестве Rg отличные от водорода заместители, имеют центр ассиметрии и могут существовать в качестве оптически активных соединений или рацемата.Оптически активные соединения общей Формулы могут, например, получать, используя оптически активные исходные вещества общей Формулы II или разделяя раце- матное соединение общей формулы на его оптически активные антиподы. Зто можно осуществлять известным способом. Соединения общей формулы .!, содержащие карбоксильные группы, мож- . но, например, разделить на оптические иэомеры, подвергая взаимодействию рацемат с оптически активным основанием, например трео-1- П -нитрофенил)-2-аминопропан-1,3-диолом.

Члены образующейся пары диастереоизометрических солей отделяют друг от друга на основе их различающихся. физических свойств и отделенные друг от друга оптические антиподы общей .Формулы высвобождают из соли обработкой сильным основанием.

Соединения общей формулы I обнаруживают многие Фармакологические действия: они являются противоспалительными, болеутоляющими, антиатеросклеротическими, снижают агрегацию тромбов, регулируют кровеносную систему и функции сердца, действуют на центральную нервную систему,.обладают транквилиэирующим действием, Ру-антигоничтнческим, антибактериальным и противогрибковым действиями, а также противоязвенным действием.

Поэтому соединения общей формулы применимы в ветеринарии и медицине.

Особо следует отметить их активность

10 против аллергии и астмы.

Аллергические реакции, возникающие вследствие взаимодействия анти-: генов и антител, проявляются в различных органах и тканях очень, раз15 личным образом. Одной из часто встречающихся Форм аллергии являетея аст- ма. В качестве средства против астмы распространен динатрийхромоглиКат (1,3-бис-(2-карбоксихромон-6-ил-окси).

2® 2-окси-пропан-интал R), который не применяют орально, а используют лишь в виде ингаляций при применевия сложных вспомогательных средств (Spin"

haIer). В настоящее время обнаруже25 но, что. соединение общей формулы I как при оральном или внутривенном введении, так и в виде ингаляции дает положительные результаты при лечении аллергических симйтомов.

Действенность соединений I доказана с помощью стандартных тестов, служащих для определения антиаллергического действия. При PGA-тесте в качестве вещества для сравнения используют динатрийхромогликолят.

Тесты проводят на крысах. Результаты приведени в табл. 1.

При pGA-тесте (Е0 мМ/кг внутривенно) следующие соединения проявляют такую эффективность:

9-!.(2-КарбоксиФенил)-гидрази о-g-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо).(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновая кислота . 0,48

9- ((4-З ток си Фенил ) -гидр аз ино-Д-6-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)- иримидин-2-карбоновая кислота

9- (4-хлорфеи. л ) -еилрее ли о) б-метил-4-oxco-6, 7, 8, 9тетрагидро-4Н- иридо(1,2-а)-пиримидии-3-карбо-

55 0,53

9-(3-Пиридилгидразино-)6-метил-4-оксо-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)-пиридимин-3-кар60 боновая кислота

999972

I также более действенны, чем известные контрольные соединения. Токсичность соединений формулы I незначительна, определена на крысах и мьпаах и составляет при 0 Ъ 500 мг/кг перорально. о

Соединения общей формулы I можно испольэовать в фармации в форме препаратов, содержащих активное вещество, а также твердые или жидкие, неорганические или органические вещест- 10 ва вЂ” носители, Препараты изготавливают обычным при производстве лекарственных средств способом.

Препараты можно выпускать в форме, пригодной для орального и паренте- 15 рального введения, или в виде ингаляций, например, в виде таблеток,, драже, капсул, шариков, порошкообразной смеси, в виде аэрозоли, водной суспензии или раствора, инъек- 20 ционного раствора или сиропа. Препараты могут содержать пригодный твер-. дый наполнитель, носитель, стерильный водный растворитель или нетоксичный органический растворитель, 25

К предусмотренным для орального применения препаратам можно добавлять сахарин и обычные вкусовые добавки.

Орально применяемые таблетки могут содержать в качестве носителя, например лактозу, цитрат натрия, карбонат кальция, а также связующие вещества, например крахмал, альгиновую кислоту, вещества, придающие скользко=ть, например тальк, лаурилсульфат натрия, стеарат магния.

Материалом для изготовленчя капсул может быть лактоэа и полиэтиленгликоль. Водные суспенэии могут содержать эмульгирующие и суспе%дирующие вещества. Суспензии, приготовленные с .помощью органических растворителей, могут содержать в качестве растворителя этанол, глицерин хлороформ и теде

Препараты, пригодные для паренте рального введения и для ингаляций, являются растворами или суспензиями .активного вещества, приготовленными в пригодной среде, например арахи совом, кунжутном масле, полипропиленгликоле или воде. Инъекционные препараты можно вводить внутримышечно, внутривенно или подкожно.

Инъекционные растворы готовят преимущественно с водной средой, устанавливая необходимое значение рН среды. Растворы при необходимости можно готовить в виде изотонического солевого раствора или раствора глю- 60 козы.

Для эечения астмы препараты мож но также вводить в организм в ниде ингаляции с помощью ингалятора или аэроэольного устройства. 6S

Содержание активного вещества в препарате может изменяться в шире. ких пределах и лежит в интервале

0,005-90Ъ.

Ежедневная доза в пересчете на активное вещество может изменяться в широких -пределах и зависит от возраста, веса и состояния больного, а также от лекарственной формы препарата и активности действующего активного вещества, При оральном применении ежедневная доза составляет в общем случае 0,05-15 мг/кг, в то время как при внутривенном введении и ингаляции ежедневная доза., разделенная на несколько частичных доз, лежит в интервале 0,001-5 мг/кг.

Эти даннйе носят ориентировочный характер, в отдельных случаях и в зависимости от предписаний врача они могут отклоняться в сторону увеличения или уменьшения дозы.

Пример 1. К смеси 18,6 (0,2 моль) акилина и 100 мл 1:1 разбавленной водной соляной кислоты при

0-5 C и перемеиивании медленно добавляют по каплям 13,8 r (0,2 моль) нитрита натрия в 100 мп воды. Затем к смеси медленно и при интенсивном перемешивании добавляют по каплям раствор 47,2 (0,2 моль) этилового эфира б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) пиримидин3-карбоновой кислоты в 100 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают при

0-5 С в течение 2-3 ч и затем оставо ляют в холодильном шкафу на ночь.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают и проьывают небольшим количеством воды. К субстайции добавляют 500 мл воды и 500 мп хлороформа и устанавливают добачлением 5%-ного водного раствора карбоната натрия рН водчой фазы рйвный 7. Органический слой отделяют, водный слой встряхивают дважды с 500 мп хлсроформа. Очищенный органический слой сушат над прокален-ным сульфатом натрия, затем при пониженном давлении отгоняют растворитель. В качестве осадка остается масло красного цвета, которое кристаллизуют из двух-, трехкратного количества этанола. Получают 48,7 г (63,0%) продукта, который плавится при 8687 С.

Соединение кристаллизуют с 1 моль этанола, этанол можно удалить сушкой при 90-100 С в вакууме над фосфорd ным ангидридом. Высушенный этиловый эфир 9-(Фенилгидраэоно)-б-метил-4оксо-6,7,8,9-тетрагюдро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты плавйтся при 138-139 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 63,51, H 5,92, и 16,45, r„qS оз

999972

Найдено, Ъ: С 63 53; Н 6 03;

М 16,60, Пример 2. Работают способом, описанным в примере 1, с той разницей, что вместо анилина используют

Р -броманилин, Полученный этиловый эфир 9-(п-бромфенилгидраэоно)-6-метил4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидин-3-карбоновой кисло1 э ты имеет т. пл. 188-189 С.

Элементный анализ. (0

Рассчитано, Ъг С 51,69, Н 4,34, М 13,39, В r 19,10.

СщН,щй403R r

Найдено, %! С 51,84, Н 4,54, N 13,26, 8r 19.13. 15

Пример 3. Работают способом, описанным в примере 1, с тем отличием, что вместо анилина используют м -толуидин. Полученный этиловый эфир

8-метил-9-(и-метилфенилгидразоно)-4оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты имеет т. пл. 159-160 С, Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 64,39, Н 6,25, 25 и 15,80.

Найдено, Ъ: С 64,30, Н 6,22, М 15,85.

TI р и м е р 4. К смеси (0,02 моль) 30 !! -хлоранилина и 10 мп 1:1 разбавленного водного раствора соляной кислоты при перемешивании медленно по каплям добавляют 1,4 г (0,01 моль) нитрита натрия в 10 мп воды. Затем к 35 смеси несколькими порциями добавляют

12,0 r твердого ацетат натрия и затем при интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляют 4,7 (0,02 моль) этилового эфира б-метил- 40

4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты. Реакционную смесь при 0-5 С в течение 2-3 ч перемешивают и затем оставляют стоять на ночь в холодиль- 45 ном шкафу. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды. Перекристаллизацией из этанола получают 4 2 г (56,0%) этилового эфира 9-(!!-хлорфенилгидразоно)- б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро50

4Н-пиридо-(1 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 177-178 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ: С 57,67; Н 4,30, и 14,90; С! 9,45. 55

С Н„й40,С!

Найдено, Ъ: С 57,35,. Н 4,40, и 15,04, С! 9,57.

Пример 5. К смеси 2,9 г (0,02 моль) моногидрохлорида и-толу- 60 идина и б мл 1:1 разбавленногб водно-. го раствора соляной кислоты при перемешивании и 0-5 С медленно прикапывают раствор 1,4 г {0,02 моль) нитрита натрия в 10 мл воды. Яалее работают способом, описанным в примере 3. получают 4,0 г (56,4%) этилового эфира 6-метил-9-(й -метилфенилгидраэоно)-4-оксо-5,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-) (1 2-а )пиримидин-3-карI

Сй боновой кислоты, т. пл. 147-149 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ! С 64,39; Н 6,25;

N 15,80, С М40

Найдено, Ъ: С 64,05" Н 6,34, и 15,71, В примерах 6-11 работают способом, приведенным в примере б, однако в качестве исходного вещества выбирают другие амины.

Пример б. Исходя иэ 2,6-дихлоранилина, получают этиловый эфир .9-(2,6-дихлорфенилгидраэоно)-б-метил4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 153-154 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %! С 52, 82; Н 4,43

13 68г С! 17с32 ° ДН Вйа0 С! д.

Найдено, %: С 52,52, Н 4,47;

N 13,75, С! 17,26.

Пример 7. Исходя из р -толуидина, получают. этиловый эфир б-метил-9-(-метилфенилгидраэоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоI о ты, т. пл. 185 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 64,39, Н 6,25, М 15,80, Сj "pe 03

Найдено, %: С 64,45, Н 6,01,;

N 15,75.

Пример 8. Исходя из 3,4-метилендиоксианилина, получают этиловый эфир б-метил-9,,3,4-метилендиоксифе нилгндразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетра .. гидро-4Н-пиридо--(1,2-а)пиримидин-, 3-карбоновой кислоты„ т. нл. 172173 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 58,02, Н 5, 38, N 14,23.

@ 4Ú

Найдено, Ъ: С 58,22; Н 5,39, М 14,35.

П р и м s p 9. Исходяиэ,0 --нитроанилина, получают этиловый эфир .б.метил-9-.(0 -нитрофенилгидраэоно)-4оксо-б,7,8,9-тетрагидро-.4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, т.п. 190-192 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, % ° С 56,10, Н 4,96;

N 18,17.

С Н М 0

Найдено, %: С 56,12; Н 5;04, N 18,12

Пример 10. Исходя из в -иитроанилина, получают этиловый эфир

999972

K 208,2 r (1,0 моль) б-метил4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты добавляют 500 мл воды, и 35

10Ъ-ным водным раствором карбоната натрия доводят РН раствора до 7.

Этот раствор при интенсивном перемешивании медленно прикапы!вают к предварительно пРиготовленному раст- 49 вору соли диазония. Реакционную смесь при 0-5 С перемешивают в течение 2-3 ч и оставляют стоять на ночь в холодильном шкафу. Выпавшие кРисталлы отфильтРовывают и промы- 45 вают небольшим количеством воды.

Сырой продукт растворяют в водном натровом щелоке и раствор осветляют активированным углем. Затем раствор подкисляют и выпавшие кристаллы отфильтровывают. Получают 293,0 r (93,8%) 9-(фенилгидраэоно)-б-метил4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидин-3-карбоновой кисло1

О ты, т. пл. 255-256 С. (После перекристаллизации из диметилформамида т. пл. 267-268 С).

Элементный анализ.

Рассчитано, %! С 61,53, Н 5,16, N 17,94.

С4. %ьМФОЗ

Найдено, %: С 61,62; Н 5,26

N 18,10э

Пример 13. К раствору 0,6 г (0,015 моль) гидроокиси натрия в

25 мл воды добавляют 3,4 r (0,01 моль)65

5О б-метил-9- (л -нитрофеннлгидразоно)4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кисло- . ты, т. пл. 218-219 С, Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ: С 56,10, H 4,.96;

N 18,17.

С В1 9й- n„:

Найдено, %! С 55,98; Н 4,80, и 18,03.

Пример 11. Исходя из сульфо- !О намида, получают этиловый эфир 9 п-(амино-сульфонил)-Фенилгидразоно)б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо-(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который в форме его моногид- 15 рата имеет т. пл. 210-213 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъг С 49,42, Н 5,30;

N 16,01.

QgН и 05 На.О 2()

Найдено, %: С 49,01; Н 5,11;

N 15,74.

Пример12. К смеси 93,1 г (1,0 моль) анилина и 480 мл (1;1) разбавленного водного раствора соля- 75 о ной кислоты при перемешивании и 0-5 С медленно прикапывают раствор 68,9 г (1,0 моль) нитрата натрия в 500 мл воды. Затем реакционную смесь медленно смешивают с 65,0 r твердого ацетата натрии. этилового эфира 9-(фенилгидразоно)б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Суспензию перемешивают при 50-60 С в течение 4-5 ч, причем все переходит в раствор. Разбавленной 1:1 водной соляной кислотой устанавливают РН раствора Равный 2 °

Выпавшие кристаллы отФильтровывают и промывают небольшим количеством води. Получают 2,7 r (86,4Ъ) 9-(Фенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл„

267-268 С, который не имеет различия в температуре точки плавления с продуктом, полученным в примере 12, В примерах 14-21 работают по описанному в примере 12 способу, однако исходят из других аминов.

Пример 14. Исходя из П -броманилина, получают 9-(П -бромФЕнилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3карбоновую кислоту, т, пл. 250-252 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 49,12; Н 3,86, и 14,32; Вr 20,43

С Н М 0 ь4 Г

Найдено, Ъг С 48,90; Н 3,86, М 14,36; Br 20,66.

Пример 15, Исходя из антраниловой кислоты, получают 9-(O-карбоксифенилгидразоно)6-метил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а). пиримидин-3-карбоновую кислоту, т. пл. 266-268 С, Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 57 30", Н 4,53, N 15,72 °

Ъ Н бй4 06

Найдено, %: С 57,87; Н 4,40, и 15,6 .

Пример 16. Исходя из В:-хлоранилина, получают 9-(й-хлорфенилгид-. разоно)-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетра. гидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-8карбоновую кислоту, т. пл. 262-264 С.

Элементный анализ, Рассчитано, %: С 55,42, Н 4 36; и 16,16, С1 10,22.

@ОкС!

Найдено,, %| С 55,40; Н 4,2, N 16,02 С1 10,21.

Пример 17. Исходя из О -толуидина, получают 6-метил-9-(o-метилфенилгидразоно)-4- оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а) пиримидин3-карбоновую кислоту, т. пл. 221223о С

Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 62,57; Н 5,56, и 17,17, С Н и о

Найдено, %: С 62,83; H 5,55, и 16,83.

999972

Пример 18. Исходя из 2 б-диметиланилина, получают 6-метил-9(2,6-диметилфенилгидразоно)-,4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирндо-(1,2-а) циримидин -3-карбоновую кислоту, т, пл, 192-193 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, С 63,14, Н 5,88 и 16,36, вн20й4 OF

Найдено, Ъ: С 63,14, Н 5,93, и 16,15, Пример 19. Исходя из 2,4,5триметиланилина, получают 6-метил9-(2,4,5-триметилфенилгидразоно)-4оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- 15 (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, которая плавится при 224-226 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ: С 62,78; Н 6,28, и 15,81.

С Н,,й40Ъ

Найдено, %: С 62,43, Н 6,07, и 15,32.

Пример 20. Исходя из 2,4,6триметиланилина, получают б-метил9-(2,4,б-триметилфенилгидразоно)-4оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кисло- ту, т. пл. 195-197о С.

Элементный. анализ. 30

Рассчитано, %3 С 62у78i Н б р26, и 15,81.

С Н,,09

Найдено, Ъ: С 63,29, Н 6,17, и 15,68.. 35

Пример 21, Исходя из З-амино. пиридина, получают б-метил-9-.(3-пиридингидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) пиримидин-3-карбоновую кислоту, т. пл. 236- 40

237 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %! С 57,50; Н 4,82; и 22,35 °

c qP o%, Найдено, %: С 57,81; Н 4,85," и 22,27.

П р м е р 22. В смеси 15 мл ледяной уксусной кислоты и 1,1 мл концентрированной серной кислоты раст-" воряют 1,8 r (0,01 моль) 2,4-динитро- 0 анилина. Раствор охлаждают до 10-15 С и при перемешивании по частям смешивают с 0,7 r (0,01 коль) нитрита натрия. Соль диаэония выделяют эфиром, декантируют и растворяют в 1015 мп ледяной воды. Далее работают по способу примера 12, но к смеси не добавляют ацетат натрия. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 0,8 г (20,0%) б-метил- 60, 9-(2,4-динитрофенилгидразоно)-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 257-258 С.

Элементный анализ. 65

Рассчитано, Ъг С 47,88; Н 3,26, N 20,94.

9е "в"е

Найдено, Ъ: С 47,74; Н 3,39;

N 20,66.

JI р и м е р 23. Раствор 1,9 r (0,01 моль) сульфаниловой кислоты, 0,8 г (0,01 моль) гидрокарбоната натрия и 0,7 r (О;01 моль) нитрита натрия в 10 мп воды при 0-5 С и neped мешивании добавляют по каплям в 5 мл

1:1 разбавленного водного раствора соляной кислоты. Далее работают по описанному в примере 12 способу.

Сырой продукт перекристаллиэовывают из 75Ъ-ного водного метанола. Получают 0,3 г (7,6%) 6-метил-4-оксо-9(II-сульфофенилгидразоно)-б,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримиднн-3-карбоновой кислоты, т. пл. выше 290оС

Элементный анализ.

Рассчитано, %! С 48,98, Н 4,11, N 14,28, 5 8,17.

4 4ей4065

Найцено, %: С 49,11; Н 4,10, N 14,21," 5 8 25, Пример 24. В суспензию

34,0 r (0,14 моль) 9-гидразоно-бметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Чпиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты в 700 мл безводного этанола при 10-15 С и перемешивании вводят о сухой хлористый водород. После насыщения раствора его оставляют стоять на ночь в холодильном шкафу, На следующий день растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл воды, раствор нейтрали зуют 5%-ным водным содовым раствором и экстрагируют 4х100 мл хлороформа..

ОбъЕдиненные органические фазы. сушат над прокаленным сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола.

Получают 18,0 г (48,6 г ) этилового эфира 9-гидразоно-б-метил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридино-(1,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 199-200 С.

Элементный анализ..

Рассчитано, %: С 54,54, Н 6,1Ь; и 21,20. . Н й40У

Найдено,- Ъ: С 53,88; Н 6,20 ; и 21,10. . Пример 25. Суспензию 2,0 г . (7,57 моль) этилового эфира 9-гидразоно-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )пиримидин-3-карбоновой .кислоты и 20 мп этанола до« водят до кипения и по каплям .смеши« ,вают с 4 мл 50%-ного водного раствора гидразингидрата, После 15-минутного кипения получают раствор, из ,которого при охлаждении начинают .вы падать кристаллы. Сырой продукт пе999972

p".êðèñòàëëèýoâHâàèT иэ метанола. Получают 1,0 кг (52,8% ) 9-гидразоноб-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а ) пиримидин-3-карбогидразина, т. пл, 219-220©С.

Элементный анализ.

Рассчитано, В: С 47,99, Н 5,64;

N 33,58. (6 Н44Ц6 0 2

Найдено, %: С 48,43, Н 5,67;

N 23,59 ° 1О

Пример 26. 100 г (003моль этилового эфира 9- (фенилгидразоно )б-метил-4-оксо-б, 7, 8, 9-тетрагидро4Н-пиридо- (1, 2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты при нагревании раство- 1I5 ряют в 30 мл этанола. К раствору при перемешивании прикапывают 40 мл концентрированного водного раствора аммиака. Реакционную смесь оставляют стоять на один день, затем от- 2О

Фильтровывают выпавшие кристаллы.

Сырой продукт перекристаллизовывают из нитрометана. Получают 5,0 г (53,5% ) 9-(фенилгидразоно )-б-метил4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-оксо- 25

6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а ) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т пл. 246-247оС

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ! С 61,73; Н 5,50, и 22,49.

С ЬНпМЮО .

Найдено, Ъ: С 61 51 Н 5,58, и 23,17.

-Пример 27. К смеси 0,9 35 (.0,01 моль) анилина и 5 мл 1:1 разбавленного водного раствора соляной кислотки при 0-5 С и перемешивании о медленно прикапывают раствор 0;7 г (0,01 моль ) нитрита натрия в 5 мл во 40 ды. Затем в реакционную смесь по частям вводят 6,0 r твердого ацетата натрия, затем при интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляют раствор 2,5 г (9,01 моль ) этило- 45 вого эАира 9-кормил-б-метил-4-оксо1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) ° пиримидин 3-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона. Реакционную смесь при 0-5 C nepeaeeamsa в течение 3-4 ч и затем при пониженном давлении отгоняют ацетон..Оставшийся водный раствор встряхивают с Зх10 мл хлороформа..

Объединенные органические фазы основательно,встряхивают с 30 мп воды.

После отделения органическую Фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат в вакуумном сушильном шкафу при

90-100 С над ФосФорным ангидридом.

Получают 0,7 r (20,6% ) этилового эфира 9-(Фенилгидразоно )-б-метил-4-оксо6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а ) пиримидин-3-карбоновой кислоты ко0 торый плавится при 138-139 С и не 65 имеет отличия в температуре точки плавления от продуктов, полученных по примеру 1.

Пример 28. Работают по описанному в примере 12 способу, но вместо анилина используют и -Фенилэтадин. Получают 7,6 г (53,3% ) 9-( этоксифенйлгидразоно )-б-метил4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2.-а ) пиримидин-3-карбоновой кислоты, которая плавится при 213-219 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ| С 60,67; Н 5,66; и 15,72.

У С Е эй4 04

Найдено, %1 С 60,52, Н 5,73; и 15,74, Пример 29. Работают по описанному в примере 1 способу, однако исходят из (- )-б-метил-4-оксо-б,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты 4Q =

113,7, (c 2, метанол). Выход

Zl (- )-9-Фенилгидразоно-б-метил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а ) пиримидцн-3-карбоновой кислоты равен

91%. Кислота плавится при 258-259 С. Д 0 = -407,5 (с 2, диметилформаМИЦ Р.

Элементный анализ.

Рассчитано, % С 61,53, Н 5,16;

М 18,94.

С Н@М4 0q

Найдено, Ф С 61,48, Н 5,04;

М 17,82, Пример 30. Работают по описанному в примере 1 способу, однако исходят из (+ )-б-метил-4-оксо-б,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-И)пиримидин-3-карбоновой кислоты, .

=+110®(с = 2, метанол ). Выход + )-9- фенилгидразоно-б-метил-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-.4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты равен

92,5%. Кислота плавится при 255-256 С.

Я Ло = +407,5 (с = 2, диметилформад1.

Элементный анализ.

Рассчитано, % С 61,53, Н 5,16;

N 17,94, Cjg g6NP 0.

Найдено, %> С 61,72, Н 5,22, N 18,01.

П р и м. е р 31. Работают по способу примера 1, однако в качестве исходного вешества используют 7-метил-4-оксо-6 7,8,9-тетрагидро-4Нниридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновую кислоту. Получают 9-фенилгидразоно7-метил-4-оксо«б,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а )пйримидин-3-карбоновую кислоту „т. пл. 255-256 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъг С 61,53 Н 5,16; и 17,9.

Найдено, %: С 61,27, Н 5,17; и 17,78.

999972

Пример ы 32-55 (общее описание ), 0,03 моль приведенного в табл. 2 производного акилина растворяют в 14,4 мп 18Ъ-ного раствора соляной кислоты, Раствор охлаждают до

О-5 С и .по каплям смешивают с раствором 2,1 r нитрита натрия в 15 мп воды. К реакционной смеси добавляют

18 г ацетата натрия. К полученному таким способом раствору диазония при температуре ниже 5 С по каплям добавляют смесь 0,03 моль б-метил-4.оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты, 30 мп воды и 7 мл 10Ъ-ного водного раствора едкого натра. Реакцион- 15 ную смесь при. О-У С перемешивают в течение 3 ч. Затем отфильтровывают выпавшие кристаллы, проьывают водой и перекристаллизовывают из приведен- . .ного в. табл. 2 растворителя. 20

Пример 96. 7,8 r (0,02 моль) ,этилового эфира 9-фенилгидразоно-бметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо-(1;2-а )пиримидин-З-карбоновой. кислоты растворяют в 100 мп этанола.

Раствор смешивают" с 6,0 мп 98Ъ-ного ,гидразингидрата и затем два часа кипятят с флегмой. При охлаждении начи нают выпадать кристаллы, которые от- . фильтровывают H промывают этанолом. 30

Получают 5,4 г (82,7Ъ ) 9-фенилгйдразоно-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а )пчримидин-3-карбогидразида, т. пл.- 205-207 вС.

Элементн и ан из ., 35

Рассчитано р Ъ! С 58 89 Н 5 r 56; и 25,75.

C H Ng 0

Найдено, Ъ: С С 58,06; Н 5,47 и 2-5 52.

Пример 57. По способу примера 12 получают.9-фенилгидразоноб-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновую кислоту, в реакционную смесь добавляют ацетат натрия. Выход со- 45 ставляет 75%. Продукт плавится при

256-257. С и не имеет отличия в температуре точки плавления от продукта, полученного по примеру 12.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъз С 61,53, Н 5,16;

N 17,94, Ъ Ю6МД Ъ

Найдено, Ъ: С 61,48, Н 5,01, N 17,80.

Пример 58. Из анилинаи этилового эфира 7-метил-4-оксо-б,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты по criocoбу примера 4 получают с 60Ъ-ным вы- 60 ходом этиловый эфир 7-метил-9-фенилгидразоно-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро4 H-пир идо- (1, 2- а )пирймидин-3-к арбоновой кислоты, т. пл. 165-167 С.

Элементный анализ. 65

Рассчитано, Ъ! С 63,51, Н 5,92;

N 16,45.

Cg Np 03

Найдено, Ъ: С 63 24 Н 5 80, М 16,35.

Пример 59. Из анилина и этилового эфира 8-метил-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты по способу примера 4 получают с 61,5Ъ-ным выходом этиловый эфир 8-метил-9-фенилгидразоно-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1 2-"а )пиримидин-3-кару боновой кислоты, т. пл. 108-110 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ: С 63,51; Н 5,92

М 16,45 .

C„8 N4O q

Найдено, Ъ: С 63,63; Н 6,01, и 16,52.

Пример 60. Из анилина и прйготовленного с диметилсульфоксидом раствора 2,б-диметил-4-оксо-б,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоноамида по описанному в примере, 4. способу получают с 49,2Ъ» ным выходом 9-фенилгидразоно-2,6диметил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо(1,2-а )пиримидин-3-карбо» : ксамид, т. пл. 235-237вС.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ! С 62,76, Н 5,89, и 21,52, Q H yNg0u

Найдено, Ъ С 62,84; H 5,77 и 21,51.

Пример 61. К смеси 0,45мл (0,005 моль ) анилина и 2,5 мл смеси

1:1 водной соляной кислоты медленно добавляют при 0-5вС раствор 0,3 г (0,005 моль ). нитрита натрия в 2,5 Эав . воды. К реакционной смеси добавляют вначале 3,0 r твердого ацетата натрия, а затем - растврр 1,2 г (0,005 моль ) этил- б-метил-4-оксо6,7,8,9- тетрагидро-4Й-пиридо-(1,2-а) пиримидин-3-ил)-ацетата в 2,5 ми воДи при медленном введении в интенсквиом перемешивании. Реакционную смесь пе ремешивают в течение 2-3 ч при.0-5. б, в после чего оставляют на ночь в холо-М дильнике. Водную фазу декантирую1, а вязкий остаток желтого цвета перекристаллизовывают из метанола, получая таким способом 0,5 г (25,9Ъ ) этил, 9-(фенилгидразон )-б-метил-4-оксоб 7 8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) пиримидин-3-ил -aцeтaтa. Полученный продукт содержит моль-эквивалент крис- -. таллизованного метанола. T. пл. 100-

1020 С, Элементный анализ;

Рассчитано, t t С 62, 16; Н 56,78; и 14,50. н м4 ОэснэОн

Найдено, Ъ С 62,34, Н 6,69, и 14,73.

999972 ЗО

Пример 62. Проводят те же операции и в той we последовательности, что в примере 61, за тем исклю-. чением, что в качестве исходного вещества используют g6-метил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3-ил -уксусную кислоту.

Полученный неочищенный продукт разбавляют десятикратным количеством воды и поддерживают рН около 8 при помощи раствора гидрата окиси натрия, 1О после чего подкисляют образовавшийся раствор до рН 3 соляной кислотой.

Таким способом получают((9-(фенилгидразон )-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а )пиримидин-3- 35 ил уксусную кислоту с выходом 59,5Ъ, т. пл. 160-162 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ! С 62,57, Н 5,56; и 17 17. 2О

С„Н 8й,у 0з

Найдено, Ъ: С 63,11, H 5,49; и 16,98 °

Пример 63. Проводят те же операции в той же последовательнос- 25 ти, что и в примере 61, за тем исключением,.что в качестве исходного материала используют 6 метил-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пнридо-(1,2-а )пиримидин-4-он. Таким, способом получают

9-(фенилгидразон)-6-метил-6,7,8,9,тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-4-он с выходом 52,2Ъ, т. пл. 163165 С.

Элементйый анализ.

Рассчитано, Ъ: С 67,15, Н 6,01, 3->

20ю.88 °

Сф й4 о,з

Найдено, Ъг С 66,92, Н 5,98 и 21,00.

Пример ы 64-71. Соединения 4О общей Формулы t, перечисленные в табл. 3, получают согласно способу, описанному в примерах 32- 55.

Пример ы 72-84. Соединения, представленные в табл. 4 и 5, полу- 45 чают как в примерах 32-35.

Пример 85. К 20 мл ацетона прибавляют 0,5 r 9-(фенилгидразино )б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбо гидразида. Реакционную смесь кипятят в течение 3 ч при энергичном ) перемешивании. После этого смесь охлаждают, осадившиеся кристаллы отфильтровывают,и промывают ацетоном. Получают 0,35 г и -изопропилиден-9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримидин-8-карбогидразида, плавящегося при 293-295 С после перекристаллизации из смеси хлороформа и этанола, 6О

Элементный анализ °

Рассчитано, Ъ! С 62,29 Н 6,05; и 22,93, с9нйо

Найдено;Ъ|С 62,29,Н 6,14,N 23р10. 65

Пример 86. К смеси, состоящей из 0,9 r (0,01 моль ) анилина и 5 мл 1 1 раствора соляной кислоты в воде, прибавляют по каплям раствор

0,7 r (0,01 моль ) нитрита натрия в

5 мл .воды при 0-5 С перемешивании.

После этого к реакционной смеси небольшими порциями прибавляют 6,0 г твердого ацетата натрия, после чего по каплям прибавляют раствор 2,5 г (0,01 моль ) метилового эфира 9-формил-6-метил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3карбоновой кислоты в 20 мл метанола при энергичном перемешивании. Реакционную смесь перемешивают 3-4 ч при 0-5 С, после чего прибавляют

20 мп воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. При этом получают 2,5 r (76,7Ъ ) метилового эфира 9-(фенилгидразоно )-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидрб-4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 122-123 С после перекристаллизации из смеси этилацетата и диэтилрвого эфира.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ! С 62,57, Н 5,56, N 17117.

С„.,Н й, 0р

Найдено, Ъ: С 62,75, Н 5,47; и 17,26. ..„Г

Пример 87. При проведении опыта по примеру 86, но с заменой метанольного раствора метилового эфи ра 9-формил-б-метил-4-оксо-1,6,7,8тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты раствором

9-формил-б-метил-4-окср-1,6,7 ",8-.тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пирймидин3-карбонитрила в диметилсульфоксиде получают 3,0 г (96,0Ъ ) 9-(фенилгидразоно -6-метил-4-оксо;6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1 2-а )-пиримидинФ

З-карбонитрила, т. пл. 223-224 С (после перекристаллизации из ацетонитрила ). Продукт не снижает своей точки плавления при смещении с продуктом примера 32.

Пример 88. При повторении! опыта, описанного в примере 86, но с заменой метанольного раствора метилового эфира 9-формил-6-метил-4-оксо1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-11,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты раствором этилового эфира f 9-формил-6метил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Нпиридо-(1,2-а )-пиримидин-3-ил -уксусной, кислоты в ацетоне получают 3,5 r (90,5Ъ ) этилового эфира 9-(йенилгидразоно ) б-метил-4-dtcco-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1 2-а )-пиримидинI а

3-ил -уксусной кислоты. т. пл. 101 С (после перекристаллизации из метанола ). Продукт не снижает своей точки плавления при смешении с продуктом из примера 61.

999972

Пример 92. При повторении опыта, описанного в примере. 86, но с за-. меной метанольного. раствора метийово-65

Пример 89. При проведении .опыта, описанного в примере 86, но с заменой метанольного раствора метнлового эфира 9-формил-б-метил-4оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а )-.пиримндин-3-карбоновой кислоTH метанольным раствором 9-ФормилЗ,б-диметил-1,6,7,8-тетрагндро-4Нпиридо-(1,2-а)-пиримидин-4-она, получают 2,54 г (90% ) 9-.(фенилгидразоно )-З,б-диметил-6,7,8,9-тетрагидро- 10, 4Н-пиридо-(1,2»а )-пиримидин 4она, плавящегося при 165 С после перекристаллизацин из метанола.

Элементный анализ.

Рассчитано, С 68 06; Н 6,43; 15 н 19,84.

Cvet@N4 03

Найдено, %: С 67,64; Н 6,57; и 19,67.

Пример 90. При проведении опыта, описанного в примере 86, но с заменой метанольного раствора метилового эфира 9-Формил-6-метил-4оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кисло- 25 ты раствором этилового эфира (9-кормил-7-метил-4-оксо-1, б, 7, 8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а )-пиримидин-3-ил )уксусной кислоты в смеси 1:1 ацетона . и метанола, получают 2,26 г (67,3% ) этилового эфира (9-(фейилгидразоно )-

7-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-З-ил уксусной кислоты, плавящегося при

137ВC после перекристаллизации из метанола.

Элементный анализ.

Рассчитано, %г С 64,39 (Н 6,26;

N 15,81.

СдЩ44 0 3

Найдено, %г С 63,99; Н 6,37, N 15,62.

Пример 91. При повторении опыта, описанного в примере 86, но с заменой метанольного раствора метилового эфира 9-формил-б-метил-4-, 45 оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2"а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты раствором 3-фенил-9-Формил-бметил-.1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- . (1,2-а )-пиримидин-4-она s диметил- 50 сульфоксиде получают 1,65 (96,0% )

3-фенил-9-(фенилгидразоно )-6-метил6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1 2»а )пирймидин-4-она, т. пл. 146-148 С (после перекристаллизации из этилаце- 55 тата ).

Элементный анализ.

Рассчитано, С 73,23; Н 5,85, N 16,27. с „нв,и4 0

Найдено, % г С 72,97, Н 5,70; и 16,03, го эфира 9-формил-б-метил-4-оксо-1,6, 7-8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримндин-3-карбоновой кнслоти раствором 3,9-диформил-2,6-диметил-1;6,7, 8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пйри- мидин-4-она в диметилсульфоксиде получают 2,67 г (86,2% ) 9-(фенилгидразоно )-З-формил-2,б-диметил-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримидин-4-она, т. пл. 197ОС (после пере-. кристаллизации из ацетонитрила ).

Элементный анализ.

Рассчитано, %г С 65,79; Н 5,85;

Н 18 ° 05, Н в"40

Найдено, %г С 65,70; Н 5,90

М 18,02.

Пример 93.. При повторении; опыта, описанного в примере 86, но с заменой метанольного раствора метилового эфира 9-кормил-6-метил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты р аст вором 3, 9-ди кормил-б-метил1, б, 7, 8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а )пиримидин-4-она в диметилсульфоксиде получают 3,05 r (97,0% ) 9-(фенилгидраэоно )-Ç-формил-б-метил-б,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо- (1 2-а )-пиримиг дин-4-она, т. пл. 166-167 С (после перекристаллизации из ацетонитрида)..

Элементный анализ..

Рассчитано, %: С .61,15, Н. 5 77, N 17,82 ° 6 Н Ч, 0g, Найдено, % г С 61,22; Н 5,53, и 17,80.

Пример 94. При повторении опыта, описанного в примере 86, но с заменой метанольного раствора мети лового эфира 9-формил-б-метил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагндро-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-З-карбоновой кислоты раствором 9-формил-б-метил-1,6,7, 8-тетрагидро-4Н- иридо-(1,2-а )-пиримидин-4-она в метаноле получают

2,26 г (84,3% ) 9-г,фенилгидразсно )-б-метил-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримидин-4-она, т. пл, 163-165 С (после перекристаллизации из метанола ).Продукт .не снижает точки плавления при смешении с продуктом примера 63.

Пример 95. При повторении опыта, описанного в примере .86, но с заменой метанольного раствора метилового эфира 9 -формил-6-метил-4» оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а ) -пиримидин-3-.êàðáîíîâîé кис- . лоты метанольным раствором этилового эфира (9-формил-б-метил-4-оксо-1,6,, 7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пйримидин-3-ил)- ропионовой кислоты получают 2,2 r (59,8% ) этилового эфира(9-(фенилгидразоно )-б-метил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3-ил -пропионовой кислоты, плавящегося при 102 С после перекрис таллизации из метанола.

999972

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъг С 65,27; Н 6,5;

М 15 р21 °

r Н 4М409

Найдено, Ъг С 65,25, Н 6,70; и 14,98%, 5

Пример 96. При повторении опыта, описан*ого в примере 86, но с заменой метанольного раствора метилового эфира 9-формил-6-метил-4оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты раствором 9-Aopama-б-метил-4-оксо1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-a )пиримидин-3-карбоновой кислоты в диметилсульфоксиде получают 2,86 г 15 (91,6% ) 9- (фенилгидразоно )-б-метил4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 267-2686С (после перекристаллизации иэ диметилформамида ). Про-2р дукт не снижает точки плавления при смешении .с продуктом примера 12.

Пример 97. К раствору 2,15 r (0,036 моль ) гидрата окиси калия в

50 мл воды прибавляют 4,3 г 25 (0,012 моль ) этилового эфира ((9-фенилгидраз оно )-б-метил-4-оксо-б, 7, 8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а )-пиримидин-3-ил)-уксусной кислоты. Полу.ченную смесь перемешивают при комнат- 30 ной температуре втечение 4 ч.Величину рН раствора устанавливают равную 3 при помощи 10%-ного по весу раство ра соляной кислоты. Осадившиеся кри сталлы отФильтровывают и проьивают водой. Получают 2,95 r (75,6% ) 9(феыилгидраз оно )-б-метил-4-оксо6, 7, 8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а ) пиримидин-3-ил -уксусной кислоты, т..пл. 161-162 С. Продукт не снижа ет своей точки плавления при смешении с продуктом примера 62, Пример 98. При повторении опыта, описанного в примере 62, но. .с заменой б-метил-4-оксо-6,7,8,9- . 45 тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пирими дин-карбоновой кислоты 8-метил-4оксо-б 7,8-,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-З-карбоновой кисло. той получают 9-(фенилгидразоно )-8метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н50 пиридо-(1,2-а)-пйрймидин",3-карбоновую кислоту, т. пл. 234-236 С (после перекристаллизации из ацетонитрила ).

Выход составляет 52,1%.

Элементный анализ °

Рассчитано,Фг С 61,53, Н 5,16, и 17,94.

Сг б 1) 4 М4 ОЗ

Найдено, В: С 61,48; Н 5,13;

М 18,03%. 6О

Н р и м е р 99. При повторении опыта, описанного в примере 12, но с заменой акилина пара-нитроанилииомг гголучают б-метил-9-(4-нитрофеиилгидггаэоно )-4-оксо-6,7,8,9-тетра? идро- ф5

4«Н-пиридо- (1 2-а )-пиримилин-3-карбо

Ф о новую кислоту, т. пл. 242-244 С. Выход составляет 55,5%, Элементный анализ.

Рассчитано, Вг С 53,78", Н 4,23;. и 19,60.

С Н БN6 0

Найденб, Ъг С 53,25, Н 3,94;

N 19,40, Пример 100. При повторении опыта, описанного в примере 12, но с заменой анилина 2-амино-4-хлорбензойной кислотой получают моногидрат

9"2-карбокси-5 хлорбензилгидразоно )6-метил-4-оксо-6 7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2 a)-пиримидин-3-карбоновой кислоты. Выход составляет 61,2% пл. 275-276 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъг С 49,85, Н 4,19"

М 13,71 Сl 8,76.

С Н,ф 4. 0д С 1 ° Нв.0

Найдено, Ъг С 50,65; Н 4,22," и 13,64; Cl 9,03, Пример 101. При повторении опыта, описанного в примере 1, но с заменой этилового эфира б-метил4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пирнмидин3-(й-метилкарбоксамидом) с перекристаллизацией сырого продукта из ацето нитрила, получают 9-(фенилгидраэоно ). б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1 2-а )-пиримидин-3-(йI е метилкарбоксамид), т..пл. 153-154 С, Продукт представляет собой смесь оптических изомеров -Е. Выход составляет 53,1%.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъг С 62,76,г Н 5,89;

N 21,62.

+ g Ng0a

Найдено, Ъг С 62,43; Н 5,81, N 21,23.

Пример 102. При повторении опыта, описанного в примере 63, но с заменой анилина антраниловой кислотой и с очисткой сырого продукта щелочным (кислотным) осаждением получают 2 6-метил-4-оксо-б,7 8,9-тетра-, гидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримидин-9илиденгидразоно)бензойную кислоту, т. пл, 170-172 С. Выход составляет

64,8%, Элементный анализ.

Рассчитано, Ъг С 61,53; Н 5,16, и 17,94.

С 6Н@й (ОФ

Найдено, Ъг С 64,40; Н 5,00;

N 17,91.

Пример 103. При повторении опыта, описанного в примере 63 но с заменой анилина 3-аминобенэойной кислоты и с очисткой сырого продукта щелочным (кислотным) осаждением, 999972

10 получают 3- б-метил-4-оксо-6,7,8,9 )-, тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а )-пирими-днн-. 3-нлнденгндразоно -бенэойную кислоту, т, пл. 260-262 С. Выход ос тавляет 57,6%, Элементный анализ. 5

Рассчитано, % С 61,53, Н 5 i 16 i и 17,94.

C« N+0

Найдено, % ю С 61,37; Н 5,11;

М 17, 77.

Пример 104. 0,93 r анилина растворяют в -10 мл 15%-ного (вес/объ. ем) раствора, соляной кислоты. Реакционную смесь охлаждают до температуры нижее0 С. После этого s.реакцион- 15 ную смесь вводят раствор 0,7 г нитрита натрия в 5 мп воды, после чего по каплям прибавляют раствор 3-этил2,б-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагид,ро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пйримидина в 20 смеси из 20 мл воды и 10 мп этанола при температуре ниже 0 С, Реакционную смесь декантируют для отделения от маслянистых- капель и фазу масла кристаллизуют из водного метанола 25 для получения 0,8 г (25,8% ) желтого продукта. Осажденные кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

Объединенный продукт перекристаллизовывают из этилацетата для получе- З0 ния З-этил-9-фенил-2,6-диметил-4оксо-бФ718,9-тетрагидро-4н-пиридо=е (1,2-а)-пиримидина, т. пл.,135-137 С.

Продукт представляет собой смесь геометрических изомеров.

Элементный анализ.

Рассчитано, .% 3 С 69,65 Н 7, 1 4; и 18,05.

%в ьй4 0

Найдено, %: С 69,34, Н 7,06 и 17 93, .. 40

H p и м е р 105 ° Работают по описанному в примере б способу, но вместо водного раствора этилового эфира 6-метил-4-оксо-6 7,8,9-тетра- гидро-4Н-пиридо-(t, 2-i )пиримидин3-.карбоновой кислоты используют приготовленный с ацетоном раствор б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а )пирймндин-3-карбонитрида. Получают гидрат 9-(фенилгндразоно )-б -метил-4-оксо-б,7,8,9тетрагидро -4H-пиридо-(1,2-а )-пиримндин-3-карбонитрида, т. пл. 223224 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %| С 61,73; Н 5,50, N 22,49. Д й.бО-А >

Найдено, %: С 61,40 Н 5,32, и 22,76.

H р и м е р 106. К раствору

2,0 r (7,57 ммоль) этилового эфира

9-гидраз оно-б-метил-4оксо-б,7, 8,9» тетрагидро-4Н-пиридо- (1, 2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты в 20 мл безводного. хлороформа добавляют

1,6 мп (11,35 ммоль) триэтиламина и 1,3 мп {11,35 ммоль) бензохлорида.

Смесь кипятят в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и основательно встряхивают с 20 мп воды, Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 10 мп хлороформа. Объединенные органические фазы сушат над прокаленным сульФатом натрия и затем упариэают в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают из метанола..Получают 1,5 г (53,8% ) этилового эфира 9-(бензоилгидразоно)-бметил-4-оксо-6.,7,8,9-тетрагидро-4Нпирило-(1,2 а )циримндин-3-карбоновай кислоты, т. пл. 209-210 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, %s С 61 96, Н 5,47", и 15 20. Н Н®0 1

Найдено, % С 62,02, Н 5,58, и 15,61 °

27 .4 lil

» 1

C) РЪ

l1l

М о

C) ь

«-( (»

IXI

М о

« »

М о

CV о

Ill «-(«4

» »Ъ

М о

Х ф4

Е о с о ш х х не

O (I)

Ф М на (н .с

i- g

З .Е

3(E о

Ав» х

ЬФ ш ((( м н а

Ф;ь нх

I l0 (E (v@( (4 1

Х I а!

Х I

»о 1 о аi (1

I (((I

1 1

»О I Ъ вЂ” 1

I I

I co 1

I » 1

I I

Г I

I I

I » ъ

1 I

I 1

«Ч

° (1

1 I

1 и I

I n I

1 I

1 1

1 I

1 »(I

1«» 1

I I

1 1

1 I

I 1

I сО 1

1 & I

I I

1 1

I l

I 1

1«

»Ч

I f

l I

1 I

I »О

1«» 1

1 I

1 1 I ! о (а н I

I ХЫ I

14Cg l

i equi

1241

i63l

1 1

1 I

I I

t o

I Э

I 1l l

1 I

I (Ч 1 («(!

1 I

1 ) 1

I !

I и и

Е I

1 охи

Ю (((Д

«10

П(6 о O (о ь. с о

E ,ф

Оо ьх о ьхх

ые ((Ю Ф н аа

999972

"о вд

z Ф

34 а

Ф М

»»» О

-В

ОС ф о

«:)

»-»

Ю о

« » о

«» ь о

« » о о

«»

C) о

%( о о

«(м»хн моо Ф Ц а 6х (" o

»!) х сН Х 4 ноем

o o (((ФхНЕ н.(7(и

1 ВХ н хо

<л х @»( и I((Ф < Ъ о i

«-»

»ч 1

«-» 11

С»1

l 1

I о о 1

«»

Ю I ю I

«»

<Ч I

М I в (1 (!

1 !

I !

999972 оо

\О (» с с .Oa Oa

v4 Ф« ео

Фо с

«О (»

Ф «Ф

ЮФ

1» Ю с с

Ю ° «!

«««Ч ое

f» Ч> с

° « «F

Ф «%-« о «ч

СЧ «О

°, с

Оа ОЪ «% «

«О а0

Ch «» с с

ac««О

««

«"Ъ СЧ

СЧ «Ч

° с

° (У

««Ъ Ф

«Ч г« с с

%(% «

ФО

««Ъ «О

° с !

«а! «Ч!

О ОЪ

« » «О

° с

РЪ Р!Ъ

««Ъ «бЪ

Ф Ч) с с

Ю М оо

Г» (» с с

РЪ « Ъ

CO Я (СЧ с с

«!Ъ РЪ

aA aA

CO !» (» «Ч с с

««Ъ «!Ъ

aA aA

«ъо о Ф с

О«Ф

М) ««Ъ е-««Ч

° (\Ca с с оо

aA aA

CO «!Ъ о с с

CO CO

««Ъ ««Ъ г«C!I ч(! «О с с оо

aA aIl м

CJ фЪ

C) л т > ° ф«

«(Ъ

Ю (."(.

° Ф

О1".

ЪО

««

С.Э \а (а ъ

X: !

««

»ч(э иГ

««Ъ

Ю т

° Z

«у йс ,ф

4.Э и

«б «6 и и

«00« е „цех м

; « х.й

«6 «6 й-и х м ъ х

1 Ц

21Н «6Е йЫ

М 0цв, 0 и о ф «6

Я». о

«Ч

Ф аО

«Ч

1 о

Ф с аА

1О о

i И

4 «б 0

«б I.й а«ч 0 с ф г«0«

Н». «6

1 1 Х

Оъ 0.1 с Ц««Ъ

ФМ I

»À й

1 а

1 ф б!

Ф \

° 6 0 и

Ъо (С

ОЪ* Д ф! I фо

Во! 0

0Х0 и о,0 Ца-0 м(м! а и I 4«Ч«6

I «6 IC

«A O а«-«1 и Н»- « !Ъ «6 ! оф!.(Н

oi «(Н 0 и М0 е4 -Йм

x1 1 ай

М с((1 16 6(«О-й ЧЭ W g Д I 1 фо!

ЕD6( дом и

Н 1 (. "I((М 1 0 и I «бй

-! 10

«Ч О«Ч Я

1 5(й

О ««I Х! 0

«бо(0 фнРАю вe.е 1

-МйНойо о 1 I Ц Ц

Х ООЪ М О о(-а м

I «OМ Х .AIO -ИМ й(б ай (0 М«б

ОЪ ««Ъ «О М Й й

Й1! е3 )3 о!ао хомм

0 0, 4 Х

0 ай

p_#_ . «6!

1 м

H g (1 ах ой нц ей

1 и

«ч «б

I, 0« (0 и г ) g

I и

««Ъ «6

«6 I

I !

1 !

1 «-«

1 «"Ъ

М 0

О! Э

I (X

«4 ) I

1 1 1

1«« 1 1

«б! 1 1

I » l 1

И(N I, I (М(Ж I

М! 1 1

I I I

Ц(й(вЂ” -1

I «6 I 1

«01 1 I

I Щ 1 Ж

1 и 1

&I t« I t

1 и 1 1 (31u

I ф I 1

I Ц 1 ) (tta (I

I I 1!

1 1

I l

1 1!. I

t I! и 1

I «6 «6 1

1 и Ц 1

II ek 1

1 а - t

»в

I V 1! !

1 М 1

1 I 1 М

IММОЫ1! амм«61! оцаф(I О«НМН I! 1 (o 1

11(1!

" сс

1 1!

I E I

1 1! -!

I I с 1.(Ц 1! 0 1

1 Х ««О 1

I Я 1

1 (((t! !

1 . I

I I

I Н I

I Х 1

1 ф 1

I - I

I ф (1 й. 1

1 Р I

I ф I и а 0 1

1 Х 1! 1

1 t

I М 1

I 3 1

I и й I

I Ц и 1

I 0 ! ой

I «6 1 «6

«6 Н Н (а 0 (он! 0 и ф Г и б цîoF(Цй 5

4(:Нойй В! МММ, м t цех 6 «боъацх йоМП -а сМР йф саmй «ЧЦФ43(6 ф31ФМ е1 «иа6(! (май аiО I моо 4 - so

0 «ж И и М«О 1 И М .

НО(О Кй(0 0;

Е 0 I 6 «О и ф 0 а «6 «0.

I йоо! а нвoöt а:: ч 0 о а«ч «6 е а х м «ч а

-mX9 -(C К004 сХ:

I бой «! К! «6 (i

«(0 I 4 1 ч хе а«ъ.

999972

»Ч «-1

aA w

\ аА а

«-) 00 ОЪ

) с ) с с с Ч )Ч

«-««-«

ЧР Ч)

°:t» (Ч с

iA а

«") r4

ГЧ )»»Ъ

)с an с с

IA aA

«) т ) »О ЧЭ

)о с

Ю ЧЭ

%"4 «.«

) ) СЧ с

«-) «-) ао «)» M

° с

M M т4 M о Сч с с аА а

СЧ (Ч а ) с с

° 3«Ю чэ ао г) о с с с)» «Ф аА )«Ъ

t а с

М» «11

ЧЭ аА

aA cf

°, с

aA aA а чэ

СО «:)» с

«Э» с)» ео

»Ч «-4 с с

ЧЭ ЧЭ

ЧЭ Ю оо

)Ъ an с

1 « аа (Ч

° »)» )Ч с аа аа г- о аА чэ с с Ч «V

ЧЭ ЧЭ

Ol ° Э»

iA )«Ъ

° с

Ч) аО

aC) an, 1

\.Э

С)

Ф tC)

)««

С) +

Ч« у оw rc»

СЭ уч

СР Э

»«Ъ

СЭ

Ч«

T. t) ÅЮ о ж

)б )6 ж н о о ,с»1

)»

>) Х

)б )6 ж н о о !

Э» Х!

3 е )б

Яс оо сп3 ъХ (Ч

««1

)с)

1 с)

«)1

СЧ

«)

ОЭ

СЧ

1 а

СЧ

ЧЭ

1 о

Iut o !

) .сЧ )б

ЦЦ)б Ы жжат! I жНН вЂ” ъ)6

ЭЕЕ1!Н

6ZI ОХ0

t -co ж 5 5 0 «жж

Lt 1 ЯИ

1о -важа

1 Н

М 1 О а жк

CO 5 3 6t сl Lo

1 Ж I ж

) О

ЧЭ I )б О ! о1а ж ! t6

o L e хан

1 чэ ж

1 Х а 6

ot:

Ийх

I б)юж

A)3g

I ж

>» ,о г х

1 ж и Ц

Ц L

I »tP I ! 1

-1 1

Ю!))!

t61 g I Z

Н! ! I

el ж г вЂ”. ж! )6 1 ж! I 1

Е! К1

1 3 I

1 ж1

Н 1 вЂ” -1 Ц! ж1

OI1 e I а!И!о б! Е ! Ц 1

I Ct) l

I I I

r»

I I

1 I

I ж I

1 t6 )6

I L Ц

1 Я ф

1 3 ! o l

t ж - I

1 I ж I ! L true!

1 ацже

Iоцаб)! ъ

I I . aA

I ° 4 ЧЭ

5 I <ч ! 1 с Ъ

1 ° ЧЭ

1 Е4 (Ч

1 I

» 1

1 I с

I Ц 1 О) о с

1 . g <))э I «)

1 !б I

1 1

I 1 1 1

1 Ц «Э

1 Н о !же ! g, I tt)3

t L

Е 1 О ж I to

О 1!а

I <эъ а.

I 1

I I

13 ! цж 1ах

1 u L I I L

1 бб )б g t6 !

1 I ! « I

1 ж а

1 а э 1

I ИX1<«Ъ

Ф I t6

O 11.1 Н! о ж цен! о ноа-о жхeо! ж & О ц )б )О ж н н ц ж 0 ж I а ээ жжж ж О 4 c«t )б 9 3 Оъ Я Ц Х

1)6 х ж! жж э а) uчэco L М ж! &»M )б 34 .

te t 1 н î )хаю поножо ОО»э»жо

1ж1ЦжЦ 0,Lao1кж

ЦООъж ЦО )60 ОО жэ -ажж XmOаео

Н )б сО ж З Ы t )6 u g t а

e Q -жж ЯIC A) t6

ЕЦt I 0»tC Ц04 Х

1ж -хжм Iж! e t

ЧЭ! Ч ГИtt) Е!iМQ,M

t о t6

1 ж н 1 4

0! I IO )6 Mr6

meoжи мха 1н нюнцйо Й! н Lo

eà! жцж ееожц

Е ktO) а ж IC Е О Н Ц Ц и

1ж -жй 1х1жжж ! ч 4 06 g ж !б )«ъ О )эъ а 7 х сг!б с 1 а)б t») сж ! жГЖ ж 0l )6co Ц ЯЫ

o6: «ào эа-Iже ! Э ЧЭ I I ж I Ц(ж !» )ц

t." e t о- о ц ж - - о касаев жi o! )6L нооц! а нц о!0

e L Ic x A) e e L o ач а

R5oI -tc кжоц -а

1 I I (б -) 1 Э.Х ж«-) «б чэ чэ.э а-съ чэ е о вЂ” х

999972

4О 4О

Ю 4О

° с

IO lO

4 4

Лс Ch

«4 Ch с а»

1»» аО а4 ю 4

4A А! лс IO с с

° 4» а!а а"4 Ф.4

IOO

CO О с с

lO W а-4 ° 4

4О

Са4 а»Ъ с с

tA IA а-4 а-4. иЪ IA

Ф CO с с

° Ла а!а

CO IA ,аь с с!а М а

IA IO с с аО аО

Ч) Ol

44Ъ 41 с с

IA IA сО Ь

Ch 4О с с

4«3 ааЪ

1 а4

IA cP

° »

cV сал аО IO

4 Ъ 4О ,оо с а»

Ch Ol

44Ъ В

4О О .! о с °

CO CO

44Ъ IA

О 4»Ъ

4ал «4 с с

IA IA

\О аО

Ch 4а4 аО 1 »

° с а»Ъ 4аЪ

IA IA,„%

О

3Ц х аа

Ia

44Ь

О

Ъ

14а аа. (аа ь

Р Ф

z:+

o+

- Ч

»44» х»а

5 6

Я с, 46 61

Ig щ н ио юо ню

Э CI

Я с.«

4»Ъ

IO г4

О

ЧЭ

4-4 х

1О О4

CIU I О

1 ф

1ХХ ! ц м ! og

U x

1 X CI

l 1 1

I 1 аале

1 Н К

1 О а ео

ОХНХ.

1 -j 4I! 6

1

1

1 аб

l а4

1 I

I ааХ

CL R ом о

$5 3 C3 $ еъв

4йй6

1 1

1 х а

1 0 Э

N X

441 1 I

1 1 1 аЛ I, 1 l 1

Дл Р) 1 1 щf М 1 . 1

3 1.

gl Х I . I х1 IO I . I

1, 1 дл CI

1 К I 1

1 CII I

I - I 1

1 I 1

l 1

1 1

1 I

I !

1 I! I

I IC I

1 ФIO I

1 Х К I

1 ааg 1

1 Ж 1

I I лфl! XICO51

2î ймн!

1 I

I !

I ° l

I g I I I

I ° I

I Н 1

I I с с

4 4

COO

Ch 4О с с h с ааЪ 4 Ъ юв

Юа

» )ф» лс

Ц»

Я

IC

С! ф хн х м

«ь х

I

I

I СР

I СО

1 ! I

I l 1 !

К ОМУ

Х 1 с g

I НаО1-1 МХ

Х 1 6 ЖQI

В

I Й Оч л В 44! ах!!ко

О IОООО!Х а 1 н4ъоа-о м I e cI Ic y Io e

1 маоФI а

I 1Ь ц 1 14 4а4 III я чф.ф сХ х l 141 аа 4 1 ! Кцн 4ъ

o !.чххэо !.

Х 144Х Н Н Ц Х

О 11 Евл ММ

М I eiez4h а5

1 Х I Ф ааХ 1 I аа о о оома

Н О4 О Д 46 ба 44! Х ф l0

Х ch e 2 ch Ц 4 4

1 о м

1Н аО1 IO ххйолй оа,-о

ХН.I.ÖÕO I Ц4Ож

Н Л Е -М . Е Н Н-IC

В - сж аХВOCI1 й

ОО М Cl a И Н.ООЪ

-х1 1 Ию О1 I Ц 1

I OOOO I Chem млъОРЮХВ I -аа

«4!Л Х Й !.О I CO !! 5

4ч ОgAI 4а еО Иа

I с аа % Ж 3 I аа

ЗCI e1 О аМ

Ch аа,Х Ch ЮаО ла

I I I

44! 4аЪ l6

Н! йлХО ионцх ее о .4 0ch Cb Х

» 4ал сх

IO CO и й g

4II иЦ Ф о

Н Х О! 4!!Х

О й"IÎIО

К OßOà4ла

U XXuР -.a

Х IOA О 14 Х

-,1 :" в й-" "Ъ ф 9! 1

gинох

Х3с I фб

1О жйХ

Ch ВЪО Е Х

999972

1» Ю

М сЧ

°, с ч:) сО

° -с %с ов с t с в

° Ф ° )1 н л ео гс сч в в м м

ГЧ %.4 тЧ t»

CO t» в с

Ю ссЪ н с

r- o сп о в с

M LA -1

t» Ю с Ъ СЧ

° «

1о ю 4 %-с сЧ м со в с

lA lA н м -! сМ м ссЪ м

Ос! с1Ъ сЧ в с оЪ ссЪ о са

t» lA

° с м м

N 00

00 со

° в с)1 %)1 С1 Р С сСЪ СО с

° б1»С ссъ ссъ

° с о

Lgl М с с а\ а\

kA IA а"с аъ

° c со с в оо

lA IA ссъ аъ

° .4 сЧ с с

lA lA

С)1 3 ч-) аъ

О аъ в в

) о

\о 1о cl Г» о м в

Сл О 1

LA LA с.э

° сЪ Ю ) х ф

Й, О

»Э о

- 6 хФ

М

-Ч.

z+ .Щ

Ъ о

ЮФ ,%

ВВ хъ. с)ъ с >Ч э и

Р н х х

)с х ь Х

IC Х 1ю )C сЧ м сч ! о м

С)1 сч

ИЪ

»С1 сЧ

1. с 3 сч

Ю сч сЧ

I 1

1 Ц

I $ 1й>

I N I

1 х

Х l (б мп3

0 g.

Хо

Е-ЭОХЦ

ИОНЦЦО

)Х.)ХХХ с С аъ Р, 5 Х

»» щ в Х Х

1 и) И Р, Ir! аЪ а с Х Сб

1 Ц)Х :Х

Х .-Ч-0 йо! ctz

НЦ!0!0

ЕХоач Р йхоц -g, Э Х Хс-1 (б оЕ04-Х

1 I

1 н

М I

1 4 1

1 0 1

1 И !

I I

I 1Х

I х о

1 Х Ф

Х I Х н*o э и

I х а со Н ц е х

Н3й

Э I )

I I

11э 07Й

Р, -.Х, Х

Оч>са И х

ЦI «I Х х )=а ак хо - me

)цхiо ра

10! 0-0 съоаctX

-Фо;Ц! 0 сч а х х сч ю вЂ” Цой -a ! Х! бсе аъ 4" и а Х

I Э

I Х

) М I

I 1

1:1

I 1

t ф I

Х Х I

I Ц Х

t 0))

1 О Х I

)Rt6!

1 1

1 » и .-"3

1 х о

Х

0Х

1» е ц

1 Х » ld

1 Х и х

Еох

Мах

»С1 Х ХС

Ф х м ц е

l а чзОХ сч

X6:

0Х

)0 2 ! х

Р х ау,О)

IA 1 1 !

Ic I I

° 1 I !

) ° с 1 1 р 1 Ol 1 I

16! X I z I

5 ).

Ф) Х) I CI I I х I I э! Х I K I х! 3 !,":1 Х I I

О1 ц Х 1 !

01 е а) X)u д I Е !

I Ц I

l бЪ I !! 1 ) 1 I !

1 1 I

° вЂ” вЂ”.1

1 1

1 1

I . !

I 1! Ж I

I Э Ю I

1 L Ц I

I Р Р 1! e

1и

1 Х- I

I 1 I Х !

Х ХО51

l ацхэ !

I 0 цас1ь !

I )б ХХ I

I C4t»L& I

I! Ьи !

1 I

I I

I Е !

I сб! хн ÅЭЕа ХХ0

Р Н Э Е «Р,Ц )

Н) Хо а)саХХ

ФОХТ оо И Х н ц ц о g г- l х х аъ Р )с Оъо) Х Ы

ХМ A!3) A!6 сомах l 000 Д

Хсб X VРао

)= X t: 6t O e tC Ц 1. Х

0 ааохчо

iо I (6g tttg) 4 «lo

)0)0)Õ)Юса оасчю 4) а Е

ОЦ «Р ЦЦй! Х

ХХ)Э)ХХЭ01 ойха х ННцм!

1 l6 Х

Ц 1 1 О

1,OtC I t6 с)1 Q )» 0»»1 Ра Н

И Н I Х.0 Н Н I Х 0 и эoХХЭ ЕОХЦ ххнц lx Xot. @5v

g, д

eаъ а" < Х oаъ а Х

q . а ! со И а 6) ct cc 5 O, IC но -)хоа ф-)хе

Ф 1 ) Ж )" Х 1 Ц)» Ж И Х

И. 0 Ц хХ 0

0 О!e6IХ4О)ЕХ! хlotайцloto.) 0 0 асч сб Э Х 0 а а

â€” m v ц «ха х о ц -a! CttCtttw ) ФИХТЕ-с(б аъ а04 м о &04» )С

I l v оэ Х х е ох

О б

999972.17

1»»«« с

1 С»3

1 Х

I 3

«О О

3 и с о о

Сс} С«3

О«»-»

l in с м м

»1»

Ю l

«3 с с

in in

»-»»-3

\n 3

CO Г с с мм

« «»

»«3 СО

З С 3 с

«3 «Ф,-3»-» х

I 36

CO «Ф

« 3 ч3 с с

«3 «3

ЧР Г

«3 3«3

° ° c3

«Ч «3 о еп с с

in »3

СО С3«

Ch СО

«, с

«3««3

Сп м

»-3 С«3 с

33 а м Io

3А 3«.

° . с с оо

СС3 СО

}с О о со

° с

С«3 «-»

СС3»О

Ch»»3

С«3» с

1О «С3

«О»О

«3 СО

М \О с с

СЛ ln

Ю СО

С 3 «3»

О С}

CO CO EO СС3

I I

I.

Ж ь

z+ х

}с

С,3 Ъ

СР

Ъ о+ о

М

» рЮ ч

z+< »

Р}

3;С3

1 36

I 0 t." ! ну

1; а

t ао

I fA &

Г Ч

Ф

Е о а

-н х х

Э и о

5h н х! I Х хкоц!

I ацхсб} (Оцао) I

I ф Х Х 1

I I» »33 6I I« t

I »бее}

IOZI4VI

I,Р НИН

36

Ф

"o

Х,и б с

Ц

I

1 Е» I

С«3

Ю (с}

Ю

СО

С«3

° «

С4 iO

° -3

Ю

% 3

«

I Ц ! о

1 р)

1 3O I

I I

» м с

СО

С«3

I I

I I

1 Н 1 о

1 ! Я 1

1 Х 1

I О 1

Ф I х о

I Х 1

I 1

I 1

Х I оео

I Х ох

И Ц х х х х

Ф 36 ех о

° б Х

1 I ео

t O3O х н

I Q u 1 ое ! хн

О Ф

I X 333 I

IвЂ” оц

»»4 &

I ! х а

3 а Ф

3aX

1 и х р 1 Э

Е

I Ф

I 1

1 С3)

I . 1

1 1

1 I

1

} вЂ” вЂ” 1

I

I х

«- »

I I

1 I

}с 1

I 1

I

1 К

Х 36

1 t 1 ха}33

C(g c33 L Х 0 с

СНСОМ} О

g. е < e

g3 I }ба

Х I co I lá

Ф сО 3О ас 3 х

Е}1 Ö Pt-t

Х-.ОХ 3 Ю

}а о а.t 1 н

I »б! ФХХХ

О«g,3 Н а Е Х

I I

I Ц хе хЕ}

6} X C3i & 1. с

Х «О СО и! с 1 с оо

Х ХО

Фо!

Bm0

}ФО

-цо

1 Х I

Е 4 о а х

Йхх а»б

Ж Х 333

3 ИО

I 1 Х о- о

Д 3630

Х с«3 36 с Х

l6 «-3 1

o,â€”

I 1 ос

m u

Х «3»

Г» 1

3» Ц

«1 и

& Ф

i6 g

Х 1

1 Ч)

С«3

I 0

ch x с

1 о о}х а- о

Ц 3630 х t а !.» С«3 П}

36 ех а«-3 1

Н м}6

Ф 1 I.Н нохо

mXlIC и х

1 а х и Х 36 ОФИЮ

»3 I

1 х i6

&I I I.Xt»

ЕЭОi Х ЦО хй -a

t tcOХ

МЯСО сХ R X

I 13 1 а}С

t6 сф

О,О О И Х

Х Х 1 1 1 »6 о о о о х

03}O0,36 О а3бхц} x

Сбасмс}О Ц, I t» с}О

1, Х »3 Ф «-3 сч Ва, I а 36

С}3 ННй м хм х х

1! о

l6 O ф Х 1 м

Х 1 Ц Х О!

» .3 Х }«М И

q Я«З lá

I »O C3 . - О

63 I с36Х

tÑÎ! O

Э О .3130 с. Х! са

1 О «-3 lá

999972

1

I !

I

1

I!

О СЧ

«» СЧ с !

О 1О

«-» «-»

rl O

1 1О с с

«3 «Ф

«-! «.»

«-»

ОО СО с

tA Ul

«-! « » х, Ц.

СО ОЪ

ОЪ с с

С!Ъ С«Ъ!,О О« !

«Ъ (Ч с с

«t «!!! (Ч»О

«-» О \ с

tA "«Ъ

СЧ Ю

< rn с

Ю Ю й) LA

ОЪ «!! О tA с с

С!Ъ ГнЪ

tA tA! о оо с °

«-» «-« !

О Ч> фЪ

Ю"

«б

1о

Я (-)

СС«

Ю

=«! ..4С«

Я 3 м

Ж хЪ»

СЮ

< дЪ»!.

Ф!! хъСР Å д! н

gu 0

o„

1 о

О Ф

CO

Г Ъ

Ю

СО (Ъ

СЧ!

О (Ч

CI !

Е» 1

1 ф

t!

«-! с

С«Ъ

<Ч с (1О

»«Ъ

I

Ц

И 1

Ф !

& Ф

Э 1

Ц

<о

1 Х ъо

l td

I Н

1 Х

1 в

1 о

I Р!

1 И 3

«Г

1 Х о

1

Ы х

Ф

И х х! о

Ц е х

П! х

Ф а

1., (б

I о

1 о

I Х

© (б

1

I

1

1 I ! ха

1 а 1 1 I с!Ъ I с!! 1

3, „, Х! Х

t ) Д 1м

I 63 I и!й!- вЂ” вЂ”

Х! td I х!

91 1

I Х I 1 н вЂ” вЂ” -!

0Ц; I

О!! 9 ф1Х!

Ц e l ! И 1 ! trt I

I 1

1 1 I

1 I t

I I 1

I I . 1, !

I

1 ! I <б

o t."

t н 1

1»Р!

t аo

1 Ж &

1 I 1 Х !!

1ХХoЦ1

1 аих Ф!

I 63991

1аНИН

â€” t

U I

O t с ! !

1 !

I Е» 1

I I

I с 1

Ц 1 о

I $ ttP 1

1 Itt 1 !

1 1

1 1

1 Н

Ц I

I I

1 Ц I

I Х I

1 Х о

1 М 1

1 1 ! «

t 1

I ФО.

t OItt

1 ф Н 1

t oe ! х н

1 и 9 1

I АХ!

I l !

I

1 1 н о х ХОъа х

9 с Х

& О сО И

I t Х!б! хoltt нО «Õ0

ЭХ О ЦХ

ыо t о-о

9m 0àtdt0

I tduö!.а

mфХ <ч td

I Х I !б«< I

Оъ !».1 ас ъ (б !

»

td О

Р! 5 еохх нgцх

Оъа5Х хх б

CO И f4 ttt

t хo г-;ot И х

"w О

1О 1 td t0 о! а

О Ant 63

O Ц с К

Х Х«-» 1

orâ€”

1 I 1

l !tt! ) I ! 1 I с

I t!t t

1 Х! йс

1 1

1 Х 1 .! ф

3!х х

I Н вЂ” вЂ” вЂ”вЂ”

I Х 1

I Ф I ! X!u

1 Ф I

I СЪ

1

I 1

4 вЂ” вЂ” вЂ” вЂ” М

1 1

1 1

1

1 1 td

t оц

1 Н

1 Ръа ! Р,О

I 1О &.

1 1 ! вЂ” вЂ” вЂ” 4

I 1

I Л 1

1 1 1 Ъ: 1 ххo51

tакхФ!

1 0 C(fhctt 1

I ltt tt Х I

1 Н!О91

11бе91

1 utor1 а нин!

I I

Г о

I с

Ц 1

1 I! о ф Ю

1а

1 1

t eo

1ОХ х н ! ЦО о е

I ЪСЦ l

О 9 ! Х Я

I 1

1 I г ==!

1 I 1

1 х а I

1 Р!Ф 1

ItÉ I

1 о о а-о

u C(tdlC

ХХ 1 Р! .О !» сч <б

1 1 td X td

- и 1 «!! а«-» 1

М! и вЂ” 0

I Н Ф 1 1

О ФОНОХО

xx!цхх у аохцх

Odt Рх

Н Н td co Х Е

Ф&а LХ

ЕХЦ - 1 Р!х ! q,dI -ХХ0 !

О Е» 1» и> !" X

Х Ф х

Р Е 1 Х

Е» Р вЂ” оцх нхх, tL å н td

l Ы у.

I Х 9

1 хах

v. х о.

ЦХОь !.их хй -хtc

Ф СО «!!. 10 ех -!ха е1 -о! б а!о "а(ч Х

0) !О Ц I

Д"

g «-» г Ъ 9

0OS-! хо б! хс чоха,охи с!ъОНЦЦ0

Itd1eххх

О а н айх

:3 1

«ч м м «Ч а3 3 а-»

«О т- (с ID с

СЧ «Ч а-» с4 м

М «3» с с31 С3»

»» а»

«Ч 3 (»О с с

»«Ъ IA а-» а-»

00 CO

3 с с с

«Ч СЧ

»..-»»-»

Ю 3

СО с с м м

IA 00

° 31 «Ч с

М M

»,О CO

00».О с м«ъ

lA ..».» а3 М с с м м

IA т-3

CO».» с

М а31

° »3» с31

«Ч СЧ, чО с

ОЪ Ch с31»а31

«Ч Ю

«Ю с с

ОЪ ОЪ с3 с3»

lA»О

ОО IA с с

«ъ м а3» а31

ЮЮ

М IA

° с

1 (с

lA IA

1 Ц

I (3Ъ

I

Ю т ( :««Ъ уЪ

О

4 .«»Ъ

Ю ( т

3«

&"

») "

Ъ»Ъ

Ю

- Ф

Й а(О

z ф» и (: «О

z и> (О

C)

Ф

° О

1 1 ««t

t оц н »

I с О, t 0,О

t tOe

I х (I I Х ххоц! ! O1(:X9I ! О ЦPm I

0t XX I

l & I«!94 I

1 обреа(!

I Р»Н(Н I

31 х Ф

««(н хо о ц » U ох

Х Х

>Ъ

Ц о х н

Ф

Е о

1 l ,о

«3

I l а ! 1„"1

t а

Я-»

1 вЂ” вЂ” вЂ” -а

\О

«Ч

IA

«О

«Ч

С3

IA а «Ч

IA

Ю с

CI

lA! Ц I ! о

$ «»»а

1 III й! Ц о

I Х х

l 9

1 Ц о г.

t e.o о х

I Х Н цо о е (ХН о е

1 9

z x ох

О» Ц ш х х

»«3

3 х ох а ц (О Х

1 Х Ф х

ct x оц, (М Х х

»I(! х ц х оц

Ф: х

I Х

««(1! х а ае

I (Z

«О

° 3 I

»ра

° (с ц 1 «Il

»«ъ! Х

»3(! р 1 ««3 х

Е ««3

x х! f„ х ц1 Н

0 l x ц(Ф о! Е а l e

2Е

1-»

I 1

I 1 (ж

I I

1 вЂ” »

I

t v

1 1

I 1

1 1

9 1 O

0(О 1

Х 514А

ы х ха

Ф . Ф Н Н (3t Я Ф 9 о евно

Х Ot.(Ц

О 0,»D с33 Х

30 t«t I с Д

Д, !CO мо

Х Х(!! о ж

М О\ 0Ъ ID а3»

1 Н I

Ц 90!

1 НЦХ

Х ФОАТ r.5

9 Å е !3ÈÎ, X ID с(Х

OIL(X а-t o (o o o сь ю хоц!

«ч о х х «ч

-03Ot

1 ««t 1 9 »-3

ОЪ а а3 f4

1 о х о

Ф

Рв

I м t6 ! н х о а

Ц U

1х х" о» х

Х «cl

1 («3 с! о

U t O

««(eat x а,оа-о

Ц l Ц«6Ю

Х3 Х I ol

1 «Ч Ф

ЦЦ»3(сх х а|-« I

Х Н Н « 3»ъ(eeet (н

exI OxO

1 ЦХЦ

Оiооь Х ЦU й1 РХХ! «OX X X

А3О -ЦХ вЂ” Х(- aX

1 0 сж Х ««(ОЪ О) \О с3» 4 Щ

X с(» (Ц ( х х х н

9 Ф

1Я

Ц I

O «D

В! I (ъо х

1 О

1 о нхцхо

ОЪ P 5 IL

«О

ОО И 01 (3(- хо (t ux сО- О

Ч Q»I! IO

OXAt 99

О4 сХН

IC «t(I O оа-Mц

1 I «1

1ц х,В хй! "хк

99C3I (A C

ВИ - Х(33

Х (CCIôЦО

U ID ". Х .X I 1- (- «It O

О 0130 о ОО а«ч а

Q Х Ц с Щ

9 О О Х 3 Ы 3((ХОЪО4-! Н

I «(t IC 9 t M O родо! g

I L . t Ý X Â Õ

4N н ацх.

I о Ф хх н уо о.

»0. Х М О

1 Ф «3(Х дю х.х

44.43

999972

1 !хх !

I

AI O

r r»

°, °

lA 01

%-х %-1

tv r»

3» Ю

С ес

Ю бГ)

3 3 (Ч СЧ

r» 1О с

LA lA н

<Ч 3с 1 с с ва

3М

А! 01

О ) lA с с х 3с х3с ео

lo r» с

Ltl lA

3 а

Ю tA с оо

lO 43!

»- о ео с с о

Ю lO

3» Сх)

Ц) СЧ

° с ою о ч

Ю с-1 х! ц.

3» ол

Ю -хФ т .4;

ЮхФ !

3 .3 Ф .х 4ь у Ч

39 у Ч

Ф ф 1Р»

Е

И х х 3 с

ОО3

aA ttm

CA 0O

+»

С4 1хР4 П Е

<ч оа

+, 1 !3 U

I.

& х-с сО

3Ч

Ю

Ю о

СЧ

1. °

CO ь

СЧ х 3

° !3

<Ч

l о

Ц

r o

I g&

I 333

1 с

1 Ц о

I Х хс.

1 3

l 333

LA с о

IA!

1

1

I

I

I 9

I Ц ! о

I Z

1 9

1 Н

1 9

1 й

1 н о

1 Х4

° И с!

l х Ж о ао ц

3 r:o жми и о

1.!

„; I 4!х 1 ! l !

m !

Ж I M .Ij

© I Ii н! I It i

I 9 . 1(1 !!

I 1 И .. а 1 Ц1

3» I Crt+

1 !

1 !

1 1! !

1

1 I 9

О 3".

3 йВ > а

1 ао I Р3 & !! !

1 I ,! Ж

1 1 Ж I

t мхом!

1 аяжФ I (I O5am t

I m х 3

1 Н а9

I rt3 9 I

1 Vga, 1Р Н 3" .Н

19О

1Om

IМН

1 ЦО

1ое

1 ХН ие ! Q rrt

Г вЂ” вЂ”

I 3" . l

I.ма ! а9

t4ÈÅ 1

I !

r!3 н

1 О

О 3Ц1,"Д

Х О сх!Зс g O

ОМО! 1ж

Н О1 О-О

mmоаeto

t moat а ах дсч ït

-d or -х

3 rrt& 1 в! wае

I е

О I oO g g, rrt

ХО -I XO о tr o er:x о

ВОЮI 9Ю! и!о!а

Осамe

-more

1 @ХХАХ-3 1

aiао

1 с

m 3

1 Ж I лй

l 3 I

1 Ф t I л!ж

1 и 1 н r х г вЂ” с 91

I e I v ! Ц

1 I

Г х

1 rrt

t ot:

1й1

I ü а

1 ао

I Р &

I. Х 1

I t I,Х I

t ы м u a 1

1 аЙХ91

1 " !rt e 3 I

1 С4 и 3» H l ! вЂ” вЂ” -

1 I

1 р.Д ! сх

6 I

<и

l

1 И I ! I с ° 1

1 &

1 1

Г !!

I Ei

1 Х I

I 3л I ! Ц о а

I И t

I l ф I

Ц I о

I

t eo

t orrt ! х и

t цо

t oe

1 И Н I

t ve

1 В 333 I

1 I

Г

1 I

1ма

1 а9

I 3-3 и с

3 CÎ МХ

9 аб

&11" 3333 ха йцо

0 I \О3 X х-1 1 ео

ОООО!Э нхиача

rr3 о х ц - e

t mo2 x

Ф rrt I и I . акр rtt с>

1Ц1аО1

О жцнцж

13 39ММ цннац

+191 МЖ

Х53сп ИЕ

91

& 9

Ж И и 3 х ю

О 1

© с а,о

9Х хо

1 m (Ч fd е» а н .! ц о о х г

И 3

Ж + Ж х х

1 i

ch Х I

m 95 к с Ц g ф

1 а 333

-жхо !.О хФ 3 »

1 О ос-о о аж а ц e ожчхм с ) б с=! О

1P.â€” t Д

L ццх. 46

СЧ Ch Д с с

U) )))

° ) Ф ) («) б)

))) ч) с

° ) сФ о )))

)б) Ч-) с с

) )»

LA LA о

tA с »

)»б- М

° ) )I& сч vo

» б о .О

Ц

1 И

1 Яй I

I, I

I с

1 Ц

1 О

1 Х ю

1 Я I

I ))) вЂ” а

1 Ф

IOm

)ХН

I ЦО.1 oe

I )) Ы

) о Ф б Д

1 х )б х н аco

AsC )

) mD ох

I ,) ха

As Ф

1)М

) АЙ|1 ss)s I

° °!

II .) ° )) g l Л 1

C)t Х)ж

CI Ц l 1

Н) Ф 1 I х ) вЂ” вЂ” 1, Ф 1 C I 1

Х) I 1

Х) fh 1 1

3)I I 3 1

9 I 1-)И 1 Цit Н I 1 о i ms â€” s

Ц) 91

О) K I аеа)u, )Х) 4 I 1

I I)) I I

Г 3

1 1 C

1ОЦ! ну .I > а

1 ао

) ))) е

Х I

I 1 Х 1 хмок) t ацхФ) О цап> I

I Р)ХХ) I )ss))94 t

I Оцац I!

ФЭФ)б I

1.4й Н 4 Н I

I I о

Р )

1 ) 1 I

1,Ц 1

1

3 I

Х I .1 Ь о а 1

I. И 1 х

I Э I

1 ь

1 о

I Q I

1 tCе3 11хн е9аХ О

О)) t ЫЫ

О б к а ась мы

)бХ) ) )бП)

h; O OO-m

1 яофC0

-"р3 х)) о

I I 4 «О

О ЯM Фч-)

1 41 а» Ф ццн! ы

1ХМЭО! хннtt

1, о 3 О и с с о о 1 O..

° -) б.) " 1 б) I 1

1О б.) I Ц (") СЧ с с 1 Н

° ) «) I Ф

I I

)Ч ) ) 1 )) cf Ръ 1 ) 1

Юм 11

О Щ

I й

t x с

1 Н

«„+ 1 Я

1 1 о

1О5

3 )х Й

) Х б

1 ХЕб о )хо х I.g ))) c teo н )цх

У 1 О

I. ))I. fh

l C

t Oh:

l 4 1

I O i

o tL 1 Д 3

О) )) И I Ф Х б-) ОСЗ) ЦР»

+ 1

3 О)ХХ

N а

)ч I ЦХ

1Ои м) а »

Ю )L C

)Ч 3

3 I ) ) с

I г) 3

) о

1 Ц с 1 «Х

) !Ca

I Х Х

)б 3 L И

Н-! 91

М Х Ф О 1 g I Ф ) хннцхо) а!

eelyõè)ао

& X ch As 5 3s I

A1: «ММ IOЦ

O a>45C14Х. °

Д с)ХФ) 04 Ф

)Мах I f))c ц о - sot-cа о

° хм t ux t аЬ х

-о) о-о) 4е!

COÐ,Ce) Н Н

c) coцf а)и t e

).дмХ))Ф) Ьа1 Е с, P 4 сfs) 3 3) с

+ I )б а-) 3 б)0 I)l

4 с) k)s) I .ц

I 0)» Ф

)а-.х

1 32)о х

1 Ф

1 I I а х 1 х ох е м

1 Х )ф

3 ф

l Ф 3

99997?

Формула изобретения па, циано- или метилендноксигруппа, нли Ry - нафтил, возможно замещенный карбоксигруппой, или бенэоил, или пиридил, 5 или их фармацевтически приемлемых солей, или их оптически активных иэомеров, отличающийся тем, что соединение формулы II

10 атом водорода или С -С -алкил, 15 атом водорода, С -С,е-алкил, фенил, карбоксил, ниэщий алкоксикарбонил, карбамоил, низщий алкилкарбамоил, гидразидогруппа карбоновой 20 кислоты, группа CN -СНО, - СОИН -N -C (CH y) g, - (СНд),„-C0OR8, где Rg, - атом водорода или низщий алкил, аm=1или2, 25

- фенил, который может быть замещен 1-5 идентичными или различными заместителями, выбранными иэ группы: атомы галоидов, низшие алкилы, нитрогруппы, карбоксильные группы, гидроксильные группы, трифторметил, алкокси-, сульфо-, сульфонамидогруппа, ацетил, фенил, феноксигрупСоставитель B. Назина редактор Н. Егорова Техред T„фанта Корректор М, "1ароии

Заказ 1185/80 Тираж 416 Подписное

ВНИИХИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, -35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r, ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных пири до-(1,2- а )пиримидина общей формулы I.1 где Й - атом водорода, или С„ -C -ал-, кил, 0

Я или его оптически активные иэомеры, где К - pioM водорода, или формил, подвергают взаимодействию с соедине. нием общей формулы Ills

Ю

2 4 где Rg имеет указанные значения, при 0-50 С, предпочтительно при

0-20 С с последующим выделением целевого продукта или омылением полуФ

1 ченного сложного эфира, или превращением его в амид или гидразид кислоты, и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде Фармацевтически приемпемых солей, или в виде оптически активных изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Вейганд-Хильгетаг. Метож экс- перимента в органической химии. М., "Химия", 1969, с. 400-402.

Похожие патенты:

5-фенацил-1-метилимидазо(4,5- @ )пиридинийбромид,обладающий акарицидным действием // 993620

8-( @ -метоксифенил)-1,3-диметилимидазо- @ 4',5'-с @ - имидазо @ 1,2-а @ пиридин-2-он,обладающий анальгетическим и противовоспалительным действием // 991716

Способ получения 8-этил-5-оксо-5,8-дигидро-2- пиперазинопиридо [2,3- @ ] пиримидин-6-карбоновой кислоты // 982543

Способ получения производных пиридо [3,2-е]-ас-триазина или их кислотно-аддитивных солей // 982542

Способ получения производных пиридо /1,2-а/ пиримидина или их оптических изомеров, или их гидратов, или их солей // 980622

Способ получения этилового эфира 9-фенилгидразоно-6-метил-4- оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо/1,2-а/-пиримидин-3- карбоновой кислоты // 978730

Способ получения производных октагидроиндоло /2,3-а/ хинолизина или их солей // 971099

1-арил-4,4,8,8-тетраметил-3,4,5,6,7,8,9,10-октагидропирроло- (4,3,2- @ , @ )-акридин-10-оны // 944302

Способ получения производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров // 906379

Способ получения производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей // 906378

Способ получения 2-циклопропилхромонов или их солей // 995706

Способ получения производных 5-/4-диарилметил/-1- пиперазинилалкилбензимидазола или их солей // 986297

Способ получения производных алкилкетогексапиранозида // 978732

Способ получения этилового эфира 9-фенилгидразоно-6-метил-4- оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо/1,2-а/-пиримидин-3- карбоновой кислоты // 978730

Производные 8-азагонана, проявляющие специфическую ингибирующую активность в отношении дегрануляции тучных клеток эрлиха // 974800

Способ получения замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей // 957766

Способ получения замещенных производных хинолизидина или индолизидина ,или их солей, или четвертичных солей // 953980

Способ получения замещенных 2-винилхромонов или их солей // 938743

Способ получения производных 5-/2-окси-3-тиопропокси/- хромон-2-уксусной кислоты или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами // 923369

Способ получения производных 5/или 6/-ацилированных бензимидазолкарбоновых-2-кислот или их солей // 888819

Средство,обладающее ингибирующим действием на пируватдегидрогеназу // 993960