Геза Силадьи, Эндре Кастрайнер, Ласло Тардош, Эдит Коша, Ласло Яслитш, Дьердь Чех, Андраш Дивалд, Пал Толнан, Шандор Элек, Иштван Элекеш и Иштван Полгари (BHP)

Иностанная фирма

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ" (ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3- (ПИРАЗОЛ вЂ” 1-ИЛ) вЂ” ПИРИДАЗИНвЂ”

- вЂ” ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ общей формулы Г g

Изобретение относится к способу получения

I новых 3- (пиразол-1-ил) -: пиридазин-производных

l0 где R вЂ” -атом водорода или С вЂ” С4 вЂ” алкнл;

R вЂ” циан, карбамоил; или С,-С4-алкоксикарбонил;

Пз вЂ” группа формулы NR -NHR в которой

R4 иВ вЂ” каждыи из радикалов может быть 15 атомом водорода, одинаковыми или различными

С -С4-алкилами, или R3-группа -NR R, в которой 8 è R вЂ” каждый иэ радикалов может быть атомом водорода, одинаковыми или различными

С)-С4- алкильными илн окси-Cl вЂ” Со-RllKlolbHbl- gp ми группами, С -С -цнклоалкильными группами, фенилом, бензилом, или замешенным одним или двумя атомами хлора или метоксигруппами бенэнлом, фенилэтилом, фурнлметилом

2 пирндилметилом,. пирролиднлметилом, или группа-N R R означает морфолиновое, пиперидиновое или пипераэиновое кольцо, или, когда

R а тTо0м M вsо0lдlо0р о lдlа, R -ìîæåò быть группой вЂ” (CH2)nN R Й, в которой значения R и 8 о 4 5 приведены выше, п=2-3, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных пиразола взаимодействием нитрилов с гкдразинами 11).

Цель изобретения вЂ” разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Поставлетная цель достигается способом получения соединений общей формулы (Т), заключающийся. в том, что соединение общей формулы II 2

С=С

С П50 Сж

797577

Т. пл., Заместитель в 3-положении

Выход, %

Пример

144-146

42,5

Бис- (оксиэтил) -амино

Оксиэтиламино

191 вЂ” 193

168-170

126 вЂ” 127

189-192

171 вЂ” 173

161-164

175-178

69,5

6 Фурфурила мино

52,5

135-137

200-203

62,5

Бенэиламино

8 Морфолино

172-175

175-176

Циклопропиламино

4-(оксиэтиламино)-пиперазин-1-ил

Диэтнламино-этиламино

167-170

141 вЂ” 143

108-110

146 вЂ” 147

176-179

62,5

Фенилэтиламино

3 где R имеет вышеуказанные значения;

R обозначает циан или С„вЂ” С алкоксикарбонил, подвергают взаимодействию с 6-хлор-3-пиридазинилгидразином и полученное соединение обшей формулы Ш г

С1 где й" иМеет вышеуказанные значения;.

R обозначает циан или С вЂ” С4-алкоксикар2 бонил, в случае необходимости, если R означает циангруппу, ее гидролизуют до карбамоильной группы, полученное соединение подвергают взаимодействию с пщразином общей формулы

R -NH вЂ” NH-R, где значения R u R приведены

4. 5 5

4 3,4-Диметоксифенил-этиламнно

5 Циклогексиламино

4 выше, или подвергают взаимодействию с амином общей формулы .-

НМ., „., где значения Rь и R приведены выше, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Пример 1. 3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6. (5-амино-4-этоксикарбонил-пиразол-1-ил)пиридазин.

Смесь 5,36 г (20 ммоль) 3 -хлор-6- (4-этоксикарбонил-4-амико-пиразол-1-ил) -пиридазина и 4,4 г (44 моль) 4-метилпиперазина нагревают в течение 6 ч при 150 С, затем охлаждают и выливают в воду. Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта.

Выход продукта 4,8 r (73,5%), т. пл. 150-151 С.

В табл. 1 приведены производные 6-(4-этоксикарбонил-5-амино-пиразол-1-ил) -пиридазина, замещенные в З-положении, или их соли, полученные вышеописанным методом (препаративный выход в расчете на вещество, полученное после перекристаллизации) .

Таблица 1

Продолжение табл. 1

797577

Выход, %

Т. пл., С

Пример

84,5

71,5

15 Анилино

163-165 х

190 вЂ” 191 (разл.)

135-137

165-168

187-190

207-210

15-9-160

62,5

30,5

209 вЂ” 212

102-195

Заместитель в 3-положении

13 4.Хлорбензил-амино

14 Цикл огексилметиламино

16 Пирид-2-ил-метиламино

17 Пирид-3-ил-метиламино

18 Пирид-4-ил-метиламино

19 4-Метоксибензил-амино

20 а -Фенилзтиламино

21 1-Этил-пиролидин-2-ил -метиламино

Температура плавления хлоргидратов.

Пример 22. 3-Хлор-5-(4-циано-5-амино° пираэол-1-ил) -пиридазин.

Смесь 4,35 г (30 ммоль) 6-хлор-3-пиридаэцнил-гидразина, 3,96 r (30 ммоль) этокси-метилен-малононитрила и 60 мл этанола выдерживают в течение 2 ч при температуре кипения. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровываот, промывают этанолом и сушат. Выход 5,85 г (88,5%), т, пл. 250-252 С.

Способом, описанным в примере 22, получают 50

3-хлор-6- (3-метил-4-циано-5-амино-пирндаэол-1-ил)-пиридазин, т, пл. 296 вЂ” 299 C. Выход 77,5%.

Выход указан препаративный, т.е. в расчете на вещество после кристаллизации.

Пример 23. 3-Хлор-6-(4-карбамоил-5-ами-у нопнраэол-1-ил) -пиридазин.

3 г 3-хлор-6- (4-циано-5-амино-пиразол-1-ил) ° ттиридазина, полученного в примере 22, раэ1иешивают при комнатной температуре с 10,5 мл

160 вЂ” 162

206-208

174 вЂ” 176

198 вЂ” 200 .250 вЂ” 232

249-251 х

155-158

198-200 концентрированной серной кислоты в течение 1 ч. Затем реакнцонную массу выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, затем взбалтывают с 15 мл кипящего спирта. Получают 3,05 г (93,5%) вышеуказанного продукта, т. пл. 314 вЂ” 317 С.

Пример 24. 3-Гидразино-6- (4-цнано.5.

-амнно-пиразол- 1- ил) -пиридазин.

Смесь 10 г 3-хлор-6- (4-циано-5-амино-пиразол-1-ил)-пирццазина (пример 22), 20 мл диметилформамида и 40 мл 98%-ного гидраэингидрата размешивают в течение 5 ч при 90 вЂ” 95 С. Выпавший после охлаждения продукт реакции отфильтровывают, промывают сначала водой, затем спиртом и в заключение взбалтывают с 50 мл кипящего спирта. Выход продукта 9,1 г (93%), т. пл. 264-266 С, т. пл. хлоргццрата 253-256 С.

7 797577 8

В табл. 2 приведены соединения или соли их гаемым способом (выход продуктов указан кислотного присоединения, полученные предла- после перекристаллизации) .

Таблица 2

Т. пл., С

Выход, %

Соединения

Пример

3- Гидразино-6- (4-этоксикарбонил-5-амино-пиразол-1-ил) -пиридазин

190-192

3- Гидразино-6- (3-метил-4- циано-5-амино-пир азол-1-ил) - пиридаэин

252-255

284= 286

78,5

3- Гидраэино-6- (4-карбамоил-5-амино- пиразол-1-ил) -пиридазин

248-250 „

262 вЂ” 265

37,5

Температура плавления хлоргидрата.

Я 1

| =-C 1 0 CN

Формула изобретения

Способ получения 3- (пиразол-1-ил) -пиридазин-производных общей формулы I где R имеет вышеуказанные значения;

R обозначает циан или С -С4-алкокси карбонил; подвергают взаимодействию с 6-хлор-3-пирнпазинилгидразином и полученное соединение общей формулы II I 1 1э.!

Ь 1 Мну

К где R вЂ” атом водорода или С„вЂ” C„-алкил;

R вЂ” циан, карбамоил или С„вЂ” С4-алкокси кар бонил;

R вЂ” группа формулы вЂ” NR вЂ” NHR, в коЪ 4 5 И

4 торой R и R каждый из радикалов может быть атомом водорода, одинаковыми или раза личными С1 вЂ” C4-алкилами, или R -группа се где R имеет вышеуказанные значения;

Я обозначает циан или C1 вЂ” С„„-алкоксикар2. бонил, в случае необходимости, если R означаПример 28. 3-(1-Метилгидразино)-6° - - (4-циано-5-амино-пиразол-1-ил) -пиридазин.

Смесь 2,2 г (10 ммоль) 3-хлор-6-(4-циано-5-амино-пиразол-1-ил) -пиридазина (пример 22), 1,38 r (30 ммоль) метилгидразина и 35 мл диметилформамида выдерживают в течение 7;5 ч при 120-130 С. После охлаждения реакционную смесь выливают на 60 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и взбалтывают с 5 мл горячего спирта.

Выход целевого продукта 2,1 (91%), т. пл. (с разлож.) 260 С.

Синтезированные произвольные 3- (пиразол-1-ил) -пиридазина понижают давление крови, а также тормозят функцию ферментов, которые регулируют катаболизм. вЂ” NR R, в которои R u R вЂ” каждый иэ раб 7 6 дикалов может быть атомом водорода, одинаковыми илн различными С„вЂ” С-алкильными

25 или окси вЂ” С вЂ” С5-алкильными группами, 1

С3 вЂ” Сг-циклоалкильными группами, фенилом, бензилом, или замещенным одним или двумя атомами хлора или метоксигруппами бензилом, фенипэтилом,, фурилметилом, пиридилметилом, б пирролидилметилом, или группа4Ч Н R означает морфолиновое, пиперидиновое или пиперазиновое кольцо, или, когда Я атом водорода, R мо7 6 жет быть группой -(СН )о NR R, в которой

4 5 значения Я и Rприведены выше,,в=2-3, или

5 их фармацевтически приемлемых солей, о т л иH ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы П

797577

Составитель Ж. Сергеева

Техред М. Рейвес

Корректор И. Муска

Редактор С. Лыжова

Подписное

Заказ 9822/81 Тираж 454

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ет циангруппу, ее гидролнзуют до карбамоильной группы, полученное соединение подвергают вэаимодг.ютвию с гидразином общей формулы

R -NH-NH-R, где значения R и R

+ 5 о приведены выше, или подвергают взаимодействию с амином общей формулы М -МН-l4H-R где значения R и R приведены выше, и це1О левой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтнчески приемлемой соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения. Под ред.

Эльдерфильда. М., "ИЛ",,1961. т 5, с. 1р2

Способ получения 3-(пиразол-1-ил)пиридазин-производных или их фарма-цевтически приемлемых солей

Способ получения 3-нитро-5-( -гетерил) -1,2,4-триазолов // 753849

Способ получения 6,7-диметокси-4амино-2(4,/2-фуроил/-1- пиперазинил)хиназолина // 753360

Способ получения циклической карбоновой кислоты или ее соли // 735168

Способ получения производных 2-(1-пиразолил)-4-(3н)- пиримидинона // 698984

Способ получения производных 3-фтор-6-пиперазинил- морфантридина или их солей // 686616

Алкилпиримидинил-2-тетрасульфиды в качестве вулканизующих агентов каучука // 665725

Способ получения арилсульфонамидных производных 1,2- дигидроизохинолина // 649716

Способ получения 6-хлор-2-(1"пиперазинил) пиразина // 638260

Способ получения производных бензимидазола или их солей // 626698

Способ получения производных придазинона-3 // 578872

Замещенные арилоксиалкилдиамины, обладающие сосудосуживающим действием // 2158126

Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции // 2182574

Изобретение относится к соединениям формулы (I) R4-A-CH(R3)N(R2)B-R1, где А представляет необязательно замещенную фенильную группу при условии, что группы -CH(R3)N(R2)B-R1 и -OR4 находятся в 1,2-положении по отношению друг к другу на атомах углерода кольца, и при условии, что атом кольца, находящийся в ортоположении по отношению к OR4 - присоединенной группе (и, следовательно, в 3-положении по отношению к -CHR3NR2-связывающей группе), является незамещенным; В - пиридил или пиридазинил; R1 находится на кольце В в 1,3- или 1,4-положении по отношению к -CH(R3)N(R2)-связывающей группе и представляет собой карбокси, карбамоил или тетразолил, или R1 представляет группу формулы -СОNRaRa1, где Ra - водород или С1-6алкил и Ra1 - С1-6алкил, или R1 представляет группу формулы -CONHSO2Rb, где Rb - С1-6алкил, трифторметил или 5-членный гетероарил, выбранный из изооксазолила и тиадиазолила, необязательно замещенного С1-6алкилом или С1-4алканоиламиногруппой; R2 - С1-6алкил; R3 - водород; R4 - С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-3алкил или С3-7циклоалкил, где указанный С1-6алкил необязательно замещен гидроксигруппой или галогеном, или их фармацевтически приемлемой соли или in vivo-гидролизуемым сложным эфирам

Арилалканоилпиридазины // 2201923

Изобретение относится к арилалканоилпиридазинам формулы I, где В - А, ОА, NH2, CF3, ароматический гетероцикл, выбранный из пиридина, пиразина и пиримидина; Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 атомами углерода; R1 и R2 независимо друг от друга обозначают OR5, где R5 - А или циклоалкил с 3-7 атомами углерода; А - алкил с 1-10 атомами углерода, а также к их физиологически приемлемым солям

Производные пиридазина, лекарственные средства на их основе и способ лечения артрита // 2209813

Изобретение относится к производным пиридазина общей формулы I, в которой R1 представляет фенильную или пиридильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена и низших алкоксигрупп; R2 представляет фенильную группу, которая может быть замещена в 4-м положении низшей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой, низшей алкилсульфинильной или низшей алкилсульфонильной группой и в других положениях 1 или 2 заместителями, выбранными из атомов галогена, низших алкоксильных групп, низших алкилтиогрупп, низших алкилсульфинильных групп и низших алкилсульфонильных групп; 3 представляет атом водорода; низшую алкоксильную группу; галогенированную низшую алкильную группу; низшую циклоалкильную группу; фенильную, пиридильную или фенилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из атомов галогена, низших алкильных групп, низших алкоксильных групп, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп, нитрогруппы, аминогруппы, низших алкиламиногрупп и низших алкилтиогрупп; незамещенную или замещенную низшей алкильной группой пиперидино, пиперидинильную, пиперазино или морфолиногруппу; незамещенную или замещенную бензильной группой аминокарбонильную группу; низшую алкилкарбонильную группу или незамещенную или замещенную низшей алкилильной группой пиперазинокарбонильную группу; А представляет линейную или разветвленную низшую алкиленовую или низшую алкениленовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода; или А может означать одинарную связь, когда R3 представляет низшую циклоалкильную или галогенированную низшую алкильную группу; Х представляет атом кислорода или атом серы; при условии, что исключаются следующие комбинации: R1 и R2 представляют 4-метоксифенильную, Х представляет атом кислорода, А представляет одинарную связь и R3 представляет атом водорода или 2-хлорэтильную группу; или их соли

Гетероциклические производные и фармацевтическая композиция // 2213732

Новые производные пиридазина и лекарственные средства, содержащие их в качестве эффективных ингредиентов // 2221790

Терапевтический агент для лечения стеноза позвоночного канала // 2229297

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается терапевтического агента для лечения стеноза позвоночного канала, включающего 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон в эффективном количестве, агент обладает повышенной активностью

Производные фталазина и терапевтические средства для эректильной дисфункции // 2229476

Изобретение относится к производным фталазина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет атом галогена, С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу или С1-С4алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу; Х представляет цианогруппу, атом галогена, гидроксииминогруппу, необязательно О-замещенную С1-С4алкильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиазолильной, тиенильной, пиразолильной, триазолилильной и тетразолильной групп, которые могут быть замещены С1-С4алкильной группой; Y представляет циклические аминогруппы i)- v), охарактеризованные в п.1 формулы изобретения; vi) этинильную или этильную группу, замещенную С1-С4алкильной группой, которая, в свою очередь, замещена рядом заместителей, указанных в п.1 формулы изобретения; vii) необязательно замещенную фенильную группу; viii) пиридильную или тиазолильную группу

Средство для лечения нарушения функции эрекции // 2229885

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается новых средств для лечения нарушения функции эрекции, содержащих производное 3(2Н)-пиридазинона, которое является 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном или 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном или его фармацевтически приемлемой солью

Производные пиридазин-3-она и содержащие их лекарственные средства // 2232755