Способ получения полииодированныхпроизводных бензола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту рцм. ê. (22) Заявлено 130678 (21) 2144452/

/2624999/23-04 (23) Приоритет 3005.75 (32) 31. 05. 74

С 07 С 103/28

Государственный комитет

СССР но делам нюбретеннй н открытий (31) 24169/74 (33)Великобритания

Опубликовано 15.02.81.Бюллетень 1 4о 6 (53) УДК 547-582 ° .4(088.8) Дата опубликования описания 15.0281

Иностранцы

Ги Тийн, Мишель Жан-Шарль Ардуэн и Жаи Лотрц, (Франция) «» (72) Авторы изобретен и я

/ . I

Иностранная фирма

"Гербе С.A." (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИИОДИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОЛА

10 ин- со

ын — do(CR<) мн- Со

C OOH

/AH- CO (CM g) - NH g

К1

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения новых полииодированных производных бензола, которые могут найти применение в качестве рентгеноконтрастных веществ.

Известны рентгеноконтрастные соединения (1J формулы

ОООН

7 J J

Недостатком соединений является их труднодоступность. f

Цель изобретения — расширение ассортимента рентгеноконтрастных веществ .

Поставленная цель достигается тем, что при получении соединений общей формулы

OOR

В2

J 3 J 7

) ц25

М-CO(CR,)„- ЯН.— 0

9 КЗ 1 ь где R — водород или радикал СОЛН R, 1 причем R<-алкил С -С4 или гидроксилалкил C„-Сл, или 30 радикал — NIIR>, причем йт

-алканолил С2 -Сб, и — водород нли радикал—

CONH RII, причем RII -алкил

Са С4I

R>.— алкил С,-С4, R4 — водород или алканоил С1-С4;

Rg водород или алкил С. С4, и * 1 5Соединение общей формулы I I

000Н З2

9 а

Ri

z J 9 где R, R, R.,R> и и имеют указанные значения подвергают взаимодейс—

2 4 5 твню с иодистым алкилом С.,-С4 или сульфатом алкила С -С4 в присутствии гндроокиси натрия.

Исходное соединение Il получают путем взаимодействия амина общей формулы

805944 где R< - имеет указанные значения, с хлорангидридом кислоты

Rg

3 й-Со где Н2, R4, R — имеют указанные значения.

Контроль чистоты осуществляют следующими методами.

1. Тонкослойная хроматография (ТСХ) на пластинке из флуоресцирующего силикагеля, элюирующие средства:

1 — бензол (метилэтилкетон) муравьиная кислота (60/25/20) элюент 1, 2 - этилацетат (изопропанол) аммиак (55/35/40) элюент 2, 3 — этилацетат (изопропанол) аммиак (35/35/40) элюент 3, 4 — н-бутанол (уксусная кислота) вода (50/11/25) элюент 4.

2. Определение чистоты по:

1 — анализу (количественному) галогенов, 2 — анализу (количественному) карбоновой кислоты с помощью раствора ,едкого натра;

3 — анализу (количественному) подвижного водорода и карбоновой кислоты с помощью метилата натрия в неводной среде в присутствии азокислотного фиолетового;

4 — анализу (количественному) в растворе диметилформамида карбоновой кислоты с помощью гидроокиси тетрабутиламмония в растворе в изопропаноле, 5 — анализу (количественному) алифатических аминов с помощью хлорной кислоты в среде уксусной кислоты.

Пример, 1. Получение 2,4,6-трииод 3-(2,4,6.-триод й-метил-3-ацетамидобензоил) глицил N-метиламинобензойной кислоты;

Соон J мн- Со-Сн, — ин.— do мСоСнд

J J

146 г (0,13 моль) 2,4,б-трииод

3-(2,4,6-трииод 3-ацетамидобензоил) глициламинобенэойной кислоты

Соотг ми — СоСн ян — Co J J растворяют в 0,468 моль 48 мл раствора едкого натра.

При охлаждении прикапывают

0,338 моль иодистого метила. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре добавляют еще

10% метилирующего агента и 4 н раствора-едкого натра. После протекания

СомнСнз

Соон м Сосн мнСО мн

Ý5 Сн мнсо нз "J

11,8 г (0,01 моль) 2,4,б-трииод

3-й-метилкарбамоил 5- ((2,4,6-трииод

3-й метилкарбамоил 5-аминобензоил)4Q -аминогилицил1 бензойной кислоты.

Соон J "J янСОСнрнСО

СО1чНСНз

45 CH мнСО мн1

J J

Растворяют в 15 мл 2 н раствора едкого натра (0,03 моля) и 4 мл аце50 тона, добавляют покаплям 2,8.мл .йодистого метила (или 0,04 моль).После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре подкисляют до рН=1. Происходит осаждение. После от сасываний, промывок водой, продукт растворяют вновь, затем доводят до рН = 3 — 4 и пропускают через сажу.

Фильтруют, осадок отжимают. После высушивания получают 9 r продукта (выход 75%).

60 Контроль частоты: ТСХ, Элюент 1.

Исходный продукт 0,5. Метилированный продукт 0,6. Анализ по метилату 98%.

Пример 3. Получение 2,4,6-трииод-З-N-метилкарбамоил-5-((2,4, 65 б-триод-3-метилкарбамоил-5-N-метилреакции в течение 48 ч осажцают в кислой среде. После отсасываний, промывок и высушиваний получают

118,5 г.

Выход после метилирования 72%.

Контроль частоты:

ТСХ, элюент 1

Не метилированный продукт 0,75

Метилированный про- R< дукт 0,78 и 0,8

Элюент 2

Не метилированный продукт 0,,4

Метилированный R) продукт 0,4 и 0,5

15 Элюент 4

Не метилированный продукт 0,7

Метилированный R продукт 0,7 и 0,75

2О Очистку осуществляют путем высаливания соли аммония, выход 80%.

Анализ по метилату 101%.

Анализ по раствору едкого натра

97%.

Пример 2. Получение 2,4,6-триод-3-й-метилкарбамоил-5- ((2,4,6-трииод-3-й-метилкабамоил-5-ацетамидо-бензоил)глицил-N метиламино)-бенэойной кислоты

805944

Соон и Со(СН,)рнСо

Ъ

СоннСн> нСоСн 5 ! 1

Сн

СнрнСо

Соон

СоннСк, 15 ннСо(Сн«) рнС

0,25

0,55

СоннСн>

60 и

Э ацетамидо-бензоил) -аминобутирил-N метиламино) бензойной кислоты, 23 r (или 0,082 моль) 2,4,6-трииод З-N-метилкарбомоил-5)2,4,б-триЬд-3-й-метилкарбамоил-5-й-метилацетамидобензоил)y — аминобутириламино бензойиой кислоты .

CH хчнСО

Э и СоСк

J Сн

Растворяют в 8,3 мл 5 н раствора едкого натра (0,0418 моль) и 12 мл 20 роды, прикапывают 5,9 г иодистого метила (О, 041 8 моль). После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре подкисляют до рН = 1.Отсасывают, промывают водой и осадок g$ высушивают. Получают 20 г сырой кислоты.

Очистка осуществляется путем крис-. таллизации при нагревании в этаноле Зо (20 г/40 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 3-х дней.

После отсасывания продукт извлекают в щелочной среде. Его пропускают через сажу. После кислотного осаждения отсасывают, проьывают водой и продукт высушивают. Получают 4,5 r (выход

20Ъ) °

Контроль частоты:

ТСХ, Элюент 1

Не метилированный продукт

Метилированный продукт

Элюент 4

Не метилированный 45 продукт 0,3 и 0,4

Метилированный продукт 0,35,0,30 и 0,25

Анализ по раствору едкого натра: 98%.

Анализ по метилату: 98Ъ.

Пример 4. Получение 2,4,6-трииод-З-N-оксиэтилкарбамоил-5- (2, 4сб-трииод-3-N-метилкарбамоил-5-ами- 55 нобензоил) — й-метиламиноглицил бенэойной кислоты

Соон

"J а нс(сн сксо 0 кссснсс|ссс но н ), I а Сн, 11, 8 г (О, 01 моль ) 2, 4, 6-трииод-3-й-оксиэтилкарбамоил-5- (2,4,6-три- ° 6$ иод 3-й-метилкарбамоил-5-аминобензил) глициламинобензойной кислоты

Соон СоннСн, J а о а щсссссС 0 мнсосн,внсо O NHq а о растворяют в 15 мл 2н. раствора ед-

,кого натра (0,03 моль) и 4 мл ацето на. Прикапывают 2,8 мл иодистого ме", тила (или 0,04 моль).

После перемешивания в течение

48 ч при комнатной температуре под кисляют до рН = 1. Происходит осаждение. После отсасывания, промывки водой, продукт растворяют вновь, затем доводят до рН = 3-4 и пропускают через сажу. Фильтруют осадок отжимают. После высушивания получают 9 г продукта (выход 75%) Пример 5. Получение 2,4,6-триод-3-й-метилкарбамоил-5-N-метил- .

-трииод-3-й-метилкарбамоил-5-й-метилацетамидобензоилg -JI-аминопропионил -й-метиламино/бензойной кислоты

Соон ори Сн J J J

Сн кнСо й-оо(Сн,)кксо O и — Cod,í, "3 "и ! а 1

Сн а Сн

Работают, как в примере 1, но исходят из 2,4,б-трииод-3-N-метилкарбамоил-5-(,2,4,6-трииод-3-й-метилкарбамоил-5-й-метилацетамидобензоил- g —-амино-бутирил-метиламинс -бенэойной кислоты, Соои СомнСн 0 J измн О мнСО(сн1) кнСО O и СоСН

1 о Сиз

Ниже даны результаты сравнительного токсикологического и фармакологического исследования.

Определение острой токсичности.Токсичность у мнаи при введении внутривенно.

Это определение при введении внутривенно осуществляют на мыши 1.0Р5 рода OFI происхождения SW!CS. Каждую дозу вводят партии из 10 машей, включакщей 5 самок и 5 самцов. Инъекции осуществляют вручную, в каудальную хвостовую вену, со скоростью 2 мл/мин.

Гибель подсчитывают спустя 24 ч после инъекции.

Исследования вьщелення желчны ю путем у кошки осуществляют на взрослых кошках, самцах или самках, весом 34 кг. Продукт вводят внутривенно в дозе 0,10 г/кг иода на уровне внутреннего сафена. 3а выделением продукта следят с помощью рентгенографии.

Снимки, позволяющие видеть желчный пузырь и мочевой пузырь, были сделаны в следующие времена: 30 мин, 1ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч.

Воздействие на феморальный дебет осуществляют на собаках смешанной по805944

28%

++++

28%

5,4

5,6

ЗОЪ

28Ъ

6,2

5,7

38Ъ соль Мд1 и Ма смешанная

28%

R1

Предпочтительной формой непрозрачных продуктов явля.отся водные растворы солей.

d0

R4 — водород или алканоил С2-С4, Rg водород или алкил С1 «С4 у и 1 5, отличающийся тем, что

65 соединение общей формулы

Формула изобретения роды, самцах, от 7 до 12 кг весом, . анастезированных нембуталом.

Введенная доза нембутала составляет 30 мг/кг с премедикацией Vetrangui1 (общая внутривенная инъекция

2,5 мг), дыхание спонтанное. Изуче--.

;ние изменений дебета осуществля от на уровне феморальной артерии, левой или правой, с помощью электромагнитного датчика. Инъекции осуществляют

2, 4, 6-Трииод- 3-метилкарбамоил-5-ацетамидо-бензойная кислота

2, 4, 6-Три иод- 3- й-оксиэтилкарбамоил-5-ацетамидо-бензойная кислота

Адиполилдиимидо-5, 5-бис-(ацетамидо)2,4,6-трииод-N-метил-иэофталевая кислота

2,4,6-Трииод-3,5-бисвЂ(ацетамидо)бенэойная кислота

Адипоилди имидо- 3, 3-бис- (2, 4, 6-трииод-амино)-бенэойная киса

Учитывая сказанное ранее, соединения (j,) используют в качестве непрозрачных продуктов в рентгенографических целях. Основные показания этих соединений — урография, ангиография, . холангиография и миелография.

Вводные растворы предпочтительно содержат 5-100 г соли на 100 мл и вводимое путем инъекции количество таких растворов может изменяться от до 1000 мл.

Способ получения полииодированных производных бензола общей формулы в коллатераль феморальной артерии ниже датчика, с помощью катетера, вводимого ретроградным путем, чтобы не нарушать потока крови. Инъекции постоянного объема 1,5 мл, вводимые за

3-5 сек. Вводят также точно такой же объем-изотонического раствора хлористого натрия.

Полученные результаты представлены в таблице.

3 Э 3, 4 щ-со(сн )„-ин-со

Я

3 3 5 где R . — водород или радик ал СОМ Н И 6, причем R -алкил С1-С4 или гидроксиалкил С1 -С4 или радикал — NHR<, причем R<. алканоил С -С, R g — водород или радикал CO HR8 причем R8 -алкил С -С4, R > - алкил С1 -C4 .

805944

СООТГ

Составитель Н. Антипов а

Редактор Н. Минко Техред Н. Келушак Корректор Е. Рошко т.

Заказ 10964/82 Тираж 454 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретенйй и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

R4.

NH - со(с н ),„- ин-со м

5

3 3 где R<, R2 Я4, Rz и и имеют Указан ные з наче ния, подвергают вэ аимодей-ствию с иодистым алкилом С -С4 или

1 сульфатом алкила С -C4 в присутствии основания.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 2708678, кл. 260-518, 1955 (прототип).