Способ получения n-галогеналкил-n-нитрозокарбамоилазида

О П И С А H И Е (1973019

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Совоз Советских

Соцмалистическнх

Реслублнк (61) Дополнительный к патенту () 3a û 27.08 ° 79 (21) 2806959/2 -04

2484357/ (23) Приоритет 25. 05. 77(32) 25. 05.76 (51) M Кл.

С 07 С 125/06

Гасударственный комитет

СССР (31) Р 2623420.8 (83) фР Г

Опубликовано 07.11.82дзюллетень №41

Дата опубликования описания 07. 11, 82 (53) УДК 547. 495.

1.07 (088.8) яо делам изобретений и открытий

Иностранец

Герхард Айэенбранд (фРГ) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Дейчес Кребсфоршун гсцентрум" (фРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М-ГАЛОГЕНАЛКИЛ- N-НИТРОЗОКАРБАМОИЛАЗИДА

О

11

НО1- Н2- Н вЂ” W— - т". -М

1

Изобретение относится к способу получения N-галогеналкил- N-нитрозокарбамоилаэида общей формулы где На Р-C Р; Г, который используется в качестве исходного продукта для получения дву". замещенных нитрозомочевин, которые используются для обработки экспериментальных и клинических опухолей.

Несимметричные 1,3-двузамещенные

N-нитрозомочевины получают селективным нитрозированием определенного атома азота мочевины, например атома азота, содержащего 2-хлорэтильную группу в случае асимметрично замещенных гомологов нитрозомочевины.

Нитрозирование в неразбавленной муравьиной кислоте (1 3приводит к тому, что образование 1-(2-хлорэтил)2

-1-нитрозосоединений происходит только в тех случаях, когда геометрия заместителя в положении 3 создает стерический контроль и направляет нитрозогруппу в определенное положение. Однако селективное нитрозирование не эффективно при отсутствии стерического контроля.

Селективное нитрозирование достигается применением в качестве исходного материала для получения двузамещенных нитрозомочевин й-замещенного алкила Й -нитрозокарбамоилаэида ти. па N-галогеналкил-М-нитрозокарбамоилазида, в частности, М-(2 -галогенэтил)-N-нитрозокарбамоилаэид, преимущественно N-(2 -хлорэтил)-соединение. и й-(2 -фторзтил)-соединение,.которые получают одностадийным способом и без применения-пиридина из соответствующего карбамоилаэида, полученно го взаимодействия соответствующего изоцианата с активированным азидом р натрия.

3 973

Цель изобретения - получение новых М-галогеналкил-М-нитрозокарбамоилазида общей формулы (I).

Поставленная цель достигается тем, что галогеналкилкарбамоилазид общей.. формулы

<.-.)

М01 Н2 2 (3 обрабатывают четырехокисью азота в инертном растворителе при температуре от -20 до О С.

Пример 1. Получение 2-хлорэтилкарбамоилазида °

Раствор 2-хлорэтилязоцианата (0,2 моль) в 100 мл бензола медленно добавляют к перемешанному раство ру активированного азида натрия (О, 2 моль) в 100 мл соляной" кислоты (133), температура которого О C.

Двухфазную реакционную смесв перемешивают 4 ч при 0 С, после чего водную фазу удаляют, 2-хлорэтилкарбамоилазид кристаллизируют из смеси бензол - петролейный эфир ° Выпадают кристаллы .в виде игл белого цвета. Выход продукта 88, т.пл.

49,6-50,2 С.

Строение вещества подтверждено данными ЯМР-спектра.

Пример 2. Получение М-(2хлорэтил)-М -нитрозокарбамоилазида.

Четырехокись азота (0,3 моль) медленно добавляют к суспензии безводного ацетата натрия (0,6 моль) в 300 мл тетрахлорметана при -10 С. После нагревания до 0 С медленно, постоянно помешивая.при помощи шпателя,добавляют 2-хлорэтилкарбамоилазид (0,2 моль). При этом образовывается белый осадок (АсОН) . Через 15 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду. Отделенную органическую фазу дважды экстрагируют с помощью

50. мл холодного раствора NaHCO (одномолярный) и потом промывают два раза по 50 мл ледяной воды, насыщенной NaCI, затем сушат безводным сульфатом нитрия.

М-(2 -хлорэтил)-N-нитрозокарбамо -. илазид не изолируют, так как он взрывоопасен. ЯМР-спектрографическое исследование СС Р -раствора (в соответствии со стандартом TMS) показывает полное отсутствие NH-сигнала, а также показывает, что проба является типичной для AgBg-системы нитрозированной 2-хлорэтиламиновой

019 4 группы: d = 3 5 ч. на млн. (t, 2H

° -СН -М-NO); 4,1) ч. на млн (t, 2Н, СЕ-CH -). Раствор должен быть по возможности холодным, например глубо% ко охлажденным, так как при постоянной комнатной температуре направленная в сторону сильного поля псевдотриплетная линия постепенно исчезает и одновременно появляется 0 новая псевдотриплетная линия, середйна которой проходит при д =3,87. ч. на млн. Это спектральное изменение, которое заканчивается через 48 ч происходит из-за термически индуцированной перегруппировки соединения, происходящей, вероятно, вследствие миграции 1,3-азида к диазоэфиру от азидокарбоновой кислоты. Если температура раствора -30 С, то такого явления не наблюдается.

Пример 3. 2-фторэтилкарбамо илазид получают аналогично 2-хлорэтилкарбамоилазиду, Выход 633, т. пл. ниже комнатной температуры, R F 0,82, однородный.

Пример 4, N-(2-фторэтил)-М-нитрозокарбамоилазид получают аналогично примеру 1, применяя в качестве растворителя пентан/эфир/СНОСЕ< зо (4 3:2).

RF 0,95; однородный.

Пример 5,. Получение М-(2 -хлор . этил-N-нитрозокарбамоилазида.

Четырехокись азота (0,3 моль) прибавляют медленно к суспензии из безводного ацетата натрия (0,6 моль) в

300 мл тетрахлоруглерода при -10 С.

После охлаждения до -200С к раствору прибавляют медленно при перемешивании 2-хлорэтилкарбамоилазид. Образуется белый осадок (АсОН). Через

90 мин реакционную смесь вливают в ледяную воду. Отделенную органичес= кую фазу экстрагируют дважды 50 мл холодного раствора МаНСО (1 моль), а затем промывают до нейтральной реакции два раза по 50 мл ледяной насыщенной NaCl водой. Затем высушивают безводным сульфатом натрия. N-(2-хлорэтил) -М-нитрозокарбамоилазида не выделяют, поскольку он потенциально взрывоопасен.

ЯМР-спектроскопическое исследование раствора ССРу (внутренний стандартный ТМ5) показывает полное отсутствие сигнала NH и показывает образец, который является типичным для системы А Ви нитрозированной 2-хлорэтиламиногруппы: Ы =3,50 ч. на млн.

5 (t, 2Н, -СНу-й-NO); 4,15 ч. на млн. (t, 2H, СЕ-СН=).

Формула изобретения

Способ получения й-галогенал .". кил-N -нитрозокарбамоилазида общей формулы (1} где ÍàÂ-СУ; Г, 973019 6 о т л и ч à ю шийся тем, что галогеналкилкарбамаилазид общей форму-. лы (1

О ю на1- Й4 -Сн -зн- 1 — ЯЗ где НаЕ имеет указанные значения, 19 обрабатывают четырехокисью азота в инертном растворителе при температу- . ре от -20 до О С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Jchnstov; -I. Red. СЬев, 1966, S 9, с. 892-911, Составитель В Жидкова д р Л. Пчелинская Техред C. èãóíîâà корректор Л. Гр

Заказ 8550/50 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква. Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 ("

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород,.ул, Проектная, 4