Способ получения транс-дигидроиндо-лов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ,Союз Советских

Социалистических

Республик

<и>831072 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 130477 (21) 2468607/23-04 (23) Приоритет — (32) 1504.76 (31) 677438 . (33) США

Опубликовано 150531.Бюллетень 3Й 18 (51)М. Кл.з

С 07 0 209/04

Государствен ны и комитет

СССР

° по делам изобретений и открытий. (5З) УДК 547.754. .07(088.8) Дата опубликования описания 150581 (72) Автор изобретения

Иностранец

Джоел Хильберт Бергер (СШЩ ), Иностранная фирма пЭндо Лабораториз ИНК" (США) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-ДИГИДРОИНДОЛОВ

Н

R — К

Вц

-Rf

Изобретение относится к получению трансдигидроиндолов, которые применяются в медицине.

Известны транс-дигидроиндолы общей 5 формулы полученные восстановлением индолов общей формулы

25 с помощью борантетрагидрофурана с последующей обработкой индолборанового соединения сильной кислотой.

Недостатком этого способа является применение и использование в большом 30 количестве ВНЗ/ТНГ,который является токсичным и легковоспламеняемым и представляет опасность разложения избыточного реагента.

Цель изобретения — повышение техники безопасности и расширение ассортимента целевых продуктов.

Поставленная цель достигается тем, что получают транс-дигидроиндолы общем формулы

Н

R Вт ъ г где R„C Ñ--алкил, бенэил или бензил, замещенный хлором, метилом, или метоксигруппой, фенэтил, 3-фенилпрорил, З-фенилпропил, где фенил замещен хлором, бромом или метоксигруппой, СЗ-Сб-циклоалкил, фурфурил, 2-этенил, С4-Сн циклоалкилметил, (метилциклопропил) -метил, (цис-2, 3-диметил-циклопропил)-метил, оксо-7-норкарилметил, (4-метилбицикло- (2,2,2) -окти-1-ил) метил, бицикло- (2, 2, 1) - (гепт-2-ил)-метил, 1-адамантилметил или 2-адамантилметилгруппа;

831072

R < - незамещенный фенил или фенил,, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси- или CR -группой, C -С -алкил или может быть связан с

R для образования о-фениленэтиленгруппы;

R> — водород, или может быть связан с R с образованием о-этиленфениленгруппы;

R — водород, галоген,низшая алкокси- или C -Cg-алкилгруппа, восстановлением соли с сильной кислотой соединения общей формулы з

Ъ р с. где R, R, R u R - имеют указанные значения.

Предлагаемый способ включает две ступени: первая — взаимодействие индола или индолсодержащей структуры в форме соли с сильной кислотой с боргидридом в соответствующем растворителе и вторая ступень — разбавление путем. реакции с сильной кислотой или непосредственная реакция с сильной кислотой. Боргидрид может быть боргидридом щелочного металла или щелочноземельного металла, предпочтительно лития и натрия (последний наиболее желателен). Соответствующими растворителями применяемыми в первой ступени, являются эфиры, как диметиловый эфир диэтилен.гликоля. Температура реакционной массы во время протекания первой ступени должна поддерживаться 0-50 С о (желательно 25-35О) . При температуре ниже 0 реакция протекает слишком медленно, при повышении ее>50 о происходят побочные реакции, влияющие на количество производимого продукта.

Реагенты должны быть безводными.

Растворители для использования

so второй степени содержат в себе некоторые смешивающиеся с водой эфиры — диметиловый эфир диэтиленгликоля, диоксан и тетрагидрофуран. Кислотами для второй ступени должны быть сильные неорганические кислоты, предпочтительно соляная кислота..

Температура реакционной смеси во время протекания второй ступени должна поддерживаться 65-.125О(желательно

95-1М ). Выбор температурного режима в этой ступени зависит от физи.ческих свойств выбранного растворителя, особенно его точки кипения.

Обычно индолы формулы 1I превращаются в соответствующие соли с сильной минеральной кислотой, предпочтительно соляной кислотой. Эта соль, как суспензия в смешивающемся с водой эфире, желательно в диметиловом эфире диэтиленгликоля, далее обрабатывается 1,5-3-кратным молярным избытком Na В Н в виде раствора диметилового эфира диэтиленгликоля. После завершения реакции через 30-60 мин при 25-35 проду т аминборана может о быть изолирован разбавлением реакци5 онной смеси большим объемом воды с последующей очисткой, если потребуется. Но изоляция аминборана не обязательна. Первоначально полученная . суспензия неочищенного аминборана может быть обработана сильной неорганической кислотой непосредственно для получения требуемых продуктов.

Проведение реакции восстановления с помощью боргидрида натрия позволяет повысить безопасность процесса, 15 так как последний менее токсичен, безопасен и легкий в обращении. Кроме того, предлагаемый способ позволяет получить новые производные трансдигидроиндолов.

20 Пример 1. Раствор 3,8 r (0,1 моля) боргидрида натрия .в 100 мл диметилоэого эфира диэтиленгликоля прибавляют к суспензии 36,4 r 3— (циклопропилметил) -1,2,3,4,8,9-гек25 сагидропиридо- (4,3 :1,3J -индоло-f2,7 а,б) (1) -бензазепина в 150 мл диметилового эфира диэтиленгликоля.

Реакционную смесь размешивают в тече,ние 45 мин при комнатной температуре и после этого выливают в воду. Отделяется каучукообразное вещество, которое промывают декантацией водой некоторое время и далее растворяют в

СНС1> и гексаном. Раствор проьывают

35 водой и высушивают посредством И9504

После выпаривания остается каучукообразное вещество, которое кристаллизуется при обработке СНС1З . Первая порция 11,.5 .r, т .пл. 126-129 . Маточный раствор дает вторую порцию 14,0 г

40 т.пл. 116-121О .

Н р и м е р 2. 7 мл концентрированной соляной кислоты добавляют в

5 г суспензии 3-(циклопропилметил) -1, 2 3,4,8,9-гексагидропиридо- (4,3 : 1,,ц 3$ индоло Г2, 7-а, б) (1) -бензазепина, соединенной с бораном в 25 мл диоксана. Твердые частицы растворяются, давая чистый раствор. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения

50 45 мин, охлаждают и вливают в 100 мл

15Ъ-ного гидроксида аммония, маслянистый продукт извлекают СНС1э, высушивают КСО и выпаривают до желтого масла .. Последнее было растворено в 100 мл 5 горячего этанола. Осаждаясь при охлаждении в виде белого порошка, выходят

3,6 r транс-3- циклопропилметил -1,2,3, 4,4а8,9,9б-октагидропиридо (4,3 ..2,3) индоло (1,7-а,б) (1) бензазепина с

Фочкой плавления 149-151. Маточный

60 раствор дает еще 0,2 г, т.пл. 147149 . Общий выход продукта 79%.

Пример 3. Суспензия 25,6 г (0,085 моль) гидрохлорида 2,3,4,5-тетрагидро-2-метил-5-фенил-1Й-пири65 до (4,3-б)индола в 150 мл диметилово-

831072,го эфира диэтиленгликоля обрабатывается суспензией 4,8 г (0,125 моль) боргидрида натрия в 100 мл диметилового эфира диэтнленгликоля. Реакционную смесь размешивают в течение

1 ч при комнатной температуре, далее выливают в один литр горячей воды.

Полученное порошкообразное вещество провывают водой и высушивают. Перекристаллизация из 150 мл 50:50 CHCI> и гексана дала 19,5 r продукта, т.пл. 177- 78".

Вычислено: С 78,27; Н 7,66; и 10,14;

В 3,91.

Йайдено: С 77,90; Н 7,55; и 9,96;

В 4,14.

Пример 4. Суспензию 2,5 r (0,0090 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-2-метил-5-фенил-П1-пиридо Г4, З-б) ин.дола, соединенные с бораном в 50 мл диоксана, обрабатывают 5 мл концентри15 рованной соляной кислоты и полученный раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 30 мин. Избыток диоксана испаряется в вакууме, а осадок обрабатывают концентрированным гидроксидом аммония. Продукт извлекают СНС1, высушивают ?СОв и выпа20

R1

R Соль емпература лавления, С

СРМ вЂ” К

CPM — . R6

Ме Ph

126-129

149-151

177-178

255-257

Н ф.е.

ВНЗ

2А с.о. ф.е. Н

Н ВНэ

Ме Ph

C ° 0 °

ВН 203-206,5 с.о. 139,5-143

НС1 136-138

Ме

?Ие

Н

Н НС1

263-276

152,2-153

227-232 Н с О °

2о

Мес

258-260

286-289

210-212

146-148

186-187

Н НСI

Н HCI

Н HCl с.о ° с.о.

НС1

180 (с разл. )

263 ф.е. . Н

256-258

Н ф.е. с.о.

HCl

Н НСI

249,5-251 (с разл.) Ph

Н

267

tBuB Ph

CP Ph

iPr Ph

НС1 с.о.

Н

101-102

274 (с разл.) Н HCI

Ме — э й6

СР?1 — R

СРИ вЂ” R

СРМ вЂ” з 86

Š— в R6

8 ц4

Bz — Й6

RQ

Rg 6

В6

РВ Р

Ые ь Ph

Ф ° е, Ф.е.

Ф еф.е.

Ф.е. ф.е. ф.е.. ф.е. ф.е. ф.е. ривают до маслянистого состояния. Масло обрабатывается эфирной соляной кислотой. Полученное порошкообразное вещество фильтруют и высушивают, давая

2,16 г неочищенной соли гидрохлорида. ерекристаллизация в ацетоне дает ,75 г транс-2,3,4,4а,5,9б-гексагидро-2-метил-5-Фенил-1Й пиридо {4,3-б.(индола, т.пл. 255-57 . указанную реакцию повторяют; причем диоксановый i раствор вливают в 100 мл гидроксида аммония н маслянистый продукт экстрагируют в СНС1 . После высушивания I(CO> и выпаривания раствора в вакууме оставшееся масло выливают в ацетон и обрабатывают эфирной соляной кислотой. Гидрохлорид выкристаллизовывают, отфильтровывают и высушивают. Получено 2,05 г укаэанного продукта.

Hp и м е р 5. Проводят аналогично примеру 4, но вместо 40 мл диок-. сана берут 50 мл диглима. Результаты опыта и выход целевого продукта те хе что в примере 4

Соединения, полученные предлагаевМм, способом представлены в таблице.

831072

Продолжение табл.

R) R2. R3

R4 Соль Температура плавления, С.4Вгс6Н4. Н

4ВгсбН4 Н N

ЭСС С Н Н

Ph Н

Br HCl

Вг НС!

Н НС!

Н с.о.

Н НС!

Н с.о.

Н HC1

Ие

Ме

CBIh

СВМ

76-77 (с разл. ) САМ

Ph

СНИ

1-AdN

РиМ . ThH 4.

273-274

270

Ph,Н НС!

Н HCl

241

215

Н НС1

101-101,5

257 (с разл).

245-247

241

iBu

МВМ

Ph

НСМ

46 пРе гг

PE

2-AdN

Н

250

Н

288

СРМ- -СНе

Ме = -CH, (У

МВМ

Е+ = — СНе — СН

С 3!

6 I лРе= — Сн, — e— - ea

СН3

МСм = — СНе

Снм= — Сне

САМ= -СН, а Сн, I

<13u = -C — СНз

СнЗ

СР =

С э (,Рг= -CH, Снз

Я2. ф.е. — орто-фениленэтиленгруппа,т.е

Сн, Д 4

23

ВН вЂ” соединение с ВН (ВН)

3 .о. — свободное основание

НС вЂ” гидрохлорид (.НС) мес- метансульфонат (.СНз098) ьЭц = — СНе — СН. СН

CH) Свм = — СНе -с

IÕ

I Адм= Сне=

13

FuM= — Сне

s4 там=-Сне

Н НС! Н НС!

Н НС!

Н HCl

Н HCl

224

236

223,5

76,5-77

276-277

g7

РЕ = — CH -СН

18

1ГАдМ = — СНе=

"ж= /

Юэг CSH%- / Зг

21 з CF,С,н =

С 3

831072

Формула изобретения где R †. С -С -алкил, бензил или бензил, замещенный хлором, метилом, или метоксигруппой, фенэтил, 3-фенилпропил, З-фенилпропил, где фэнил замещен хлором, бромом или метоксигруп-пой, Сq-С,-циклоалкил, фурфурил, 2-этенил, С -Cg циклоалкилметил, (метилциклопропил)-метил, (цис-2,3-диметилциклопропил -метил, эксо-7-нор" карилметил, f4-метилбицикло- Ь,2,2j-oKvu-1-ил)метил бицикло- f2,2,Ц—

- (гент-2-ил -метил, 1-адамантилметил или 2-адамантилметилгруппа;

R> - незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, низким алкилом, низшей алкокси- или CR -группой, С -С -алкил или может быть связан с R> с образованием о-фениленэтиленгруппыу!

l5 где R„R R u Rg имеют укаэанные ,2 1 значейия) восстанавливают боргидридом натрия в растворителе диглиме при 050 С с последующей обработкой реакционной смеси в подходящем растворителе минеральной кислотой при 65125 С.

Источники информации, 25 принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3890327, кл. 260-293.5, 1975 (прототип),.

Составитель И. Бочарова

Редактор К. Волощук Техред А. Савка Корректор И. Демчик

Заказ 3803/87 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Х(35, Раушская наб, д 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения транс-дигидроиндолов общей формулы я, И

A > — водород, или может быть свя эан с R с образованием о-этиленфениленгруппы, 84 — водород, галоген, низшая алкокси- или C„-С -алкилгрунпа, о т— л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, соли с сильной кислотой соединения общей

Формулы

Н