Способ получения производных циклододекана или их оптическиактивных изомеров b свободном виде,b виде соли или четвертич-ных аммониевых производных

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<>833157 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.12.79 (21) 2855002/23-04 (51)М. Кл.З (23) Приоритет (32) 19.12 ° 78

С 07 С 119/00

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий. (31) ЕЕ-2614 {33) ВНР (53) УДК 547.233. .07(088.8) Опубликовано 2305.81. Бюллетень М19

Дата опубликования описания 230581

Иностранцы

Золтан Будаи, Аранка Лаи, Тибор Мезе

Каталин Грассер, Луиза Петлиц, Енико и Иболиа Кошоцки (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр" (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОДОДЕКАНА

ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ В СВОБОДНОМ

ВИДЕ, В ВИДЕ СОЛИ ИЛИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ мом азота образуют кольцо с 4-7 атомами углерода, которое содержит атом кислорода, серы илй другой атом

5 азота и может быть замещено С„ 3— алкильной группой или бензильйой группой, кроме того, А обозначает разветвленную или прямолинейную алкиленовую цепь с 2-6 атомами углерода.

Новые соединения общей формулы 1 получают таким образом, что производные циклододекана общей формулы

М вЂ” он„. (1)

Цель изобретения — способ получения новых соединений, расширяющих ассортимент средств, воздействуктдих на живой организм.

Цель достигается тем, что согласно способу получения производных циклододекана форМулы 20 р1 й-0-А — Й 2

Q где R" и R независимо друг от друга

2 обозначают атом водорода, С1 — алкильную группу или С вЂ” циклоалкильную груПпу нли R" н R вместе с ато- 30

Изобретение относится к получению новых, обладающих ценным терапевтическим действием производных циклододекана.

Извастен способ получения производных циклододекана формулы в которой У обозначает атом кислорода или серы или группу = N-OH,в присутствии основного средства конденсации подвергают взаимодействию с аминоалкильным производным общей формулы

Х вЂ” А — и з. в (i i 1) в которой Х обозначает атом галогена или группу H N-О-, в то время, как

A, R " "и и имеют вышеуказанные значения.

833157

27,9

780

800

80, О.

1-ЦиклогексилЯ -1-4feaaa-3-пиперидино-пропан-1-ол (Артане) 365 40

9,15

Таблица 2

М «« «ю

Пр304ер

4,1

1,6

1,7

0,9

2 6

2,9

Папаверии

1,0

Т а б л и ц а

Локальне анестетическое действие определяется на ишиасном нерве у крыс.

50 лидоканн применяется при этом в качестве стандартного вещества.

Результаты испытаний приведены в табЛ. 3.

Таблица 3;

650

130

Пример, 9

Относительная степень эффективности

Продолжительность действия,мин

400

180

900

ЬО

0,25% 0,53

14,4

560

14,8

0,77

680

45 95

32 105

16,2

65 4

1100

0,63

Реакцию соединений общей формулы ..(il) и (III) проводят в инертном растворителе в присутствии конденсирующего средства предпочтительно алкоголят щелочного металла, пиридин, гидрид или амид щелочного металла, Реакцию обычно проводят в широкоф интервале температур, т.е. от 30-40 С до температуры кипения применяемого растворителя, однако целесообразно работать при температурах от 70 до 130 С.

Получаемые в соответствии а изобретением соединения общей формулы (I1) при желании переводят и терацевтически совместимые соли или четвер- тичное производное аммония. Для .полу- чеиня соли примениьы, например-соляная кислота, серная, малеиновая, фосфорная, лимонная, винная, фумаровая, ксусная кислота, пропионовая кислота, етансульфокислота и т.д. Для получе- Щ ия четвертичного аммониевого соединения подвергают взаимодействию соеди динения общей Формулы (II) с алкилгалогенидом, пригодным для проведения, этой реакции,или с эфиром метанауль- я фокислоты.

Рацематные смеси соединений общей формулы (I) могут быть разделены на соответствующие оптически активные изомеры, например путем фракционной ЗО кристаллизации.

Показана в нескольких тестах биологическая активность соединений общей формулы (1). При этом найдено, что ,соединения общей формулы 1 обладают 35 спазмолитическимдействием,и замедляю-, щим никотиновую смертность действием которое дополняется антиаритмическим действием и антисеротонинным..

Действие по торможению смертельного исхода от никотинового отравле 40 ния определяется по методу Стоуна на мышах в группах по 10 мышей при оральном введении. Значения токсичности, полученные при оральной дози» розке, указаны в табл.1.

Терапевтический индексL0 о

Е0 о

Спазмолитичвское действие определяется на гладких мускулах изолиро» ванной цодведошной кишки крыс по Вроку.

В качестве ®ещества для„сравнения применяют папаверин. Для характеристики отдельных соединений в табл.2 указана сила действия, рассчитанная относительно папаверина.

Относительная степень эффективности

833157

Продолжение табл. 3

Найдено, % С 62 70< Н 9,39; . N 7,50 °

С Н,+й0

Вычислено, %: С 62,41 Н 9,44 и 7,29.

Пример 3. 1-(Диэтиламино-этоксиимиьо)- :циклододекан.

Из 2,4 г (0,1 моль) гид ата

Пример

Продолжительность действия,мин

Относительная степень эффектьвности

0,25% 0,5%

23 57

31 60

0,52

151 240

2,00

77 240

Относительная степень эффективности = ,ЕС1р стандартное соединение

ЕС (испытуемое соединение) 2 0,67 р натрия и 19,73 г (0,1 моль) цикло5 0,71 додеканоноксима в толуоле получают натриевую соль. Затем эту соль под6 60 134 вергают взаимодействию с 14,9 г (0,11 моль) 1-диэтиламино-2-хлор11 1,86 этана. В остальном поступают по примеру 1.

10 76 104 15 Выход 20 r (67,56%), Ткмп172176 С (0,8 мм рт.ст.). 12 1,68.

Найдено, %: С 64,1.5, Н 9,8 2, и 6,80 °

Лидокаин 1,0 24 . 28 Вычислено, %: С 64,02, Н 9,76, 20 и 6,82.

Пример 4. D,L-1-(З-Диметиламино-2-метил-пропоксиамино)-циклододекан.

Исходя из 2,4 г (0,1 моль) гидg5 рата натрия, 19,73 r (0,1 моль) циклододеканоноксима и 16,5 г

Пример 1. 1-(Диметиламино- (0,11 моль) 1-диметиламино-3-хлор-пропоксиимино)-циклододекан. -2-метилпропана проводят всю реакцию

К суспензии 2,4. r (0,1 моль) гид- как описано в примере 1. Выход 11,48 r рйда натрия в 50 мл абсолютного толУ-30 (72,56%), т„ц 158-160 С (0,8 мм рт.ст) зла при 85Оc при постоянном перемеши- Гидрофумарат, тр„ 178-179 с. ванин по каплям добавляют раствор Найдено, %: С 63,78; Н 9,80;

19,73 r (0,1 моль) циклододекаионок-. N 6,80. сима в 200 мл абсолютного толуола. С Н4ой 0

Смесь кипятят в течение двух часов. З ., Вычислейо, %е С 64,05, Н 9,77, Затем к реакционной смеси добавляют. и 6,79. ,13,3 г (0,11 моль) 1-диметиламино-3- П р к м .е р 5. 1-(Диизопропил -хлорпропана. После кипения в тече- амино-этоксиимино)-циклододекан. ние 10 ч смесь охлаждают до комнат- Исходя из 2,4 r (0,1 моль) гйдной температуры, промывают 100 мл рата натрия, 19,73 г (0,1 моль) цикловоды, затем экстрагируют 10%-вью. . 4О додеканоноксима и 17,95 г (0,11 моль) раствором соляной кислоты, который . 1-диизопропиламино-2-хлорэтана,-просодержит 0,11 моль соляной кислоты. . водят, как описано в примере 1. выход

Непосредственно после этого раствор, 22,1 (68,20%), T gg 164-166 ОС/0, мм охлажденный до ООс, подщелачив ют . рт,ст. Гидрофумарат, т„z 120-121 с. водным раствором гидроойиси аммония 45 Найдено, %: С 65,22," Н 10,20, до значения рН 10. Основание, отде- и 6,32, ляющееся в виде масла, экстрагируют с H44N 0 дихлорэтаном .и удаляют растворителье Вйчислейо, %г С 65,42; Н 10,07;

Выход 21,2 г (75,07%), гидрофумарат, и 6,35. т.пл. 116-118оС Пример .6. 1-(N-Бенэилпигбразинил-пропоксимино)-циклододекан.

Найдено, %: С 63,05 ) Н 9,01; К суспензии 2,4 г (0,1 моль) гид и 7,07. рата натрия в 50 мл абсолютного толу0„Н„N g 0 ола при 85эС при. постоянном перемешиВычислено, %: С 63,29 Н 9,61, ванин по каплям добавляют раствор и 7,03. 19,73 r (0,1 моль) циклододеканоноксима в 200 мл абсолютного толуола. РеакциН p и м е р 2. 1-(Диметиламино- онную смесь кипятят в течение 2 ч, -этоксиамино)-циклододекан. затем к реакционной смеси добавляют

Исходя из 2.,4 г(0,1 моль) гидрида раствор 27,8 г (0,11 моль) 1-(й-беннатрия, 19,73 г (0,1 моль) циклодо- dO зил-пиперазинил)-3-хлорпропана в деканоноксима и 11,8 г (0,11 моль)- 50 мл абсолютного толуола. Через

-1-диметиламино-2-хлорэтана проводят несколько часов кипячения при темпеопыт, как описано в примере 1. ратуре кипения флегмы реакцию эаканВыход 19,5 г (72,65%),гидрофумарат, чивают. Непосредственно после этого

Т, 108 110о С 65 реакционную смесь охлаждают до темпе1

833157 ратуры 30" С и встряхивают с раствором 35 г винной кислоты в 100 мл воды,. водно-кислый раствор после его разделения подщелачивают водным раствором гидроокиси аммония до значения рН 10,,затем экстрагируют дихлорэтаном и растворитель удаляют. Выход

31,1 г (75,3Ъ). Дигидрофумарат, Т 213-215 С.

Найдено, Ъ: С 6305) Н 815; и 6,47 ° ° t0

Сз4 Ну йзОэ

Вычислено, Ъ: С 63,14, Н 8,10, и 6,49.

Дигидромалеинат, T и„ 201-204 С.

Найдено, Ъ: С 63,25; Н 8,20,"

С3+ Н5Р и 09

Вычислено, Ъ: С 63,14; Н 8,10, и 6,49.

Дигидрохлорид, Т„, 220-221 C.

Найдено, Ъ: С 64,02; Н 9,50) Щ и 8,58; СI 14,32.

С28 Н45МЗС! О

Вычислено, Ъ: С 64, 17, Н 9, 32; и 8,63; Ci 14,57.

Иодметилат, Три 157 161 С, 25

Найдено, Ъ: С 58,28 Н 8,42;

N 2,85; l 22,68.

С 2уН4ь йь l 0

Вычислено, Ъ: С 58,36 Н 8,34; и 2,87; 22,84.

Пример 7. 1-(N-Метилпиперазинил-пропоксиимино)-циклододекан.

Исходя из 2,4 г (0,1 моль) циклододеканоноксима и 19,5 г (0,1 моль)

1-хлор-3-(N-метилпиперазинил)-пропана проводят реакцию, как описано в примере б. Выход 20,9 r (62,0Ъ). Дигидро фумарат, Т 210-213 С.

Найдено Ъ: С 58,72, Н 8,50, и 7,39.

С28 Н47 и ьОэ 40

Вычислено, Ъ: С 58,89; Н 8,31, N 7,37.

Пример 8. 1-(3-Иорфолино-пропоксиимино)-циклододекан.

Из 2,4 г (0,1 моль) гидрата натрия и 19,73 г (0,1 моль) циклододеканоноксима в толуоле получают соль натрия. Затем эту соль подвергают взаимодействию с 18,0 r (0,1:. моль)

1-хлор-3-морфолинопропана. Непосред- 50 отвеина после этого реакцию осуществляют, как описано в примере 1. Выход 22,22 г (68,5Ъ). Гидрофумарат..

Тп„ 118-120 С.

Найдено,: Ъ: С 62,45; Н 9,07, и б 43 ° ° 55 gg H4g и дО

Вычислено, Ъ: С 62,70; Н 9,15; и 6,35.

Пример 9. 1-(й-Циклогексил-й-метиламино)-пропоксимино)-цикло- 60 додекан.

Из 2,4 r (0,1 моль) гидрида натрия и 19,73 г (0,1 моль) циклододеканоноксима в толуоле получают соль натрия. Затем последнее соединение 65 подвергают взаимодействию с 19,96 г (0,105 моль) 1-(N-циклогексил-N-метиламино)-3-хлорпропана. После этого поступают по примеру б.. Выход

22,9 г (65,7Ъ). Гидрофумарат, Тли130 135 С

Найдено, Ъг С 66,67; Н 9,98

М 6,.03.

С ь Н4 jNg06

Вычислено, Ъ: С 66,92; Н 9,93; и 6,00.

Пример 10. 1-(Диэтиламино-пропоксиимино)-циклододекан.

Из 19,7 г (0,1 моль) циклододеканоноксима и 3,9 r (0,1 моль) амида натрия в ксилоле получают циклододеканоноксим-натрий. Эту соль подвергают взаимодействию с 16,46 r (0,11 моль) 1-диэтиламино-3-хлорпропана. Реакцию проводят по примеру 1.

Выход 24,59 г (79,2Ъ). Гидрофумарат, Т пр, 96-98 С.

Найдено, Ъ: C 64,65; Н 9,88;

N 6,53.

С, a «N o

Вычислено, Ъ! С 64,75; H 9,90; и 6,57 ° Пример 11. 1-(3-ДиэтиламиновЂ:2-метил-пропоксимимино)-циклододекан.

Подвергают взаимодействию 19,7 r (0,1 моль) циклододеканоноксима с

2,4 r (0,1 моль) гидрида натрия, затем — с 18 r (0,11 моль) 1-диметиламино-3-хлор-метилпропана в инертном растворителе. После этого поступают . по примеру 1. Выход 23,7 г (73,0Ъ).

Гидрофумарат, Тци 177-179 С.

Найдено, Ъю С 65.,50; Н 10,02

М 6,3

С24 Н44М2.05Вычислено, Ъг С 65,42", H 10@06;

Пример 12. 1-(Диизопропиламино»пропоксиимино)-циклододекан.

Исходя из 19,7 г (0,1 моль) циклододеканоноксима, 2,4 г (0,1 моль) гидрата натрия и 19,55 г (0,11 моль) диизопропиламино-З-хлор-пропана, реакцию проводят по примеру 1.Выход

24,2 г (68,0Ъ). Гидрофумарат. пи 119-121

Найдено, Ъ: С 66,15; Н 10,1; и 6,3

С .Н 4 М О

Вычислено, Ъ: С 66,05; Н 10,2; и 6,2.

Пример 13. 1-(Диметиламино-этоксиимино)-циклододекан.

19,84 г (0,1 моль) циклододеканона и 17,7 r (0,11 моль)дигидрохлорида диметиламиноэтоксиамина кипятят в течение нескольких часов в смеси с

150 мл абсолютного этанола и 74 мл абсолютного пиридина, затем растворитель удаляют s вакууме. Остаток подщелачивают 40Ъ-ным водным раствором гидроокнси натрия до значения рН 10, основание экстрагируют дихлор833157

10 этаном и затем удаляют растворитель Пример 22, 1-(й-Циклогексилиз экстракта. - Выход 20, 4 r (76%) . -N-метиламино-пропоксиимино)-циклоГидрофумарат, T дд, 108-110 С. додекан.

Пример 14. 1-(Диметиламино- Исходя из 18;23 r (0,1 моль)

-этоксиимино)-циклододекан. циклододеканона и 28,5 г (0,11 моль)

Исходя из 18,23 г (0,1 моль) цикло- 5 дигидрохлорида й-циклогексил-й-метилдодеканона и 22,56 г (0,11 моль) ди-. аминопропоксиамина, реакцию осуществгидрохлорида диэтиламиноэтоксиамина, ляют по примеру 13. Выход 20.,45 г реакцию осуществляют по примеру 13. (58,67%). Гидрофумарат. Т„133-135 С.

Выход 22 г (74,3М. Гидрофумарат. Пример 23. D,L-1-(З-Диметил112-114 С. амино-2-метилпропоксиимино)-циклоПример l5. 1-(Диизопропил- додекан. амико-этоксиимино)-циклододекан. Исходя из 18,23 г (0,1 моль) цикло

Исходя из 18,23 г (0,1 моль) цикло- додеканона и 30,76 г (0,15 моль) додеканона и 23,9 г (0,11 моль) дигид- дигидрохлорида 0,L-диметиламино-2рохлорида диизопропиламиноэтоксиамина, -метилпропоксиамина реакцию осуществосуществляют реакцию по примеру 13. 15 ляют по примеру 13. Выход 20 r

Выход 21 г (64,8%). Гидрофумарат, (67,56%). Гидрофумарат, Т л, 125-128 С.

T пл 120 121о С. Пример 24. О,L-(3-ДиметилПример 16. 1-(Диметиламино- амино-2 -метилпропоксиимино)-циклодо-пропоксиимино)- циклододекан декан.

Исходя из 18,23 г (0,1 моль) цикло Щ Исходя иэ lSI23 г (0,1 моль) циклододеканона и 21,0 r (0,11 моль) ди- додеканона и 30,3 r (0,13 моль) дигидрохлорида диметиламинопропокси- гидрохлорида 1-диэтиламино-2-метиламина, осуществляют реакцию по приме- пропоксииминоамина, реакцию осуществ-:. ру 13. Выход 20,9 r (74%). Гидрофу- ляют по примеру 13, Выход 24 г марат, Т п 117-118 С. . g5 (73,93). Гидрофумарат, Т 178-179 С.

Пример 17. 1-.(Диэтиламино-пропоксиимино)-циклододекан.

Исходя из 18,23 г (0,1 моль) циклоФормула изобретения

: додеканона и 24,1 г (0,1 моль) дигидРОХЛОРИДа ДИЭтИЛаМИНОПРОПОКСИаМИНа, з 1 способ пол чен я осуществляют реакцию по примеру 13. Выход 25,7 r (82,773). Гидрофумарат, 97-98 С.

Пример 18. 1-(Диизопропил-. амино-пропоксиимино)-циклододекан. N-0 — А — и

Исходя. из 18,23 г (0,1 моль) цик R2 лододеканона и 30,16 г (0,11 моль), () дигидрохлорида диизопропиламинопропоксимина, осуществляют реакцию по примеру 13. Выход 24,2 г (68%). Гидрофумарат T п 119 121 C. 40 независимо друг от друга обозначают атом водорода, Пример 19. 1-(Морфолино- . 6 — - алильную группу, или С

-nponoKcHHMHHo)-циклододекан. циклоалкильную Группу, илн д и 2

Исходя из 18,23 г (О „1 моль) вместе с атомом азота образуют. кольна и 25,64 г (0,11 моль). 45 морфолинопропоксиамиосуществляют реакцию по примеРу

13. Выход 28,4 r. Гидрофумарат, гой атом азота и может быть замещено

T „„ 118-120 Се С„ 3 алкильной или бенэильной группой, A обозначает прямолинейную или

Раэинил-пропоксиимино)-циклододекан.

Исходя из 18,23 Г (0 1

31 1 r (О 11 йоль)

I I бодном ви тригидрохлорида й-метилпиперазинил- дном виде, в виде соли.или в виде пропоксиамина, осуществляют реакцию 55 етвертичных аммониевых производных, четве тичны по.примеру 13. Выход 18 г (53,43). ч а ю щ и и с Я тем, что соединение общей формулы (() г "

Дигидрофумарат, Т пд 210-213 С. в которой У обозначает атом кислоПример 21. 1-(й-Бенэилпипе- . рода или серы или N-OH-групп

-групп, подразинил-пропоксиимино)-циклододекан. вергают взаимодействию с аминоалкнльИсходя иэ 18,23 г (0,1 моль) d0 ным производным общей формулы циклододеканона и 22,5 г (0,11,моль) тригидрохлорида-бензилпипераэинил-пропоксиамина, реакцию осуществляют по примеру 13. Выход 27,5 r (66,6%).

Дигидромалеинат. TÄn. 203-204ОС.

833157

Составитель И. Андрианова

Техред Е. Гаврилешко Корректор Е. Рошко

Редактор С. Патрушева

Заказ 3681/70

Тираж 443.ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушакая наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 в которой A к" и и имеют выаеукаэанные значения и Х обозначает атом галогена или группу Н й-0- в инертном растворителе в присутствии основного конденсирующего средства, и полученное соединение общей формулы Т

5 или его оптически активный изомер выделяют в свободном виде, в виде соли или четвертичного аммониевого производного.

2 ° Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве основ- о ного конденсирующего средства используют алкоголят щелочного металла, предпочтительно метилат натрия.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве 15 основного конденсирующего средства используют органическое основание, предпочтительно пиридин.

4. Способ .по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве основного конденсирующего средства исполь« зуют гидрид щелочного металла, предпочтительно гидрид натрия.

5. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве конденсирующего средства используют амид щелочного металла, предпочтительно амид натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Не lvettса Chimfca Acta 32, 544, 1949.